РОЛЬ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ В ПРОИЗВОДСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ. КЛАССИФИКАЦИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ — копия. РОЛЬ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ В ПРОИЗВОДСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ. Курсовая работа роль вспомогательных веществ в производстве лекарственных форм. Классификация и применение оглавление
 Скачать 2.27 Mb.
|
|
Циклодекстрины – вещества, используемые в качестве солюбилизаторов гормонов и жирорастворимых витаминов. Крахмалы предварительно клейстеризуют путем высокотемпературной экструзии для получения препарата мгновенной клейстеризации или получают окисленный крахмал в реакции с натрием гипохлоритом с образованием прозрачных и маловязких растворов. Карбоксиметилированный крахмал менее склонен к разрушению при высокой температуре и бактериями. Карбоксиметильные группы увеличивают смачиваемость и растворимость крахмала, поэтому его часто используют в качестве дезинтегранта таблетированных лекарственных форм. Введение более длинных углеродистых цепей (карбоксиэтильной или карбоксипропильной) уменьшает тенденцию крахмала к повторной кристаллизации, что важно для увеличения срока годности фармацевтических гелей. [2][8] Синтетические вспомогательные вещества Синтетические вспомогательные вещества отличаются тем, что их молекулы получены полностью синтетическим путем. К синтетическим вспомогательным веществам относятся: поливиниловый спирт (ПВС), поливинилпирролидон (ПВП), полиакриламид (ПАА), полиэтиленоксид (ПЭО). Поливинол (Polyvinolum) – полимер винилацетата. ПВС относится к синтетическим полимерам алифатического ряда, содержащим гидроксильные группы. ПВС различают по молекулярной массе: олигомеры (4000-10000); низкомолекулярные (10000-45000); среднемолекулярные (45 000-150000); высокомолекулярные (150000-500000). В технологии изготовления лекарственных форм 1,4-2,5 % растворы ПВС применяют в качестве эмульгатора, загустителя и стабилизатора суспензий; связующего компонента для таблетирования; 10% раствор – в качестве мазевых основ и глазных пленок. [8] Поливинилпирролидон (Polyvinylpyrrolidonum) представляет собой полимер N- винилпирролидона. ПВП получают полимеризацией мономера винилпирролидона. ПВП растворим в воде, спиртах, глицерине, легко образует комплексы с лекарственными соединениями (витамины, антибиотики, йод). ПВП используется в медицине и фармацевтической технологии как стабилизатор эмульсий и суспензий, пролонгирующий компонент, связующее вещество и дезинтегратор для таблеток. Он также входит в состав плазмозаменителей, аэрозолей, глазных лекарственных пленок. Гели на основе ПВП используют для приготовления мазей, в том числе предназначенных для нанесения на слизистые оболочки. [8] Полиакриламид (Polyacrilamidum) – полимер белого цвета, без запаха, растворим в воде, глицерине. Водные растворы ПАА являются типичными псевдопластическими жидкостями. Получен и биорастворимый полимер, широко используемый для создания лекарственных биорастворимых глазных пленок, которые обеспечивают максимальное время контакта с поверхностью конъюнктивы. Водные растворы ПАА совместимы со многими электролитами, поверхностно-активными веществами и консервантами. 1% растворы ПАА используют для пролонгирования действия глазных капель, таблетированных лекарственных форм гормонов, ферментных препаратов, кардиотоников. ПАА перспективен для создания новых лекарственных форм. Эфиры полиакрилатов являются основой для создания суспензионных покрытий таблеток, резистентных к действию желудочного сока. [8] Полиэтиленоксиды (Polyaethylenoxydum), или полиэтиленгликоли, получают путем полимеризации этиленоксида в присутствии воды и калия гидроксида. Консистенция ПЭО зависит от степени полимеризации. В нашей стране выпускают ПЭО с различной степенью полимеризации (М.