Фарма. препараты пищеварит. Лекарственного вещества
 Скачать 423.94 Kb.
|
|
Средства, понижающие системное артериальное давление и применяемые для фармакотерапии гипертонической болезни и симптоматических артериальных гипертензий. Так как АД непосредственно определяется сердечным выбросом и общим периферическим сопротивлением сосудов, то существуют два основных направления лечения: понижение ОПС (расширение сосудов) и понижение МОК. Расширение сосудов может быть достигнуто влиянием на механизмы нервной регуляции сосудистого тонуса (нейротропные средства) или прямым и косвенным воздействие на собственный (миогенный) тонус сосудов (миотропные средства). СРЕДСТВА, ПРЕИМУЩЕСТВЕННО СНИЖАЮЩИЕ ОПС за счет уменьшения нейрогенного тонуса сосудов. Классификация. Препараты. Вещества, угнетающие сосудодвигательный центр Clophelinum (Clonidini hydrochloridum) Methyldopa Moxonidinum Ганглиоблокаторы Pentaminum. Применяют 5 % раствор в ампулах по 1 и 2 мл (в/м, в/в при гипертоническом кризе). Симпатолитики Reserpinum. Применяют в таблетках по 0,0001 и 0,00025 (2-3 раза в день). Octadinum Альфа-адреноблокаторы. Prazosini hydrochloridum. Применяют в таблетках или капсулах по 0,001, 0,002 или 0,005 (2-4 раза в сутки). Droperidolum. Применяют 0,25 % раствор в ампулах по 5 и 10 мл (в/в или в/м при кризе). Механизмы действия антигипертензивных средств центрального действия. Клофелин активирует альфа2-АР, а моксонидин – имидазолиновые рецепторы нейронов солитарного тракта, которые возбуждают центры блуждающего нерва, а через тормозные интернейроны снижают функцию сосудодвигательного центра. Снижается ОПС и МОК. Клофелин хорошо всасывается в ЖКТ, действие развивается через 2-4 часа и продолжается до 8 часов, моксонидина – до 12-24 часов. Как адреномиметик, действующий на альфа2-АР гладких мышц сосудов, клофелин тотчас после внутривенного введения может повышать САД. Отменять клофелин необходимо постепенно во избежание «синдрома отдачи», т.е. резкого подъема САД после его отмены. Метилдофа хорошо всасываются в ЖКТ, снижает САД через 4-6 часов, которые необходимы для поступления вещества в мозг и превращения его в альфа-метилнорадреналин, действующий подобно клофелину. Метилдофа снижает ОПС, замедляет частоту сокращений сердца и уменьшает МОК; расширяя почечные сосуды и устраняя гипоксию почек, уменьшает ренин-ангиотензиновые влияния. Действие продолжается от 12 до 24 часов. Как клофелин, так и метилдофа угнетают ЦНС, вызывая вялость, сонливость, иногда депрессию. СРЕДСТВА, ПРЕИМУЩЕСТВЕННО СНИЖАЮЩИЕ ОПС за счет уменьшения миогенного тонуса сосудов. Классификация. Препараты. Включают вещества, расслабляющие гладкомышечные клетки органов в результате прямого действия на миоциты (миотропные спазмолитики), и вещества, действующие на гуморальные системы регуляции тонуса сосудов (ингибиторы ренин-ангиотензинной системы – РАС). Миотропные спазмолитики с выраженным сосудорасширяющим действием Verapamilum. Применяют таблетки по 0,04 и0,08 (0,04-0,08 3 раза вдень) и 0,25 % растворе в ампулах по 2 мл (в/в 2-4 мл при гипертоническом кризе). Nifedipinum (стандартный суффикс МНН блокаторов кальциевых каналов производных дигидропиридина – дипин) Amlodipinum Magnesii sulfas. Применяют 20 и 25 % раствор в ампулах по 5, 10 и 20 мл для в/в или в/м введение при гипертоническом кризе. Dibazolum Apressinum (Hydralasini hydrochloridum) Minoxidilum Natrii nitroprussidum Механизмы действия антигипертензивных средств, уменьшающих миогенный тонус сосудов. Механизмы действия. Все миотропные спазмолитики уменьшают концентрацию ионов кальция в цитоплазме миоцитов. Верапамил и нифедипин (блокаторы п/з Са-каналов) и ионы магния уменьшают вхождение кальция внутрь клеток. Существует несколько