КР159. Легочная гипертензия, в том числе хроническаятромбоэмболическая легочная гипертензия

• Название: Легочная гипертензия, в том числе хроническаятромбоэмболическая легочная гипертензия
• Дата: 22.01.2022
• Размер: 1.67 Mb.
• Имя файла: КР159.pdf
• Тип: Документы; #338922
• страница: 11 из 17

ЕОК IC (УДД3 УУРB)
Комментарии: Применение высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) не
предупреждает развитие ЛАГ и не влияет на гемодинамические параметры. Однако анализ 509
случаев ВИЧ-ЛАГ, зарегистрированных в литературе с января 1987 года по январь 2009 года,
показал, что показатели выживаемости выше у пациентов, получающих ВААРТ (55% против
22%, p < 0,01), у пациентов, получающих только специфическую терапию (76% против 32%), и у
пациентов, получающих ВААРТ в сочетании со специфической терапией (69% против 38%, p
<
0,01) [257].
Рекомендуется у пациентов с ЛАГ-ВИЧ применять алгоритм назначения специфической терапии, используемый для лечения ИЛАГ, с учетом коморбидности и сопутствующей терапии [6, 9, 10, 174, 187, 259–264].
ЕОК IIаC (УДД2 УУРB)
Комментарии: Наличие ВИЧ-инфекции является противопоказанием к участию в
большинстве РКИ. РКИ, созданных именно для пациентов с ВИЧ-ЛАГ, по изучению действия
специфических препаратов не проводилось. В единичных РКИ количество пациентов с ЛАГ-ВИЧ
крайне мало, что не позволяет провести подгрупповой анализ. Поэтому при анализе данных
РКИ пациенты с ЛАГ-ВИЧ обычно включались в общую группу ЛАГ I. Данные об эффективности
и безопасности специфических препаратов преимущественно получают из пилотных
исследований и регистров.
ИФДЭ-5 применяются у пациентов с ЛАГ-ВИЧ, несмотря на известное повышение
концентрации силденафила в крови у пациентов при совместном приеме с ингибиторами
протеаз. Однако каких-либо последствий такого лекарственного взаимодействия выявлено не
было, и данных за развитие системной гипотензии не получено [258]. Назначение ИФДЭ-5 у
пациентов с ЛАГ-ВИЧ способствовало снижению ФК ЛАГ, увеличению толерантности к
физической нагрузке и уменьшению среднего ДЛА [259]. Использование парентеральных
синтетических аналогов простациклина (АТХ -
B01AC,
антиагреганты, кроме гепарина
)
в
единичных случаях у пациентов с ЛАГ-ВИЧ имело положительный эффект на клиническую
симптоматику, гемодинамику. Поэтому илопрост или селексипаг могут быть рекомендованы к

применению у пациентов с ЛАГ-ВИЧ [260]. Эффекты ингаляционного препарата илопроста
исследованы у 8 пациентов с тяжелой ЛАГ-ВИЧ. Отмечалось снижение ЛСС на 31% и
увеличение сердечного индекса на 21% [261]. В настоящее время опыта по применению
селексипага у пациентов данной категории в мире нет. Не выявлено клинически значимого
влияния лопинавира/ритонавира на фармакокинетику селексипага у здоровых мужчин, что
свидетельствует об отсутствии необходимости специального дозирования селексипага [262].
Использование бозентана** в связи с его гепатотоксичностью и большим спектром
межлекарственных взаимодействий может быть ограничено у пациентов с ВИЧ. Тем не менее,
терапия бозентаном** оценивалась в проспективном исследовании BREATHE-4, и у 14
пациентов с ЛАГ-ВИЧ через 16 недель регистрировалось уменьшение ФК ЛАГ (ВОЗ), увеличение
сердечного индекса на 39% и снижение среднего ДЛА на 21%, увеличение дистанции ТШХ на 91 ±
60 м. В другом исследовании у 59 пациентов оценивался долгосрочный эффект бозентана**.