м. 400-4000). ПЭО-400 представляет собой вязкую прозрачную бесцветную жидкость, ПЭО-1500 – воски (температура плавления – 35-41°С), ПЭО-4000 – твердое вещество белого цвета (температура плавления – 53-61°С). ПЭО хорошо растворяются в воде, спирте этиловом; не смешиваются с углеводородами и жирами, образуя с ними эмульсию; малочувствительны к изменению рН, стабильны при хранении. ПЭО малотоксичны, что обусловливает широкое их применение в фармацевтической практике – при изготовлении мазей, эмульсий, суспензий и других лекарственных форм. Основы для мазей чаше всего представляют собой композицию жидких и твердых ПЭО, имеющих вязкопластичную консистенцию. Недостаток ПЭО – высушивающее действие на слизистые оболочки. [8] Спены (Spans) – эфиры сорбитана с высшими жирными кислотами: - спен-20 – эфир лауриновой кислоты; - спен-40 – эфир пальмитиновой кислоты; - спен-60 – эфир стеариновой кислоты; - спен-80 – эфир олеиновой кислоты. Спены являются липофильно-гидрофильными соединениями, растворимы в маслах, в спирте этиловом образуют эмульсии типа вода/масло, совместимы со многими лекарственными веществами. [8] Твины (Twins) – моноэфиры полиоксиэтилированного сорбитана (спена) и высших жирных кислот. Твины получают путем обработки спенов этиленоксидом в присутствии натрия гидроксида (катализатор). Этерификация происходит по месту свободных гидроксилов. Твины хорошо растворяются в воде и органических растворителях. К медицинскому применению разрешен твин-80, представляющий собой моноэфир олеиновой кислоты. Твин-80 является неионогенным поверхностно-активным веществом. Он хорошо растворим в воде, маслах растительных и минеральных. Является хорошим эмульгатором с высоким значением гидрофильно-липофильного баланса (15-16), поэтому применяется как солюбилизатор, эмульгатор и стабилизатор для стабилизации эмульсий и суспензий. Силиконы – неорганические полимеры. Основа силиконов – цепь чередующихся атомов кислорода и кремния. Каждый силикон имеет 3 группы, свободные для органических заместителей – метильную (полиметилсилоксан), метильную и фенильную (полиметилфенилсилоксан), фенильную (полидифенилсилоксан), которые используются для производства изделий медицинского назначения. Силиконы используются в фармацевтической химии для иммобилизации химических молекул, что делает их нерастворимыми в воде. Это свойство силиконов используется для иммобилизации (пролонгирования действия) ферментов, создания биокатализаторов для синтеза ампициллина, всех цефалоспориновых антибиотиков, гормонов. Силиконы служат основой лекарственных препаратов для выведения холестерина из организма, иммобилизации ряда противоопухолевых препаратов, простагландинов. Силиконовые эластомеры применяются в производстве: трубок, катетеров, сердечных клапанов, поршней шприцев, катетеров, искусственных вен, смазки для суставов, контактных линз, дыхательного оборудования. Силиконы используются в технологии твердых лекарственных форм (порошки, пилюли, таблетки), основ для мазей, суппозиториев. Широкое применение получили полиорганосилоксановые жидкости, которые используются для защиты кожи в качестве кремов, лосьонов и мазей. [8] Технологическая классификация вспомогательных веществ В фармацевтической технологии, в зависимости от влияния на физико-химические характеристики и фармакокинетику лекарственных форм, выделяют 5 классов вспомогательных веществ: - формообразующие (наполнители или растворители); - стабилизирующие (стабилизаторы, в том числе антимикробные); - регуляторы всасывания и высвобождения (пролонгаторы); - корригирующие (корригены вкуса и запаха); - солюбилизирующие (солюбилизаторы, ПАВ). Формообразующие вещества используются для получения лекарственных форм: - порошки (лактоза, сахар, крахмал); - суппозитории (масло какао, парафин, воск); - инъекционные растворы (масла, ПЭГ); - капсулы (желатин, эфиры целлюлозы, растительные масла). Стабилизирующие вспомогательные вещества – это вещества, сохраняющие физико- химические свойства лекарственного вещества в результате физического, химического или микробиологического воздействия. Стабилизаторы делят на 3 вида: - стабилизаторы химических веществ (регуляторы рН и антиоксиданты); - стабилизаторы физико-химических свойств (эмульгаторы); - противомикробные стабилизаторы (антисептики, консерванты). Стабилизаторы химических веществ классифицируются на регуляторы рН и антиоксиданты. Регуляторы рН (кислоты, щелочи, буферные растворы) используются для стабилизации веществ легко гидролизующихся при стерилизации в технологии инъекционных растворов. Антиокислители (антиоксиданты) – вещества, снижающие скорость окислительных процессов растворов лекарственного вещества и ряда вспомогательных компонентов (мазевых и суппозиторных основ). По механизму действия антиоксиданты делят на 3 основных класса: - антиоксиданты, которые ингибируют процесс окисления, реагируя со свободными радикалами первичных продуктов