Лейциноз. Лейциноз (болезнь кленового сиропаразветвлённоцепочечная кетонурия)

Название	Лейциноз (болезнь кленового сиропаразветвлённоцепочечная кетонурия)
Анкор	Лейциноз
Дата	05.05.2022
Размер	84.5 Kb.
Формат файла
Имя файла	Лейциноз.pptx
Тип	Документы #512689

ЛЕЙЦИНОЗ (болезнь кленового сиропа/разветвлённо-цепочечная кетонурия)

Лейциноз - наследственное заболевание из группы органических ацидемий, обусловленное дефицитом дегидрогеназы кетокислот с разветвленной цепью, обеспечивающей окислительное декарбоксилирование аминокислот лейцина, изолейцина, валина и, таким образом, приводящее к нарушению их метаболизма. Является тяжёлой патологией аутосомно-рецессивного типа наследования, к которой приводят нарушения в генах BCKDHA, BCKDHB, DBT, DLD.

Патогенез заболевания связан с нарушением обмена и накоплением разветвленно-цепочечных аминокислот, накоплением в биологических жидкостях их дериватов. Основной нейротоксический эффект вызван высоким уровнем лейцина и его метаболитов. Отмечается дефицит других нейтральных аминокислот (аланина, глицина, глутамина, тирозина, триптофана и др.), страдает их внутриклеточный транспорт, что ведет к нейромедиаторным расстройствам.

Заболевание сопровождается кетоацидозом, гипонатриемией, отеком и атрофией ткани мозга (задержкой развития), вторичной гипераммониемией, недостаточностью глюконеогенеза и гипогликемией, а также дисфункцией митохондриальной дыхательной цепи и окислительного фосфорилирования, угнетением ЦНС и специфическим сладковатым запахом мочи, приступами судорог, слепотой, прогрессирующей ригидностью и недостатком пигментации кожи и волос.

Классификация заболевания по клинико-генетическим формам

Классическая, или неонатальная (наиболее частая)
Промежуточная
Интермиттирующая
Тиамин-зависимая
Обусловленная дефицитом Е3-протеина и сопровождающаяся лактат-ацидозом (митохондриальное заболевание)

Симптоматика классической формы

Первые симптомы проявляются на первой неделе жизни, сразу после первого кормления. Остро и без видимых причин ухудшается общее состояние, отмечаются генерализованные судороги, повышенная возбудимость, резкий крик, отказ от пищи, упорная рвота, мышечная гипертония, развиваются признаки обезвоживания. Затем возбуждение сменяется вялостью, угнетением центральной нервной системы, комой. Периоды мышечного гипертонуса чередуются с выраженной гипотонией. На коже - эритематозные высыпания, сухость. Запах мочи приобретает запах кленового сиропа. Заболевание протекает очень тяжело и нередко приводит к летальному исходу, основной причиной смерти служит отек мозга.

Дети резко отстают в психомоторном развитии. В неврологическом статусе определяется мышечная дистония, пирамидные нарушения, судорожный синдром. В связи с развивающимся иммунодефицитом отмечается склонность к повторным инфекционным заболеваниям. У отдельных пациентов описан панкреатит. На МРТ – признаки диффузного отёка мозговой ткани (особенно в острый период), изменение белого вещества мозга, мозжечка и базальных ганглиев, в частности, белого шара, таламуса, ствола мозга, внутренней и наружной капсулы.

дети любого возраста из семей, имеющих больных с данным заболеванием (в первую очередь, братья и сестры больного);
дети первых дней и недель/месяцев жизни, у которых после некоторого периода (иногда очень короткого, в течение 1-2 суток) удовлетворительного состояния появились отказ от еды, рвота, раздражительность или летаргия, гипотония/дистония, судороги, атаксия, кома, метаболический ацидоз, кетонурия, своеобразный запах мочи;
дети любого возраста в состоянии кетоацидотического криза;
дети, отстающие в психомоторном развитии, с эпилепсий, нарушением мышечного тонуса

Диагностика лейциноза

Анализ родословной;
Оценка данных анамнеза;
Оценка клинических проявлений;
Оценка результатов анализа уровня лейцина, изолейцина, валина в крови с подсчетом соотношения лейцин/аланин;
Определение почечной экскреции дериватов разветвлённо-цепочечных АМК (2-кетоизокапроновой, 2-кето-3-метилвалериановой, 2-кетоизовалериановой кислот);
Молекулярно-генетическое исследование;
Биохимические показатели: тандемной масс-спектрометрии (МС/МС), аминокислотного анализа, газовой хроматографии-масс-спектрометрии.

Специфичность диагностики и лечения лейциноза заключается в том, что определить заболевание невозможно в пренатальном периоде и вплоть до 4-7 дня после родов, при проведении неонатального скрининга. Новорожденные дети с лейцинозом не имеют фенотипических признаков заболевания.

Биохимические методы диагностики

МЕТОД ТАНДЕМНОЙ МАСС-СПЕКТРОМЕТРИИ (МС/МС)

АМИНОКИСЛОТНЫЙ АНАЛИЗ (РАЗБРОС КОНЦЕНТРАЦИЙ РАЗВЕТВЛЕНО-ЦЕПОЧЕЧНЫХ АМИНОКИСЛОТ В ПЛАЗМЕ КРОВИ)

Аминокислота, мкмоль/л	Контроль	Пациенты с болезнью кленового сиропа
Изолейцин	26-91	200-12000
Лейцин	48-160	500-5000
Валин	86-190	500-1800
Аллоизолейцин	0-5	72-220

МЕТОД ГАЗОВОЙ ХРОМАТО-МАСС-СПЕКТРОМЕТРИИ

В норме их концентрация составляет 0-2 ммоль/моль креатинина

2-гидрокси-3-метилвалериановая	60-400
2-гидрокси-изокапроновая	3-80
2-гидрокси-изовалериановая	850-3600
2-кето-3-метилвалериановая	500-2500
2-кето-изокапроновая	400-4400
2-кето-изовалериановая	300-800

Молекулярно-генетический метод диагностики

К болезни кленового сиропа (MSUD) приводят мутации в трех разных генах:

BCKDHA (MSUD тип 1A);
BCKDHB (MSUD тип 1B);
DBT (MSUD тип 2).