Спустя 29 месяцев терапии бозентаном** также получены положительные результаты в
отношении клинических проявлений заболевания, гемодинамических показателей и
толерантности к физической нагрузке. В обоих исследованиях отмечалась хорошая
переносимость бозентана** [263, 264]. В РКИ ARIES-1 принимали участие 7 пациентов с ЛАГ-
ВИЧ, из которых 3 пациента получали амбризентан** в дозировке 5 мг/сут и 2 пациента – 10
мг/сут, тогда как в исследовании ARIES-2 – только 3 пациента [174, 260]. В РКИ SERAPHIN
принимали участие 10 пациентов с ЛАГ-ВИЧ, и только 7 из них получали терапию
мацитентаном** (6 пациентов – 10 мг мацитентана** и 1 пациент – 3 мг мацитентана**)
[187]. В РКИ PATENT-1 c применением риоцигуата** пациенты с ЛАГ-ВИЧ не включались.
Таким образом, убедительные доказательства преимущества того или иного класса
ангипертензивных препаратов для лечения ЛАГ у пациентов с ВИЧ-ассоциированной ЛАГ
отсутствуют. Целесообразность использования комбинированной терапии у пациентов с ЛАГ-
ВИЧ опирается на ту же стратификацию риска летальности и данные метаанализов и
регистров, которые применяются у пациентов с ИЛАГ. Учитывая отсутствие различий в
гистологической картине, гемодинамике и клинической симптоматике ЛАГ-ВИЧ при сравнении
с ИЛАГ, подобная стратегия ведения приемлема и обоснованна. У пациентов с ЛАГ-ВИЧ
требуют внимания риски возникновения новых состояний и заболеваний, которые могут
существенно изменять как течение основного заболевания и ЛАГ, так и сопутствующей
терапии с соответствующими рисками лекарственных взаимодействий.
3.5.5. Веноокклюзионная болезнь легких и легочный капиллярный гемангиоматоз
Веноокклюзионная болезнь легких (ВОБЛ) и легочный капиллярный гемангиоматоз (ЛКГ) –
редкие формы легочной гипертензии с характерным ремоделированием венул МКК [265]. В
классификации ЛГ 2015 года ВОБЛ и ЛКГ выделяли в отдельную подгруппу, чтобы акцентировать внимание на общности клинических проявлений и существенных различиях с ЛАГ. Однако окончательная верификация диагнозов ВОБЛ/ЛКГ нередко возможна только при аутопсийных исследованиях. В 2014 г. завершено полногеномное генетическое обследование 13 семей с ВОБЛ, в результате которого выявлены биаллельные мутации в гене
EIF2AK4
, с характерным аутосомно-рецессивным типом наследования. Причем в одном случае в качестве основного диагноза фигурировал ЛКГ. Благодаря этим находкам доказано,
что ВОБЛ и ЛКГ – это два клинико-патологических варианта одного и того же заболевания.
Наряду с генетической предрасположенностью, к факторам риска развития ВОБЛ/ЛКГ
следует отнести алкилирующие цитостатики, органические растворители и, возможно,
лучевую терапию. Нельзя исключить потенцирующее действие табакокурения на развитие
ВОБЛ при наличии установленных факторов риска. Существует мнение, что при СЗСТ и
ВИЧ-инфекции в патологический процесс могут вовлекаться не только артерии и артериолы, но и венулы малого круга кровообращения, что нередко бывает причиной резистентности к специфической терапии у этих пациентов. Поэтому в пересмотренной клинической классификации 2019 года предложено использовать терминологию «ЛАГ с фенотипом ВОБЛ/ЛКГ» [11]. Такой подход позволяет полнее охарактеризовать особенности клинического течения ЛАГ, планировать ожидание ответа на специфическую терапию и возможно раньше направлять пациента для постановки в лист ожидания на трансплантацию легких. Учитывая трудности диагностики, четких представлений о распространенности ВОБЛ/ЛКГ нет. Вероятная распространенность ВОБЛ/ЛКГ составляет

1–2 случая на 1 млн населения. Диагностика ВОБЛ/ЛКГ – одна из самых сложных задач, так как гемодинамическая характеристика неотличима от других форм прекапиллярной легочной гипертензии. Несмотря на посткапиллярный характер патологического процесса,