окисления, чем останавливают развитие цепной реакции (токоферолы, каротиноиды). - восстанавливающие антиоксиданты – вещества, имеющие более низкий окислительно- восстановительный потенциал, чем лекарственное вещество. Их окислению предшествует окисление антиоксиданта. В качестве антиоксиданта данного класса используют: производные серы низкой валентности (натрия сульфит и метабисульфит, метионин). - синергисты антиоксидантов – вещества, собственное антиокислительное действие которых незначительно, но они способствуют усилению действия других антиоксидантов (кислота лимонная, винная; ЭДТА, трилон Б). [10] [11] Стабилизаторы физико-химических свойств (эмульгаторы) – это вещества, обладающие способностью придавать устойчивость эмульсиям и суспензиям. Распределяясь на поверхности раздела фаз, эмульгаторы препятствуют коалесценции (слипание). Молекулы эмульгатора имеют два участка – гидрофильный (полярная головка) и гидрофобный (хвост). Основные свойства молекулы эмульгаторов ориентированы своими гидрофильными головками в сторону водной фазы, а гидрофобными концами - в направлении масляной фазы. В результате такой ориентации понижается поверхностное натяжение на границе раздела и образуется стабильная эмульсия. Характеристикой эмульгаторов является величина гидрофильнолипофильного баланса, которая указывает на соотношение гидрофильной и гидрофобных частей в молекуле. Это условная величина, значения которой изменяются в пределах от 0 до 20. Поверхностно-активные вещества (ПАВ) делят на 4 класса: анионные, катионные, неионогенные, амфотерные. По растворимости эмульгаторы делят на 3 класса: гидрофильные, гидрофобные, нерастворимые. Для получения эмульсии типа масло в воде применяют гидрофильные эмульгаторы (твины, желатин). Для получения эмульсий типа вода в масле применяют гидрофобные эмульгаторы (фосфолипиды, ланолин). Противомикробные стабилизаторы используют для предохранения лекарственных препаратов от микробного воздействия. Их делят на 2 класса: антисептики и консерванты. Антисептики – вещества, подавляющие рост микробов, снижающие их количество. Действие антисептиков более эффективное, чем консервантов. Консерванты – вещества, замедляющие рост микроорганизмов, что обеспечивает сохранность стерильности лекарственных препаратов. В государственной фармакопее XIV издания в качестве антисептических веществ включены следующие вещества: хлорбутанолгидрат (0,05-0,5%), фенол (не более 0,5%), спирты этиловый, бензиловый. Так, хлорбутанолгидрат в 0,5% концентрации применяют для консервирования экстракционных препаратов, соков свежих растений, органопрепаратов, глазных капель, эмульсий, капель для носа. В качестве консервантов: нипагин (0,1%), нипазол, кислота сорбиновая (0,1- 0,2%), бензойная и борная кислоты. [1] Органические кислоты (сорбиновая, бензойная) широко используют в технологии сиропов, экстрактов, мазей, микстур. Парабены (нипагин, нипазол) – сложные эфиры параоксибензойной кислоты, нашли широкое применение в пищевой, парфюмерной и фармацевтической промышленности. Нипагин (Nipaginum) – метиловый эфир парагидроксибензоинои кислоты. Нипазол (Nipasolum) – пропиловый эфир парагидроксибензойной кислоты. Парабены рекомендуют для консервирования глазных капель, суспензий, эмульсий, капсул, мазей. Эфирные масла используют в качестве консервантов для лекарственных препаратов наружного применения (мази, эмульсии, линименты). Так, эфирные масла, содержащие фенольные соединения (укропное, лавандовое анисовое, лимонное) используются в качестве консервантов, корригентов запаха мазей и обладают бактерицидной активностью в отношении патогенной микрофлоры. Регуляторы всасывания (пролонгаторы) подразделяют на 3 группы: активаторы всасывания; пролонгаторы; регуляторы высвобождения. К активаторам всасывания относятся диметилсульфоксид, бензиловый спирт, скипидар, диметилформамид. Диметилсульфоксид (ДМСО) – является универсальным растворителем и солюбилизатором, в 10-20% оказывает бактериостатическое действие, в 20-40% – бактерицидное. ДМСО способен к пенетрации через клеточные мембраны, то есть транспортирует вещества через кожу (антисептики, йод, антибиотики, стероиды). Он усиливает действие инсулина, сердечных гликозидов, стероидов, нитроглицерина. Пролонгаторы – это вспомогательные вещества, увеличивающие время нахождения лекарственного препарата в организме. Лекарственный препарат пролонгированного действия – это