групп блокаторов Са-каналов по химической структуре: фенилалкиламины (верапамил); дигидропиридины (нифедипин, нимодипин, амлодипин и др.); бензодиазепины (дилтиазем и др.); дифенилпиперазины (циннаризин идр.). Фенилалкиламины оказывают заметное действие на миокард и в меньшей степени на сосуды, дигидропиридины, в большей степени на мышцы сосудов и слабо действуют на сердце; дилтиазем примерно в равной степени влияет на сосуды и сердце, но слабее, чем предыдущие. Циннаризин практически не влияет на артериальное давление, но способствует усилению мозгового кровотока. Миноксидил – активатор К-каналов, усиливает выход К+ из ГМК вследствие чего развивается гиперполяризация и снижается проводимость Са2+ потенциалозависимых каналов. Нитропруссид натрия действует подобно эндотелиальному релаксирующему фактору (оксиду азота), активируя цитоплазматический фермент гуанилатциклазу и повышая концентрацию цГМФ. Этот внутриклеточный посредник через протеинкиназу G нарушает взаимодействие актина и миозина, усиливает связывание внутриклеточного кальция и угнетает его высвобождение из депо. Верапамил и нифедипин (действующие 6-8 часов), апрессин (механизм не достаточно изучен, действует более 12 часов), миноксидил применяются для систематического лечения гипертонической болезни. Основным недостатком этих средств, являются компенсаторная тахикардия и увеличение МОК, нивелирующие их гипотензивный эффект. При в/в введении магния сульфата, дибазола (механизм действия изучен не достаточно) действие продолжается 1,5-3 часа. Их используют для купирования гипертонических кризов. Для этого же применяют инъекционный раствор верапамила, нитропруссид натрия, действующий 15 мин. Его вводят в/в капельно или струйно. Миотропными спазмолитиками являются также изохинолиновый алкалоид опия папаверин, его синтетический аналог дротаверин (ношпа) и производное метилксантина эуфиллин. Все они угнетают фосфодиэстеразу, разрушающую цАМФ. Повышение концентрации цАМФ усиливает связывание ионов кальция внутриклеточными депо. При лечении гипертензий не находят особого применения. К миотропным спазмолитикам можно отнести также силденафил (Sildenafilum), улучшающий эректильную функцию. Селективно ингибирует цГМФ-специфическую фосфодиэстеразу5, разрушающую цГМФ в кавернозных телах. Физиологический механизм эрекции вызывает высвобождение оксида азота, активирующего гуанилатциклазу, что приводит к повышению уровня цГМФ, расслаблению гладких мышц кавернозных тел и притоку к ним крови. Силденафил не оказывает прямого расслабляющего влияния на гладкие мышцы кавернозных тел, но за счет блокады ФДЭ5 и стабилизации цГМФ усиливает расслабляющий эффект оксида азота. Атигипертензивные средства, угнетающие ренин-ангиотензинную систему (РАС). Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ). РАС включает неактивный белок плазмы крови ангиотензиноген, который в результате последовательного действия ренина (фермента, выделяемого в кровь юкстагломерулярными клетками почек) и ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), превращается в ангиотензин-II, важнейший гуморальный регулятор уровня АД. Он через ангиотензиновые (АТ1) рецепторы суживает сосуды и, действуя на надпочечник, повышает концентрацию минералокортикоида альдостерона в крови, что задерживает в организме натрий и воду и увеличивает объем циркулирующей крови. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента Стандартный суффикс МНН ингибиторов АПФ – прил. Captoprilum Enalaprilum Применяют таблетки по 0,005, 0,01 и 0,02 (по 1 табл. 1 -2 раза в день) Lisinoprilum Ингибиторы АПФ, препятствуя образованию ангиотензина-II, уменьшают миогенный тонус сосудов и объем циркулирующей плазмы, снижают не только диастолическое, но и систолическое АД. Увеличивают почечный кровоток и фильтрацию Na+, уменьшают реабсорбцию Na+ в канальцах, усиливая выведение солей Na с мочой. Кроме этого, они препятствуют разрушению брадикинина (АПФ разрушает его до неактивных «малых пептидов»). Каптоприл хорошо всасывается в ЖКТ. Его гипотензивный эффект развивается через 30-60 мин. и сохраняется 6-8 часов. Эналаприл действует аналогично, но более активен и не вызывает агранулоцитоза. Однако эналаприл обладает ототоксическим действием и может вызвать частичную потерю слуха. Накопление брадикинина в легких может вызывать навязчивый кашель. Блокатор ангиотензиновых-1 рецепторов Стандартный суффикс МНН блокаторов АТ-рецепторов – сартан. Losartanum Irbesartanum Блокаторы ангиотензиновых (АТ1) рецепторов вызывают такие же эффекты как и ингибиторы АПФ. В связи с тем, что не возникает накопления брадикинина, отсутствует побочный эффект в виде сухого кашля. Cнижают САД. При регулярном приеме могут кумулировать, антигипертензивное действие сохраняется до 24 часов, хотя период полувыведения не превышает 2-х часов. Средства, снижающие САД преимущественно уменьшая МОК. Классификация. Препараты. Эффекты. Бета-адреноблокаторы (см. соответствующий раздел адренонегативных средств) Anaprilinum Metoprololum. Применяют в таблетках по 0,05 и 0,1 (2-3 раза в день). Talinololum Atenololum Nebivololum Салуретики Hydrochlorоthiazidum. Применяют таблетки по 0,025 и 0,1 (1 раз в день утром). Furosemidum. Применяют таблетки по 0,04 (1-2 раза в первой половине дня). Spironolactonum Вызываемое салуретиками уменьшение объема внеклеточной жидкости и циркулирующей плазмы, снижает МОК. Это действие преходяще, но при длительном введении небольших доз начинает снижаться ОПС и параллельно с ним уменьшается САД. Снижение ОПС обусловлено удалением ионов натрия из организма, понижением внеклеточной их концентрацию. Это облегчает работу Na-К-насоса и снижает концентрацию натрия внутри ГМК сосудов, что сопровождается увеличением мембранного потенциала (гиперполяризацией) ГМК и делает их менее чувствительными к сосудосуживающим гуморальным и нервным влияниям. Салуретики усиливают эффект гипотензивных средств с иным механизмом действия. Антигипертензивный эффект любого средства со временем уменьшается. Привыкание обусловлено компенсаторной активацией симпатической нервной системы и усилением секреции ренина. Способом преодоления привыкания и основой современной фармакотерапии артериальных гипертензий является комбинированное применение антигипертензивных средств. Рациональны лишь комбинации гипотензивных средств с разными механизмами действия. При гиперкинетической форме гипертонической болезни часто комбинируют бета-адреноблокаторы и салуретики, снижающие МОК разными путями. Из числа веществ, снижающих ОПС, применяют комбинации нифедипина и каптоприла. Наконец, рационально использовать комбинации, блокирующие компенсаторные реакции, в которых один компонент преимущественно уменьшает МОК, а другой ОПС. Например, блокаторы кальциевых каналов и салуретики. Некоторые комбинации выпускаются в виде готовых лекарственных форм. Например, адельфан (дихлотиазид, резерпин и апрессин (дигидролазин)). Гипотензия может быть обусловлена разными механизмами. Клинически различают такие формы гипотензии как острая сосудистая недостаточность (падение сосудистого тонуса) и снижение давления при шоке, обусловленное гиповолемией и снижением перфузии тканей. Устранение сосудистой недостаточности требует сужения сосудов, что можно достичь тремя способами: активируя сосудодвигательный центр аналептиками, имитируя или усиливая влияние симпатических нервов адреномиметиками (прежде всего альфа-АМ), прямо активируя миоциты сосудов миотропными вазоконстрикторами. Аналептики показаны лишь при сосудистой недостаточности центрального происхождения, т.