Наследственные болезни. курсовая по генетике. Курсовая работа специальность 34. 02. 01 Сестринское дело
 Скачать 1.52 Mb.
|
|
Наследственные болезни возникают в результате мутаций наследственных структур –– хромосом или генов. Причиной появления мутаций является действие мутагенных факторов внешней среды. Но после того как мутация возникла, ее проявление не зависит от среды. Внешняя среда может влиять лишь на выраженность симптомов болезни и тяжесть ее течения. По причине несбалансированности набора генов может наблюдаться внутриутробная гибель эмбрионов и плодов, врожденным порокам развития и другим клиническим проявлениям. Чем больше хромосомного материала вовлечено в мутацию, тем раньше проявляется заболевание и тем значительнее нарушения в физическом и психическом развитии индивидуума. Известно около 1000 типов хромосомных нарушений, выявляемых у человека. Хромосомные заболевания редко передаются от родителей к детям, в основном это случайно возникшая новая мутация. Установлено, что 5% людей являются носителями сбалансированных изменений в хромосомах, поэтому при бесплодии, мертворождениях, привычном невынашивании или наличии в семье ребенка с хромосомной патологией необходимо исследовать хромосомы каждого из супругов [Кирилов А.Г. Наследственные болезни в Чувашской республике. Автореферат на сосикание ученой степени доктора медицинских наук. Москва, 2008]. В настоящее время в медицинской практике описано влияние мутагеных факторов, которые влияют на внутриутробное развитие плода. Знание влияния данных факторов принципиально важно при организации профилактической работы с семьями по предупреждению наследственных заболеваний (Таблица 6) [Дюбкова Т. П. Д 95 Врожденные и наследственные болезни у детей (причины, проявления, профилактика): учеб.метод. пособие / Т. П. Дюбкова. ― Минск: «Асобны», 2008. ― 48 с.] Таблица 6 Роль отдельных факторов в развитии врожденных и наследственных болезней у детей
&2.2. Генные мутации и их причины Г.Мендель установил закономернгости наследования отдельных признаков. В эту группу входят моногенно обусловленные патологические состояния, наследуемые в соответствии с законами Менделя. Большинство генных патологий обусловлено мутациями в структурных генах, осуществляющих свою функцию через синтез полипептидов — белков. Любая мутация гена ведет к изменению структуры или количества белка. Начало любой генной болезни связано с первичным эффектом мутантного аллеля. Основная схема генных болезней включает ряд звеньев: мутантный аллель → измененный первичный продукт → цепь биохимических процессов в клетке → органы → организм. В результате мутации гена на молекулярном уровне возможны следующие варианты: синтез аномального белка; выработка избыточного количества генного продукта; отсутствие выработки первичного продукта; выработка уменьшенного количества нормального первичного продукта. Не заканчиваясь на молекулярном уровне в первичных звеньях, патогенез генных болезней продолжается на клеточном уровне. При различных болезнях точкой приложения действия мутантного гена могут быть как отдельные структуры клетки — лизосомы, мембраны, митохондрии, пероксисомы, так и органы человека. Принципы классификации Существует два принципа классификации менделеевских болезней, в основе которых лежат следующие принципы: генетический в зависимости от типа наследования и в зависимости от функциональной значимости первичных продуктов соответствующих генов. Согласно первому все генные болезни можно разделить на: аутосомные (доминантные и рецессивные) X-сцепленные (доминантные и рецессивные) Y-сцепленные (голандрическое наследование) митохондриальные Второй принцип осуществляет подразделение таким образом: наследственные нарушения ферментных систем (энзимопатии) дефекты белков крови (гемоглобинопатии) дефекты