ДЗЛА часто бывает ≤ 15 мм рт. ст. Развитие отека легких в ответ на проведение вазореактивного теста типично для ВОБЛ. Тем не менее, отсутствие отека легких во время проведения острого вазореактивного теста не предупреждает его развитие при назначении долговременной специфической терапии ангипертензивными препаратами для лечения
ЛАГ. Именно поэтому рутинное проведение вазореактивного теста при подозрении на ВОБЛ
не рекомендуется. Традиционная рентгенография легких, как правило, малоинформативна,
но может выявить линии Керли, увеличение лимфатических узлов средостения и интерстициальную инфильтрацию в дополнение к другим признакам легочной гипертензии. МСКТ органов грудной клетки в настоящее время признана основным методом неинвазивной диагностики ВОБЛ, выявляющим триаду характерных признаков:
увеличение лимфатических узлов средостения, центролобулярный симптом «матового стекла» и утолщение междольковых перегородок. Поскольку развитие ВОБЛ/ЛКГ
сопровождается альвеолярными кровотечениями, то в бронхоальвеолярном лаваже часто присутствует высокий процент сидерофагов. Для пациентов ВОБЛ характерно резкое снижение (< 50%) DLCO на фоне отсутствия существенных нарушений механики дыхания и легочных объемов. Гистологическое исследование остается золотым стандартом для подтверждения диагноза ВОБЛ, однако выполнять биопсию легкого у пациентов с ЛАГ не рекомендуется. В случае семейных форм выявление биаллельной мутации гена
EIF2AK4
может стать альтернативным методом подтверждения диагноза ВОБЛ. Алгоритм сравнительной диагностики ВОБЛ/ЛКГ и ЛАГ представлен в таблице 14 (Приложение Б).
Рекомендуется пациентов с подозрением на ВОБЛ/ЛКГ быстро направлять в экспертный центр для дальнейшего обследования и верификации диагноза [6, 10, 43].
ЕОК IС (УДД5 УУРС)
Не рекомендуется специфическая терапия ангипертензивными препаратами для лечения
ЛАГ пациентам ВОБЛ/ЛКГ, учитывая высокий риск развития отека легких [6].
ЕОК нет (УДД5 УУРС)
Рекомендуется трансплантация легких для лечения пациентов с ВОБЛ/ЛКГ [6, 265].
ЕОК IC (УДД5 УУРС)
3.5.6. Легочная гипертензия вследствие патологии левых камер сердца
ЛГ, ассоциированная с патологией левых камер сердца, относится к посткапиллярной легочной гипертензии и представляет собой одну из самых частых причин повышения давления в легочной артерии. Данные о ее распространенности варьируют в зависимости от метода выявления ЛГ (эхокардиография или ЧКВС) и вариантов нарушения функции левого желудочка: сердечная недостаточность с низкой фракцией выброса левого желудочка
(СНнФВ) и сердечная недостаточность с сохранной фракцией выброса левого желудочка
(СНсФВ) [266]. Так, распространенность ЛГ у пациентов с СНнФВ, по данным эхокардиографического исследования и чрезвенозной катетеризации сердца, может достигать 36–83%. При этом комбинированная пост- и прекапиллярная легочная гипертензия встречается только в 12–38% случаев. Прирост давления в правом желудочке на
5 мм рт. ст., по данным эхокардиографии, увеличивает риск развития неблагоприятных событий у пациентов с СНнФВ на 6%. Тогда как аналогичный прирост давления у пациентов с сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса левого желудочка сопровождается увеличением смертности на 30%. Критериями неблагоприятного прогноза у пациентов с ЛГ, ассоциированной с патологией левых камер сердца, по данным различных исследований были такие показатели, как транспульмональный градиент > 12 мм рт. ст.,
диастолический пульмональный градиент > 7 мм рт. ст., ЛСС ≥ 3 ед. Вуда, а также нарушение податливости легочной артерии по данным МРТ.