е. обусловленной угнетением сосудодвигательного центра (при наркозе фторотаном, эфиром, тиопенталом-натрия, отравлении алкоголем, снотворными или при некоторых инфекционных заболеваниях (крупозная пневмония)). Аналептики неэффективны при недостаточности периферического происхождения (при передозировке ганглиоблокаторов, симпатолитиков и веществ с альфа-адреноблокирующей активностью (празозин, аминазин, дроперидол и др.) или при некоторых инфекциях (брюшной, сыпной тифы и др.)). В этом случае необходимо использовать альфа-адреномиметики или миотропные вазоконстрикторы (особенно при передозировке альфа - адреноблокаторов). Прямым вазоконстрикторным действием обладают вазопрессин (теоретическая возможность его использования как сосудосуживающего средства практически не используется) и ангиотензин-II. Практическое применение находит не сам АТ-II, а его амид. Хотя ангиотензиамид расщепляется эндопептидазами тканей медленнее, чем АТ-II, его вводят внутривенно капельно, подбирая скорость введения достаточную для поддержания САД на необходимом уровне. Основное применение миотропные вазоконстрикторы находят при лечении острой сосудистой недостаточности (коллапса). Снижение САД при шоке не является показанием для применения вазопрессоров. В ряде случаев при геморрагическом, травматическом и ожоговом шоках они даже противопоказаны. Основным путем борьбы с гипотензией является компенсация гиповолемии с помощью плазмозамещающих растворов. Второе направление – понижение проницаемости капилляров с помощью глюкокортикоидов, что препятствует уменьшению ОЦП. При кардиогенном шоке необходимы средства, повышающие силу сердечных сокращений (дофамин). . Антиангинальные средства. Классификация. Препараты. Средства, применяемые для устранения или профилактики гипоксии миокарда и вызванных ею приступов стенокардии. Желательной цели (устранения гипоксии миокарда) достигают путем расширения коронарных артерий и увеличения притока кислорода или уменьшая потребность сердца в кислороде (снижая выполняемую сердцем работу). Для устранения (купирования) приступов стенокардии применяются только быстродействующие средства. Те средства, действие которых развивается медленно, но продолжается несколько часов, используют для профилактики стенокардии и инфаркта миокарда. Средства и классификация Коронародилятаторы рефлекторного действия Validolum. Жидкость, выпускаемая в таблетках по 0,06, капсулах по 0,05 или флаконах по 5 мл для применения под язык. Средства понижающие потребность миокарда в кислороде (бета-адреноблокаторы) Anaprilinum Metoprololum. Применяют в таблетках по 0,05 и 0,1 (2-3 раза в день) Talinololum Atenololum Средства, расширяющие коронарные артерии и понижающие потребность миокарда в кислороде Нитраты и другие донаторы оксида азота Nitroglycerinum. Выпускается в таблетках по 0,0005, спиртовом и масляном 1 % растворе для сублингвального применения. Есть и другие формы выпуска. «Sustac-forte» Nitrosorbidum (Isosorbidi dinitras) Trinitrolong Molsidominum Блокаторы медленных Са-каналов Verapamilum. Применяют таблетки по 0,04 и0,08 (0,04-0,08 3 раза в день). Nifedipinum Amlodipinum Фармакологические эффекты и показания к применению коронародилятаторов и ß-адреноблокаторов. Раздражающее средство, валидол, рефлекторно с холодовых рецепторов слизистой рта расширяет коронарные сосуды. Быстро развивающее (2-5 мин), но непродолжительное (до 20 мин) действие делает его пригодным только для купирования приступов. Вещество слабое и не надежное. Избирательные коронаролитики миотропного действия дипиридамол и карбокромен оказались клинически не очень эффективными. Бета-адреноблокаторы, устраняя