У пациентов с болезнью кленового сиропа выявляют мутации в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном (дефектные гены получены от обоих родителей) состоянии.

Лечение

При подозрении на наследственное нарушение аминокислотного обмена начинать диетическое лечение необходимо сразу после взятия анализов, не дожидаясь их результатов. До получения результатов, подтверждающих заболевание, следует ограничить поступление белка: для детей младше 6 месяцев допустимо только грудное вскармливание или вскармливание детскими молочными смесями с низким содержанием белка (1,2 -1,3 г/100 мл восстановленного продукта). Для детей старше 6 месяцев – исключение высокобелковых продуктов (мясо, творог, рыба) из рациона.

Тактика лечения после подтверждения диагноза

ограничение поступления лейцина, изолейцина и валина с пищей до максимально переносимого уровня;
обеспечение физиологической потребности в других аминокислотах и необходимых нутриентах для предупреждения их недостаточности и поддержания анаболизма;
кофакторная терапия тиамином;
назначение левокарнитина для усиления связывания накапливающихся органических кислот;
исключение голодания, предупреждение активации процессов катаболизма;
контролирование кислотно-основного состояния крови, предотвращение развития кетоацидоза;
поддержание водно-электролитного баланса с предотвращением отека мозга;
интенсивная терапия в период метаболического криза.

Клинический случай лейциноза

Максим Ц. 21.09.18 г.р. выписан из роддома на 4 сутки жизни в удовлетворительном состоянии. Телосложение правильное, стигм дизэмбриогенеза нет. Роды II, своевременные оперативные. На 8-е сутки жизни матерью обнаружено вздутие живота у ребенка. На 9-е сутки жизни ребенок отказался от еды, срыгивал прозрачным желудочным содержимым, наблюдалось обильное слюноотделение, в связи с чем ребенок был госпитализирован в ОПННД №1 ДРКБ. Ребенок поступил на 11 сутки жизни.
Состояние ребенка при поступлении тяжелое. Моча с сильным сладким, характерным приторным запахом. В неврологическом статусе: сознание есть, крик не громкий, реакция на осмотр снижена, негативная на болевое раздражение. Отмечались эпизоды психоэмоционального возбуждения, поза полуфлексии, снижение спонтанной двигательной активности, мышечная гипотония. Чередование периода мышечного гипертонуса с выраженной гипотонией.

Методом прямого автоматического секвенирования проведен частичный анализ гена DBT (лейциноз, MSUD type 2). В 7-м экзоне гена DBT валидирована делеция трех нуклеотидов в гомозиготном состоянии.
Методом тандемной масс-спектрометрии в плазме крови, в пятнах высушенной крови выявлено повышение концентрации лейцина и валина.
Показатели AA Leu на дату 08.10.18 значительно превышали границы нормы (30-370 мкМ/л) – 784,783мкМ/л; показатели AAVal на дату 08.10.18 так же превышали норму (36-360мкМ/л) – 675,394 мкМ/л. Однако с переходом на специализированное малобелковое питание повторный анализ ТМС (17.12.18) определил выраженное снижение показателей в пределах границы нормы – AALeu – 83,396мкМ/л и AAVal – 32,308мкМ/л.
Кроме того, в динамике вследствие малобелкового рациона отмечается снижение общего белка и креатинина в крови.

НСГ – гипоксически-ишемическое поражение головного мозга. Умеренный отек головного мозга. Зрительные бугры значительно повышенной эхогенности, неоднородные. Тяжелое гипоксически-ишемическое поражение среднего мозга, таламических отделов;
Осмотр окулиста – нейроангиопатия сетчатки;
Рентгенография органов грудной клетки – легкие развернуты, легочные поля прозрачные, без видимой очаговых и инфильтративных теней;
УЗИ органов брюшной полости – выраженных патологических изменений не обнаружено;
УЗИ мочевыделительной системы – левая и правая почка расположены в типичном месте. Чашечки не дилатированы. Эхопатологии не выявлено;
Анализ мочи на органический кислоты (лаборатория селективного скрининга) – в моче повышена концентрация ряда метаболитов.

Данные изменения могут быть обусловлены лейцинозом.

Состояние ребенка отмечалось незначительной положительной динамикой. Переведен на лечебное питание в 1 месяц и 10 дней. В настоящее время вскармливание лечебной смесью 80 мл MSUD AnamixInfant. В весе прибавляет.
Проведенное обследование позволило исключить неонатальный сепсис, врожденные пороки развития и подтвердить диагноз болезни кленового сиропа.
Пациенту рекомендовано наблюдение невролога, неонатолога, педиатра по месту жительства, посиндромная терапия и строгий контроль питания с низким содержанием белка из расчета 2,2 г/кг/ в сутки (1,1 г/кг/сутки за счет натурального белка+1,1 г/кг/сутки за счет специализированного питания MSUD AnamixInfant).