В настоящее время не выявлены какие-либо определенные факторы риска, генетическая предрасположенность для развития ЛГ при патологии левых камер сердца. Возможно,
определенное значение играет длительность существования заболевания. Существует гипотеза, что патология левых камер сердца может исходно развиваться по двум сценариям:
с преимущественным поражением левых камер («левожелудочковый фенотип») или одновременным ремоделированием левых и правых камер сердца («правожелудочковый фенотип»). Как правило, «правожелудочковый фенотип» ассоциирован с высокой смертностью. К сожалению, ЧКВС не всегда позволяет различить перечисленные выше фенотипы, так как применение петлевых диуретиков может менять гемодинамические показатели. Наиболее сложная задача провести дифференциальную диагностику между легочной гипертензией, ассоциированной с сердечной недостаточностью с сохранной

фракцией выброса левого желудочка, и ЛАГ. Наряду с ЧВКС, существуют неинвазивные методы, которые позволяют провести этот «водораздел» (Табл. 15) (Приложение Б).
Основной задачей в лечении пациентов с легочной гипертензией, ассоциированной с патологией левых камер сердца, является максимальная терапия основного заболевания.
Эффективность специфической терапии ангипертензивными препаратами для лечения ЛАГ
у пациентов с патологией левых камер сердца оценивалась в небольших краткосрочных исследованиях; терапия не привела к увеличению выживаемости, снижению заболеваемости, а у части пациентов способствовала задержке жидкости, увеличению частоты госпитализаций в связи с ухудшением течения ХСН (Табл. 16) (Приложение А3).
Поэтому легочная венозная гипертензия по-прежнему остается противопоказанием для назначения специфической терапии ангипертензивными препаратами для лечения ЛАГ. Ее назначение может обсуждаться пациентам с комбинированной ЛГ и выраженным прекапиллярным компонентом в условиях РКИ под наблюдением специалистов экспертного центра легочной гипертензии.
Рекомендована оптимизация терапии основного заболевания перед решением вопроса о необходимости оценки степени тяжести легочной гипертензии у пациентов с патологией левых камер сердца [6, 266].
ЕОК IB (УДД5 УУРС)
Рекомендуется рассмотреть возможность чрезвенозной катетеризации сердца у пациентов с промежуточной вероятностью ЛГ, ассоциированной с патологией левых камер сердца, при наличии дисфункции правого желудочка, факторов риска развития ЛАГ
или ХТЭЛГ, имеющих оптимальный волемический статус [6, 12, 43, 101–114 267].
ЕОК IIbC (УДД3 УУРС)
Не рекомендуется проведение вазореактивного теста пациентам с ЛГ на фоне патологии левых камер, за исключением кандидатов на трансплантацию сердца [6, 12, 43, 101–114,
267].
ЕОК IC (УДД3 УУРВ)
Не рекомендуется назначение специфических ангипертензивных препаратов для лечения
ЛАГ пациентам с ЛГ на фоне патологии левых камер сердца в связи с высоким риском ухудшения клинического течения основного заболевания, задержки жидкости или развития фатального исхода [6, 267–271].
ЕОК IIIC (УДД2 УУРB)
3.5.7. Легочная гипертензия вследствие патологии легких и/или гипоксмии
Рекомендуется выполнение эхокардиографии для диагностики ЛГ у пациентов с патологией легких [6, 43, 65–67].
EОК IC (УДД5 УУРС)
Рекомендуется проведение чрезвенозной катетеризации сердца при тяжелых заболеваниях легких при подозрении на ЛАГ или ХТЭЛГ, а также в случае тяжелой правожелудочковой сердечной недостаточности для уточнения диагноза, при отборе кандидатов на трансплантацию легких и хирургическую редукцию легочного объема [6,
12, 43, 101–114].
ЕОК IС (УДД3 УУРB)
Рекомендуется оптимальное лечение основного заболевания легких, включая длительную терапию О2, у пациентов с ЛГ вследствие заболеваний легких и хронической гипоксемией
[6, 28, 29, 30, 39, 40].
ЕОК IС (УДД 2 УУРА)
Не рекомендуется у пациентов с ЛГ вследствие заболеваний легких рутинно использовать одобренную специфическую терапию ангипертензивными препаратами для лечения ЛАГ
[6, 28, 29, 30, 39, 40].