структурных белков ( коллагеновые болезни) генные болезни с невыясненным биохимическим дефектом В основе энзимопатий лежат либо изменения активности фермента, либо снижение эффективности его синтеза. У гетерозигот-носителей мутантного гена присутствие нормальной аллели обеспечивает сохранение 50% активности фермента по сравнению с нормальным состоянием. Поэтому наследственные дефекты ферментов клинически проявляются у гомозигот, а у гетерозигот недостаточная активность фермента выявляется специальными исследованиями. В зависимости от характера нарушений обмена веществ в клетках среди энзимопатий различают следующие формы: Наследственные дефекты обмена углеводов (галактоземия – нарушение метаболизма молочного сахара, недостаточность фермента галактозо-1-фосфат-уридил-трансферазы; мукополисахаридозы – нарушение расщепления полисахаридов и другие). Наследственные дефекты обмена липидов и липопротеинов (сфинголипидозы – нарушение расщепления структурных липидов; нарушения обмена липидов плазмы крови, сопровождающиеся увеличением или уменьшением содержания в крови холестерина, лецитина). Наследственные дефекты обмена аминокислот (альбинизм – отсутствие кожных пигментов, седина, дефекты зрения, следствие недостаточности фермента – тиразиназы; фенилкетонурия – при наличии в пище фенилаланина развивается резко выраженное слабоумие, недостаточность фермента фенилаланингидроксилазы; тирозиноз - задержка нервно-психического развития, нарушение обмена тирозина; алкаптонурия - проявляется в среднем возрасте в виде деформирующих артритов конечностей и позвоночника) Наследственные дефекты обмена витаминов (гомоцистинурия – развивается как результат генетического дефекта кофермента витаминов B6 и B12). Наследственные дефекты обмена пуриновых и пиримидиновых азотистых оснований (синдром Леша-Найяна, связанный с недостаточностью фермента, который катализирует превращение свободных пуриновых оснований в нуклеотиды). Наследственные дефекты биосинтеза гормонов (адреногенитальный синдром, связанный с мутациями генов, которые контролируют синтез андрогенов; тестикулярная феминизация, при которой не образуются рецепторы андрогенов). Наследственные дефекты ферментов эритроцитов (некоторые гемолитические несфероцитарные анемии, характеризующиеся нормальной структурой гемоглобина, но нарушением ферментной системы, участвующей в анаэробном расщеплении глюкозы).  Рисунок 1. Мукополисахаридоз О31H (Синдром Гулера) Гемоглобинопатии - это группа наследственных заболеваний, вызываемых первичным дефектом пептидных цепей гемоглобина и связанным с нарушением его свойств и функций. Нарушения функций гемоглобина, возникающие в результате таких изменений структуры ά- и β-глобиновых генов, ведут к появлению заболеваний, которые можно разделить на 4 основные группы. Гемолитические анемии. Проявляются в распаде эритроцитов, зависящем от неустойчивости гемоглобина. Метгемоглобинемия. Обусловлены ускоренным окислением двухвалентного железа до трехвалентного и образованием гемоглобина М. Эритроцитоз. Заключается в образовании большего, чем обычно, количества эритроцитов, что обусловлено повышенным сродством гемоглобина к кислороду, который с трудом высвобождается в тканях. Серповидно-клеточная анемия. Заключается в замене гемоглобина HbA на HbS, который отличается растворимостью и кристаллизацией в условиях гипоксии, что приводит к изменению формы эритроцитов. Заболевания первых трёх групп наследуются по доминантному типу, так что гетерозиготы по мутантному гену страдают нарушением здоровья. Наследование серповидно-клеточной анемии при обычных условиях осуществляется по рецессивному типу, но в условиях недостатка кислорода (высокогорье) гетерозиготы также страдают анемией.  