стимулирующее действие симпатических нервов на сердце, уменьшают частоту, силу сердечных сокращений и выполняемую сердцем работу. Но коронарный кровоток не только не увеличивается, но может даже снижаться из-за сужения коронаров. Применяются для профилактики приступов, особенно при стенокардии напряжения. Фармакологические эффекты и показания к применению нитроглицерина. Нитраты представлены нитроглицерином (эфир азотной кислоты и глицерина). Нитраты, взаимодействуя с тиоловыми ферментами и соединениями, образуют нитрозотиолы, высвобождающие оксид азота, эндотелиальный релаксирующий фактор, что обеспечивает их миотропную спазмолитическую активность, особенно выраженную в отношении вен (считают, что в них выше активность ферментов, способствующих высвобождению из нитроглицерина NO). NO стимулирует гуанилатциклазу; образующийся цГМФ активирует протеинкиназу G. Протеинкиназа G способствует фосфорилированию белков (фосфоламбана в мембране саркоплазматического ретикулума и фосфатазы легких цепей миозина), что сопровождается усилением связывания ионов Са2+ в ретикулуме и уменьшением взаимодействия миозина с актином. Это обеспечивает расслабление гладких мышц и расширение сосудов. Расширение коронарных сосудов увеличивает коронарный кровоток. Расширение вен большого круга кровообращения уменьшает венозный возврат, наполнение кровью полостей сердца, преднагрузку на миокард. Снижается конечно - диастолическое давление в желудочках сердца, сдавление сосудов в толще стенки и усиливает коронарный кровоток, особенно в подэндокардиальном слое миокарда (хуже всего кровоснабжаемой зоне). Расширение артериол большого круга кровообращения снижает ОПС, постнагрузку ни миокард. Это обеспечивает опорожнение полостей сердца в систоле при меньшем напряжении миокарда и снижает потребность в кислороде. При сублингвальном применении эффект нитроглицерина развивается в первые минуты (до 5) и продолжается 30-40 мин., что позволяет использовать его для купирования приступов стенокардии (при любых клинических формах). Фармакология пролонгированных нитратов. Кратковременность высоко эффективного антиангинального действия нитроглицерина побудила разработку лекарственных форм, из которых нитроглицерин постепенно и длительно всасывается, поддерживая необходимый уровень в крови в течение нескольких часов. К ним относятся таблетки «Сустак» и «Нитронг», пленки «Тринитролонг». «Сустак» – двухслойная таблетка для приема внутрь. Наружный слой растворяется в желудочном соке, содержащийся в нем нитроглицерин обеспечивает эффект через 10-15 мин. Из внутреннего слоя нитроглицерин освобождается медленно и обеспечивает действие продолжительностью 4-6 час. Такую же быстроту и продолжительность действия обеспечивают полимерные пленки «Тринитролонг», пропитанные нитроглицерином и помещаемые на десне. Таблетки «Нитронг» назначают внутрь. Действие развивается через 2-3 часа, продолжаясь 8-12 часов. Нитронг применяют при хронической коронарной недостаточности, он не пригоден для купирования приступов. По тем же показаниям используется нитросорбид — динитрат D-сорбида (моносахарид). Молсидомин улучшает коллатеральный кровоток, уменьшает агрегацию тромбоцитов. Как мощный венодилататор, уменьшает венозный возврат крови к сердцу, что снижает ударный и минутный объем кровотока, т.