ЕОК IIIC (УДД2 УУРА)
Рекомендуется рассмотреть возможность направления в экспертный центр пациентов с легким обструктивным или рестриктивным заболеванием легких, имеющих клинически значимую ЛГ, для дообследования и решения вопроса о назначении специфической терапии ангипертензивными препаратами для лечения ЛАГ [10, 28].
ЕОК нет (УДД5 УУРС)
Комментарии:
По данным инвазивных исследований, наличие ЛГ не всегда подтверждается и
крайне редко выявляется высокая прекапиллярная легочная гипертензия. Именно поэтому

выделяют три варианта сосудистой патологии МКК при патологии легких: первый, без
легочной гипертензии, когда среднее ДЛА < 21 мм рт. ст. или 21 –24 мм рт. ст. в сочетании с
ЛСС < 3 ед. Вуда; второй, c умеренным повышением среднего ДЛА 21–24 мм рт. ст. в сочетании
с ЛСС ≥ 3 ед. Вуда или среднего ДЛА 25–34 мм рт. ст.; и третий, с тяжелой ЛГ, когда среднее
ДЛА > 35 мм рт. ст. или ≥ 25 мм рт. ст., но в сочетании со сниженным сердечным индексом (<
2,0 л/мин/м ) [28, 39, 40]. К сожалению, рандомизированные клинические исследования с
использованием специфической терапии, проведенные у пациентов с ЛАГ на фоне заболеваний
легких, не показали положительного эффекта в отношении показателей заболеваемости и
смертности или значимого улучшения переносимости физической нагрузки. Отчасти это
связано с необходимостью отбора пациентов с «правильным» фенотипом, когда в генезе ЛГ на
фоне патологии легких преобладает васкулярный компонент с высоким уровнем среднего ДЛА,
ЛСС и низким сердечным индексом при легких или умеренных функциональных и
морфологических изменениях со стороны легких. Именно поэтому лечение ЛГ на фоне
заболеваний легких должно быть сосредоточено, в первую очередь, на лечении основной
патологии. Показано, что длительная кислородотерапия сдерживает прогрессирование ЛГ у
пациентов с ХОБЛ. Тем не менее, она редко приводит к нормализации давления в легочной
артерии, так как вазоконстрикция сочетается со структурными изменениями сосудов малого
круга кровообращения. На коррекцию гипоксемии направлена и стандартная бронхолитическая
терапия. Такие бронхолитические препараты, как адренергические средства для
ингаляционного введения и теофиллин, обладают дополнительным вазодилатирующим
действием на сосуды малого круга кровообращения. Длительная неинвазивная вентиляция
легких, дополнительным преимуществом которой служит снижение амплитуды
отрицательного внутригрудного давления, благодаря коррекции гиперкапнии и гипоксемии,
также способствует снижению давления в легочной артерии.
3.5.8. Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия
Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ) характеризуется обструктивным ремоделированием легочной артерии вследствие тромбоэмболии легочной артерии, сопровождающимся развитием ЛГ. Совокупная заболеваемость ХТЭЛГ составляет
0,1–9,1% в течение первых 2 лет после эпизода симптомной тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) [6, 33, 72]. Хотя точная распространенность и ежегодная заболеваемость
ХТЭЛГ неизвестны, некоторые данные указывают на то, что это заболевание может возникать у 5 человек на миллион населения в год [32]. При дифференциальной диагностике
ХТЭЛГ следует исключать другие возможные варианты обструкции легочной артерии, такие как саркома легочной артерии, эмболия опухолевыми клетками, паразитические
(эхинококкозные кисты), эмболии инородными телами, врожденные или приобретенные стенозы легочной артерии.