Рисунок 2. Таласемия В основе возникновения коллагеновых болезней лежат дефекты биосинтеза и распада коллагена – структурного компонента соединительной ткани (болезнь Эллерса-Данлоса, болезнь Марфана). К наследственным болезням с невыясненным первичным биохимическим дефектом относится подавляющее большинство моногенных наследственных болезней. Среди них можно выделить: муковисцидозы - частота 1:2500, наследственное поражение экзокринных желёз и железистых клеток организма, выделение ими густого, измененного по составу секрета и связанные с этим последствия; ахондроплазия – частота 1:100000, заболевание костной системы, при котором наблюдаются аномалии развития хрящевой ткани преимущественно в эпифизах трубчатых костей и костях основания черепа; миопатии (мышечные дистрофии) – заболевания, связанные с поражением поперечно-полосатых и гладких мышц (миопатия Дюшена). &2.3. Хромосомные мутации и их причины Хромосомные болезни связаны с изменением числа или структуры хромосом. Хромосомные болезни - это большая группа врожденных наследственных болезней с множественными врожденными пороками развития. В их основе лежат хромосомные или геномные мутации. Эти два разных типа мутаций для краткости объединяют термином «хромосомные аномалии». Хромосомные и геномные мутации возникают при гаметогенезе родителей, а также непосредственно в зиготе на ранних стадиях дробления. У человека известны все типы хромосомных и геномных мутаций, включая полиплоидию. Однако такие полиплоиды либо рождаются мёртвыми, либо живут несколько дней. Нозологическое выделение по меньшей мере трех хромосомных болезней как клинических синдромов врожденных нарушений развития сделано до установления их хромосомной природы. Наиболее часто встречающаяся болезнь, трисомия 21, клинически была описана в 1866 г. английским педиатром Л. Дауном (Рисунок 3, Таблица 7) и получила название «синдром Дауна». В дальнейшем причина синдрома не раз подвергалась генетическому анализу. Высказывались предположения о доминантной мутации, о врожденной инфекции, о хромосомной природе.  Рисунок 3. Дети разного возраста с характерными чертами синдрома Дауна (брахицефалия, круглое лицо, макроглоссия и открытый рот, эпикант, гипертелоризм, широкая переносица, «карпий рот», косоглазие). Таблица 7 Наиболее частые внешние признаки синдрома Дауна (по Г.И. Лазюку, с дополнениями)  Первое клиническое описание синдрома моносомии по Х-хромосоме как отдельной формы болезни было сделано русским клиницистом Н.А. Шерешевским в 1925 г., а в 1938 г. Г. Тернер также описал этот синдром. По фамилии этих ученых моносомию по Х-хромосоме называют синдромом Шерешевского-Тернера. В зарубежной литературе в основном используют название «синдром Тернера», хотя никто не оспаривает заслугу Н.А. Шерешевского. Синдром Шерешевского-Тернера (Рисунок 4,5)(45,Х) - единственная форма моносомии у живорожденных. Не менее 90% зачатий с кариотипом 45,Х абортируется спонтанно. Моносомия Х составляет 15- 20% среди всех аномальных кариотипов абортусов. Частота синдрома Шерешевского-Тернера равна 1:2000-1:5000 новорожденных девочек. Цитогенетика синдрома многообразна. Наряду с истинной моносомией во всех клетках (45,X) встречаются другие формы хромосомных аномалий по половым хромосомам. Это делеции короткого или длинного плеча Х-хромосомы [46,Х,Хр-; 46,X,Xq-], изохромосомы [46,X,i(Xq); 46,Х,i(Xp)], кольцевые хромосомы [46,X,R(X)], а также различные варианты мозаицизма. Лишь 50-60% пациенток с синдромом Шерешевского-Тернера имеют простую полную моносомию (45,Х). Единственная Х-хромосома в 80-85% случаев имеет материнское происхождение и лишь в 15-20% - отцовское. В остальных случаях синдром обусловлен разнообразным мозаицизмом (в целом 30-40%) и более редкими вариантами делеций, изохромосом, кольцевых хромосом. Основные клинические проявления синдрома Шерешевского-Тернера проявляется показаны в Таблице 8.