лекарственное вещество в специальной лекарственной форме, обеспечивающей увеличение продолжительности действия. Частое применение лекарственного препарата неудобно для больного, поэтому необходимо создание лекарственного препарата, однократный прием которых сохранялся бы в организме в течение заданного времени терапевтически активную концентрацию лекарственного вещества. Пролонгирующие компоненты должны не только соответствовать требованиям, предъявляемым к вспомогательным веществам, но и поддерживать оптимальный уровень лекарственного вещества в организме. [6][10][11] Методы пролонгирования: - повышение вязкости дисперсионной среды (заключение лекарственного вещества в гель); - создание соединений лекарственного вещества и вспомогательного вещества за счет физико-химических или химических связей; - иммобилизация лекарственного вещества на биодеградирующих системах; - покрытие оболочками; - создание других лекарственных форм, например глазных лекарственных пленок вместо растворов. [5] В качестве геля для пролонгированных лекарственных препаратов наиболее широко используют растворы высокомолекулярных соединений: метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, натрий- карбоксиметилцеллюлоза (1%), поливинол (1,4-2%), полиакриламид (0,5-1%), поливинилпирролидон, коллаген и высокомолекулярные соединения. Например, глазные капли – 1,0% растворы пилокарпина, скополамина гидробромида и 10% растворы сульфацила-натрия, пролонгированные метилцеллюлозой. [4] К регуляторам высвобождения относятся: липосомы; магнитоуправляемые лекарственные формы; таблетки, покрытые оболочками. Корригирующие вещества – это группа вспомогательных веществ, применение которых дает возможность исправлять вкус, цвет, запах различных лекарственных вещетсв. Корригирующие вещества имеют большое значение в детской практике, т.к. лекарственный препарат имеющий неприятный вкус, у детей оказывает меньший эффект. Корригирующие вспомогательные вещества широко применяются в пищевой промышленности, а в составе лекарственных препаратов используются редко. Так как, лекарственные вещества, в отличие от пищевых, часто обладают горьким вкусом, маскирование которого за счет применения корригентов практически невозможно. Кроме того, необходимо учитывать возможность изменения всасываемости лекарственного вещества из корригированных лекарственных форм. Так, сахарный сироп, фруктовые сиропы снижают резорбцию сульфаниламидов, антибиотиков из корригируемых ими лекарственных форм. При подборе корригирующих веществ, надо учитывать основные положения теории вкуса. Все вкусовые ощущения разделяют на 4 основные группы (кислое, сладкое, горькое, соленое). Лекарственные вещества имеют более сложные сочетания ощущений (горько- соленый, сладко-кислый), что осложняет подбор корригентов. В качестве корригирующих веществ в настоящее время предложены к применению природные и синтетические вещества – обычно в виде растворов, сиропов, экстрактов, эссенций. Из сиропов распространены сахарный, вишневый, малиновый, солодковый, из подслащивающих веществ – сахароза, фруктоза, сорбит, сахарин. Наиболее перспективным является сорбит (заменитель сахарозы), который образуя вязкие растворы стабилизирует многие лекарственных веществ. [10] Солюбилизаторы – вещества, улучшающие растворимость лекарственного вещества. Солюбилизация – это самопроизвольный переход в раствор нерастворимых или малорастворимых веществ под действием ПАВ. В фармации применяют 2 типа солюбилизации: - химическая модификация (введение в молекулу гидрофильных групп или химическое связывание с растворимым полимером); - физико-химическая (введение солюбилизаторов или включение в молекулу полимера, например β-каротин в твине-80). Достоинства солюбилизации: - получение новых, более эффективных лекарственных форм; - снижение концентрации лекарственного вещества, при условии биоэквивалентности; - снижение токсического действия. Солюбилизаторы используют для изготовления лекарственных форм для наружного, внутреннего и инъекционного введения. Например: применение масляного раствора камфоры приводит к образованию олеомы, что не отмечается при введении модифицированной камфоры (сульфакамфокаин). [2] Примеры ЛФ и ВВ, используемых при их изготовлении В этом разделе попытаемся затронуть основные аспекты классификации вспомогательных веществ по функциональному назначению для некоторых ЛФ. Начнем с таблеток:
|