Своевременная постановка диагноза ХТЭЛГ затруднительна, так как значительное число случаев ХТЭЛГ развивается при отсутствии предшествующего острого эпизода ТЭЛА, а клинические симптомы являются неспецифическими или отсутствуют на ранних стадиях
ХТЭЛГ. Клинические симптомы ХТЭЛГ могут напоминать острую ТЭЛА или ИЛАГ. В
последнем случае отеки и кровохарканье возникают чаще у пациентов с ХТЭЛГ, в то время как обмороки чаще встречаются у пациентов с ИЛАГ. Диагноз ХТЭЛГ основывается на результатах обследования, полученных после 3 месяцев адекватной терапии антикоагулянтами. Для постановки диагноза ХТЭЛГ необходимы следующие критерии:
среднее ДЛА ≥ 25 мм рт. ст. и среднее ДЗЛА ≤ 15 мм рт. ст., несогласованные дефекты перфузии при сцинтиграфии легких и специфические диагностические признаки ХТЭЛГ,
выявляемые на МСКТ органов грудной клетки с внутривенным болюсным контрастированием, МРТ или обычной легочной ангиокинематографии, такие как кольцевые стенозы, сетевидные/щелевидные изменения просвета сосуда и хронические тотальные окклюзии (изменения в виде выбухания или клиновидного сужения). Если среднее ДЛА <25 мм рт. ст., но присутствуют остальные вышеперечисленные признаки,
диагностируется хроническая тромбоэмболическая болезнь (ХТЭБ).
В то время как компьютерная томография органов грудной полости с внутривенным болюсным контрастированием является исследованием выбора в диагностике острой ТЭЛА,
планарная вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия легких остается основным методом для визуализации ХТЭЛГ, так как для постановки диагноза она обладает чувствительностью
96–97% и специфичностью 90–95% [47]. Хотя ХТЭЛГ и рассматривается в рамках венозной тромбоэмболии, классические тромбофилические факторы риска при этой патологии
2

нередко отсутствуют. Так, по данным европейского регистра ХТЭЛГ предшествующие эпизоды ТЭЛА удается подтвердить в 74,8% случаев, а тромбозы глубоких вен – в 56,1%
случаев. ХТЭЛГ чаще развивается у пациентов с антифосфолипидным синдромом (10–15%).
Однако дефицит антитромбина III, протеинов С и S, гомоцистеинемия, мутация G20210А в гене протромбина не увеличивают риск развития ХТЭЛГ. Повторные венозные тромбоэмболии и высокий уровень D-димеров после отмены антикоагулянтной терапии также не ассоциированы с более частым развитием ХТЭЛГ. Вместе с тем, гомозиготные полиморфные варианты гена V фактора встречаются чаще при ХТЭЛГ, чем при других вариантах легочной гипертензии (29% против 7,8%).
ЧВКС является важным диагностическим инструментом. Уровень предоперационного и послеоперационного
ЛСС является маркером долгосрочного прогноза
[272].
Заключительным этапом диагностического процесса является селективная ангиопульмонография. Она выявляет кольцевидные стенозы, сетевидные и щелевидные изменения просвета сосудов, изменения мешотчатого типа, нерегулярность стенки сосудов и полную обструкцию артерии, коллатерали бронхиальных артерий, а также помогает в технической оценке операбельности больного. Алгоритм обследования больного с подозрением на ХТЭЛГ/ХТЭБ представлен на рисунке 3 (Приложение Б).
Основным методом лечения ХТЭЛГ считается тромбэндартерэктомия из легочной артерии,
смертность при которой в крупных европейских центрах составляет ≤ 3,5%
[6,33,72,273,274,275].
Решение об операбельности больного принимается мультидисциплинарной командой. Больной признается неоперабельным, если подобное решение выносится как минимум 2 независимыми экспертными центрами. Общими критериями отбора для хирургического лечения служит хирургическая доступность тромбов в основных, долевых или сегментарных легочных артериях. Возраст пациента сам по себе не является противопоказанием к оперативному лечению, так же как и величина ЛСС и наличие дисфункции правого желудочка. В отличие от хирургической эмболэктомии при острой ТЭЛА, лечение ХТЭЛГ требует билатеральной эндартерэктомии с доступом через медиальный слой легочной артерии. Операция выполняется в условиях глубокой гипотермии и остановки кровообращения. Послеоперационный реперфузионный отек может потребовать проведения веноартериальной ЭКМО.
Рекомендуется обсуждение возможности выполнения тромбэндартерэктомии из легочной артерии мультидисциплинарной командой как минимум 2 независимыми экспертными центрами для всех пациентов с документированной ХТЭЛГ [6, 33, 72, 273,
274, 275].