 Рисунок 4. Лимфатический отек стопы у новорожденного с синдромом Шерешевского-Тернера (маленькие выпуклые ногти).  Рисунок 5. Девочка с синдромом Шерешевского-Тернера (шейные крыловидные складки, широко расположенные и недоразвитые соски молочных желез). Таблица 8 Клинические симптомы синдрома Шерешевского-Тернера и их встречаемость  Аномалии в системе половых хромосом у мужчин (трисомия XXY) как клинический синдром впервые описал Г. Клайнфелтер (Рисунок 6) в 1942 г. В отличие от анеуплоидии по аутосомам дефекты умственного развития у больных выражены не столь отчетливо, у многих оно в пределах нормы, а иногда даже выше среднего. Вместе с тем у них постоянно наблюдаются нарушения развития половых органов и гормонозависимого роста тела. Реже встречаются пороки развития других систем. Синдром Клайнфелтера не представляет собой серьезной проблемы в педиатрии, так как, кроме бесплодия, больные мужчины не отличаются от здоровых. Они могут оставаться невыявленными до тех пор, пока не подвергнутся обследованию по поводу бесплодия, при котором у них обнаруживают уменьшение размеров яичек и азооспермию. Синдром Клайнфелтера у мальчиков - следствие неправильного распределение хромосом. Диагностируется с частотой 1:500 - 1:1000 новорожденных мальчиков. Относится к самым распространенным хромосомным аномалиям. В каждой клетке тела содержится 23 пары хромосом. Каждая из этих пар содержит гены, которые определяют цвет нашей кожи, черты лица, пол и т.д.. Женщины наследуют две Х-хромосомы - по одной от каждого из родителей. "Женская" формула пола пишется так: 46, ХХ. Мужчины наследуют Х-хромосому от матери и Y-хромосому от отца. Так, "мужская" формула пола пишется так: 46, XY. Однако, некоторые мужчины имеют дополнительную Х-хромосому. Их формула пола записывается как 47, ХXY, или просто XХY. Причина такого нарушения неизвестна. В 1942 году доктор Гарри Клайнфелтера с несколькими своими коллегами из Центральной больницы штата Массачусетс (что находится в городе Бостон) обнародовали отчет об исследовании девяти мужчин, имеющих схожие симптомы: увеличение груди; снижен рост волос на лице и по всему телу; маленькие яички; неспособность к генерации спермы; высокий рост. С того времени заболевание у мужчин, которое имело подобные симптомы, получило название "синдром Клайнфелтера". Позднее, в начале 50-х годов было установлено, что нарушения, описанные Клайнфелтером и коллегами напрямую связаны с хромосомной аберрацией, а именно с наличием у мужчин дополнительной хромосомы - XXY вместо нормальноконфигурации XY.  Рисунок 6. Синдром Клайнфелтера (высокий рост, гинекомастия, оволосение на лобке по женскому типу). Перечисленные заболевания стали объектом первых клиникоцитогенетических исследований, проведенных в 1959 г. Расшифровка этиологии синдромов Дауна, Шерешевского-Тернера и Клайнфелтера открыла новую главу в медицине - хромосомные болезни. В 60-х годах XX века благодаря широкому развертыванию цитогенетических исследований в клинике полностью сложилась клиническая цитогенетика. Была показана роль хромосомных и геномных мутаций в патологии человека, расшифрована хромосомная этиология многих синдромов врожденных пороков развития, определена частота хромосомных болезней среди новорожденных и при спонтанных абортах. В результате интенсивного изучения хромосом человека и хромосомных болезней на протяжении 35-40 лет сложилось учение о хромосомной патологии, которая имеет большое значение в современной медицине. Данное направление в медицине включает не только хромосомные болезни, но и патологию внутриутробного периода (спонтанные аборты, выкидыши), а также соматическую патологию (лейкозы, лучевая болезнь). Число описанных типов хромосомных аномалий приближается к 1000, из них более 100 форм имеют клинически очерченную картину и называются синдромами. Диагностика хромосомных аномалий необходима в практике врачей разных специальностей (генетик, акушер-гинеколог, педиатр, невропатолог, эндокринолог и др.). Во всех многопрофильных современных больницах (более 1000 коек) в развитых странах имеются цитогенетические лаборатории. Этиологическими