е. преднагрузку и выполняемую сердцем работу. При сублингвальном введении эффект молсидомина развивается через 10 минут, а продолжительность действия 6-8 часов. Его часто комбинируют с бета-адреноблокаторами. Особенности нитратов. Частым осложнением применения нитратов является головная боль, связанная с расширением сосудов мозга (особенно венозных), реже наблюдается гипотензия и вызываемая ею рефлекторная тахикардия. Головные боли после приема препаратов нитроглицерина не являются противопоказаниями к его применению, т. к. через 1-2 недели систематического их употребления исчезают (феномен привыкания). Привыкание к нитратам связывают с истощением запаса тиоловых соединений (например, глутатиона). К нитропруссиду, высвобождающему оксид азота без образования нитрозотиолов, толерантность не развивается. Фармакологические эффекты и показания к назначению блокаторов кальциевых каналов. Блокаторы п/з Са-каналов (верапамил; нифедипин) расслабляют гладкие мышцы коронарных артерий, что увеличивает объемную скорость коронарного кровотока. Расширение артериальных сосудов большого круга кровообращения и снижение ОПС уменьшают постнагрузку на сердце. Снижение внутриклеточной концентрации Са2+ в миокардиоцитах ведет к уменьшению силы сокращений сердца, что также понижает потребность миокарда в кислороде. Верапамил внутрь используют для профилактики приступов стенокардии курсами от 2 до 6 недель, назначая ежедневно 3-4 раза. Внутривенно его вводят для купирования приступов стенокардии. Сердечные средства. Определение, классификация. Средства, увеличивающие минутный объем крови (МОК), прямо действуя на сердечную мышцу и повышая ее сократимость. Делятся на кардиотонические, увеличивающие МОК, не увеличивая частоты сердечных сокращений и потребления кислорода сердечной мышцей, и кардиостимулирующие, увеличивающие МОК, повышая частоту сокращений, энергообразование и потребление кислорода сердцем(некоторые учебники распространяют термин кардиотонические средства на все сердечные). Кардиотонические средства включают сердечные гликозиды и негликозидные кардиотоники. Классификация и препараты из группы сердечные гликозиды. Сердечными называют гликозиды (т.е. соединения сахаров с др. молекулами), обладающие кардиотонической активностью. Как все гликозиды, распадаются при гидролизе на сахарную (гликон) и несахарную (генин) часть. Гликоном могут быть моно-, ди-, и трисахара. Генин СГ имеет стероидную структуру (производное циклопентанпергидрофенантрена), 17-я позиция которой замещена ненасыщенным лактонным (5-ти или 6-ти членным) кольцом. Генин является носителем кардиотонической активности. Сахарная часть молекулы гликозида усиливает кардиотоническую активность генина и в значительной степени определяет фармакокинетику сердечного гликозида. Основным источником СГ являются гликозидоносные растения. Средства и классификация Гликозиды пурпурной наперстянки (Digitalis purpureа) Digitoxinum Гликозиды шерстистой наперстянки (Digitalis lаnata) Digoxinum. Выпускают в таблетках по 0,00025 и 0,025 % растворе в ампулах по 1 мл. Ампульный раствор вводят в/в медленно, предварительно разведя в 10-20 мл изотонического раствора хлорида натрия или глюкозы. Гликозиды строфанта (Strophanthus Kombe) и майского ландыша (Convallaria majalis) Strophanthinum (Oubainum). 0,025 и 0,05 % раствор в ампулах по 1 мл, который вводят в/в, как дигоксин. Corglyconum Гликозидосодержащие препараты, из адониса (Adonis vernalis) и желтушника (Erysimum diffusum) Adonisidum Новогаленовый препарат из травы горицвета весеннего. Выпускается во флаконах по 15 мл, назначается внутрь по 15-30 капель на прием 3-4 раза в день. Cardiovalenum Комбинированный препарат, содержащий сок желтушника, адонизид, камфору, экстракт валерианы и бессмертника. Выпускается и назначается как адонизид. Механизм действия и фармакологические эффекты. Основное действие гликозидов направлено на сердце и почки. Действуя на сердце, гликозиды в терапевтических дозах повышают силу сокращений (положительное инотропное, "систолическое" действие), понижают частоту сокращений (отрицательный хронотропный эффект), уменьшают скорость