факторами хромосомной патологии являются все виды хромосомных мутаций и некоторые геномные мутации. Хотя геномные мутации в животном и растительном мире многообразны, у человека обнаружены только 3 типа геномных мутаций: тетраплоидия, триплоидия и анеуплоидия. Из всех вариантов анеуплоидий встречаются только трисомии по аутосомам, полисомии по половым хромосомам (три-, тетра- и пентасомии), а из моносомий встречается только моносомия Х. Что касается хромосомных мутаций, то у человека обнаружены все их типы (делеции, дупликации, инверсии, транслокации). Недавно у человека обнаружено явление однородительских дисомий. У таких индивидов число хромосом по всем парам нормальное, но одна пара представлена хромосомами от одного родителя. В основе этого явления могут лежать несколько механизмов: нуллисомная по определенной хромосоме набора гамета сливается с дисомной по этой же хромосоме другой гаметой; у первоначально трисомного по какой-либо хромосоме зародыша (или даже в зиготе) теряется единственная хромосома, происходящая от одного из родителей, а две хромосомы от другого родителя сохраняются (редукция трисомии); у моносомной по какой-либо хромосоме зиготы при митозах в процессе дробления данная хромосома дублируется и воспроизводится в последующих делениях в двойном от одного родителя наборе (постзиготическая дупликация моносомии).
В основе классификации хромосомной патологии лежат 3 принципа, позволяющие точно охарактеризовать форму хромосомной патологии и ее варианты у обследуемого: 1) количественные нарушения аутосом; 2) количественные нарушения половых хромосом; 3) структурные нарушения аутосом. Изменения числа половых хромосом могут возникать в результате нарушения расхождения как в первом, так и во втором делении мейоза. Нарушение расхождения в первом делении приводит к образованию аномальных гамет: у женщин – ХХ и 0 ( в последнем случае яйцеклетка не содержит половых хромосом); у мужчин – ХУ и 0. При слиянии гамет во время оплодотворения возникают количественные нарушения половых хромосом (Таблица 9). Таблица 9 Основные признаки аномалий половых хромосом
Реже среди аномалий половых хромосом встречаются тетрасомии Х и синдром дисомии по Y-хромосоме. При первом отмечается высокий рост, телосложение по мужскому типу, эпикант, уплощенное переносье, высокое нёбо, деформированные и аномально расположенные ушные раковины, поперечная ладонная складка. У женщин с данным заболеванием описаны различные нарушения менструального цикла, бесплодие, преждевременный климакс. Снижение интеллекта отмечено у 2/3 больных. В случае дисомии по Y-хромосоме (47, XXY) у большинства больных отмечается ускорение темпов роста в детском возрасте, высокий рост, грубые черты лица, надбровные дуги, увеличенная нижняя челюсть, большие ушные раковины, высокое нёбо, аномальный рост зубов с дефектами зубной эмали, деформация коленных и локтевых суставов. Интеллект негрубо снижен или в норме. Характерны эмоционально – волевые нарушения: агрессивность, взрывчатость, импульсивность. Продолжительность жизни не отличается от среднепопуляционной. Хромосомные болезни, вызванные хромосомными мутациями, очень многочисленны. Клинически и цитогенетически идентифицировано более 100 синдромов. Один из них синдром «кошачьего» крика (Рисунок 7). Частота его среди новорожденных составляет 1:45000. Причиной заболевания является делеция части короткого плеча 5-й хромосомы (5р-). Наиболее характерным симптомом этого заболевания является специфический плач новорожденных, похожий на кошачий крик, возникновение которого связано с изменениями гортани – сужением, мягкостью хрящей, отечностью, уменьшением надгортанника. У этих детей выявляются микроцефалия, низкорасположенные и деформированные ушные раковины, лунообразное лицо, эпикант, монголоидный разрез глаз, мышечная гипотония. Дети резко отстают в физическом и умственном развитии. Врожденные пороки развития внутренних органов встречаются редко, наиболее часто поражается сердце. Все больные имеют тяжёлую степень умственной отсталости. Продолжительность жизни с синдром 5р- значительно выше, чем у пациентов с аутосомными трисомиями.  Рисунок 7. Сидром «кошачего крика» &2.4. Геномные мутации и их причины При геномных мутациях у организма-мутанта происходит внезапное изменение числа хромосом, кратное целому геному. Если через 2n обозначить число хромосом в исходном диплоидном геноме, то в результате геномной мутации, называемой полиплоидизадией , происходит образование полиплоидных организмов, геном которых представлен 4n, 6n и т.д. хромосомами. Различают аллополиплоидию, в результате которой происходит объединение при гибридизации целых неродственных геномов, и аутополиплоидию , для которой характерно адекватное увеличение числа хромосом собственного генома, кратное 2n. (Полиплоидия – увеличение числа хромосом, кратное диплоидному набору (клетки печени в норме). Анеуплоидия (гетероплоидия)- уменьшение или увеличение количества хромосом не кратное диплоидному. Гаплоидия – наличие гаплоидного набора хромосом в некоторых клетках (как правило, происходит гибель клеток)). При геномных мутациях возникают геномные болезни: 1) связанные с нерасхождение хромосом при митозе или мейозе; 2) связанные с утратой хромосомы в анафазе (полиплоидия). Причиной структурных изменений генома может быть нарушение тех процессов, которые в норме обеспечивают его устойчивость, в первую очередь процессов, протекающих в мейозе. Так, нарушение кроссинговера, приводящее к обмену неравноценными участками ДНК между хроматидами, может привести к утрате или удвоению определенной нуклеотидной последовательности в них. Если это затрагивает структуру отдельного гена, то возможно возникновение генной мутации с изменением количества нуклеотидов в нем. Если при неравноценном обмене затронут участок хроматиды, содержащий несколько генов, изменяется доза этих генов в геноме. Структурные изменения генома могут выражаться в ином распределении генов по группам сцепления. Когда отдельные хромосомы соединяются по типу робертсоновской транслокации или, наоборот, из одной хромосомы образуются две самостоятельные, это ведет к изменению числа групп сцепления в геноме. При реципрокных транслокациях между негомологичными хромосомами или при инверсиях изменяется место положения отдельных генов, что нередко сказывается на характере их функционирования (эффект положения). Любые мутационные изменения в наследственном материале гамет -генеративные мутации -становятся достоянием следующего поколения, если такие гаметы участвуют в оплодотворении. Поэтому отклонения в течении митоза или мейоза в клетках-предшественницах гамет имеют большое эволюционное значение. Если же мутации любого ранга (генные, хромосомные или геномные) возникают в соматических клетках - соматические мутации - они передаются только потомкам этих клеток, т.е. не выходят за пределы данного организма. Исключение составляют соматические мутации, возникшие в клетках органов вегетативного размножения, от которых они передаются новому поколению организмов. Одной из причин соматических мутаций являются патологические митозы. При нарушении нормального течения митоза (нерасхождение хроматид отдельных хромосом, многополюсные митозы и т.д.) дочерние клетки получают аномальную наследственную программу и их дальнейшее развитие отклоняется от нормы. Патологические митозы часто наблюдаются в клетках злокачественных опухолей. Таким образом, несмотря на существование механизмов, обеспечивающих стабильность структуры генома, на этом уровне организации наследственного материала могут появляться эволюционно значимые изменения. Они способны обеспечить достаточно резкий скачок в ходе исторического развития живой природы. Чаще остальных геномных заболеваний встречаются такие, как синдром Дауна, синдром Патау (Рисунок 8), синдром Дауна, синдром Альцгеймера (Таблица 10) [Генетическеи, хромосомные и геномные мутации. URL:http://bibliofond.ru/view.aspx?id=657781]. Таблица 10 Геномные заболевания
 Рисунок 8. Новорожденные с синдромом Патау [тригоноцефалия (б); двусторонняя расщелина верхней губы и нёба (б); узкие глазные щели (б); низко расположенные (б) и деформированные (а) ушные раковины; микрогения (а); флексорное положение кистей]. |