проведения (отрицательный дромотропный эффект). Инотропное действие обусловлено прямым влиянием СГ на мышечные клетки сердца. В терапевтических концентрациях СГ на 40-50 % ингибируют Na,K-АТФазу. Откачивание ионов Nа из клетки снижается, уменьшается трансмембранный градиент ионов натрия. Это изменяет направление обмена ионов диффузионным Na,Са - обменником сарколеммы. Внутриклеточный натрий начинает обмениваться на внеклеточный кальций. Поступающие в миокардиоциты ионы Са накапливаются в СПР. СГ фиксируются на хемочувствительных Са-каналах цистерн СПР, повышая их чувствительность к ионам Са, поступающим через п/з Са-каналы сарколеммы в систолу. В результате Са-каналы СПР открываются чаще, большее количество ионов Са выходит из цистерн СПР в саркоплазму и быстрее создается инактивирующая тропонин (т.е. активирующая актин - миозиновое взаимодействие) концентрация ионов Са. Облегчается и ускоряется взаимодействие актина и миозина в миокардиоцитах, что проявляется увеличением развиваемого сердечной мышцей напряжения и скорости его развития. Уменьшение ЧСС вызывается рефлекторным повышением тонуса центров блуждающего нерва. Гликозиды повышают возбудимость барорецепторов дуги аорты и каротидного клубочка, а также чувствительность межмышечных механорецепторов сердца к сдавлению их при систоле (аорто – кардиальный, сино-кардиальный и кардио-кардиальный рефлексы). Уменьшение частоты сокращений увеличивает диастолическую паузу и наполнение полостей сердца, от которого зависит ударный объем. Возбуждение центров блуждающих нервов объясняет также угнетающее влияние СГ на атриовентрикулярную проводимость. Возбудимость сердца при воздействии терапевтических доз изменяется не закономерно: она может несколько возрастать или снижаться. Определенное значение имеет также способность СГ устранять венозный застой и снижать центральное венозное давление, что делает невозможным учащение сердечного ритма в результате рефлекса Бейнбриджа с устьев полых вен. Тонус артериальных сосудов гликозиды повышают только в токсических дозах;лишь гликозиды наперстянки в терапевтических дозах могут сужать венечные сосуды сердца. Влияние СГ на функцию других органов и систем, как правило, является следствием вызываемого ими увеличения МОК. Это способствует повышению САД, особенно если оно было сниженным. СГ увеличивают диурез. В основном оно обусловлено увеличением МОК, что устраняет гипоксию почек и выброс ренина юкстагломерулярными клетками. Поскольку мочегонный эффект СГ часто выявляется раньше, чем влияние на сердце и МОК, возможно, , что он обусловлен также прямым их действием на почки. СГ угнетают Nа,К-АТФазу базальной мембраны эпителиальных клеток почечных канальцев, что сопровождается понижением реабсорбции ионов Nа. Фармакокинетика и фармакодинамика сердечных гликозидов. СГ разных растений различаются фармакодинамическими и фармакокинетическими свойствами. Систолическое действие дигитоксина не самое сильное, но отрицательное хронотропное и мочегонное выражены сильнее, чем у других СГ. Наиболее сильное инотропное действие у строфантина. Дигитоксин лучше всех (95 %) всасывается в ЖКТ, но действие развивается через 12-24 часа, поскольку легко адсорбируется белками плазмы крови. Почками почти не выводится, т.к. связан с белками плазмы. Основная часть его выводится с желчью в кишечник, где снова всасывается почти полностью (гепато-энтеральная циркуляция). Поэтому за сутки элиминирует не более 10 % введенной дозы и действие после отмены) продолжается 7-14 дней. Дигитоксин легко кумулирует, что создает опасность его передозировки. Поэтому дигитоксин назначается в два этапа: вначале сравнительно большие дозы (период насыщения, чаще 2-5 дней), а затем переходят на умеренные поддерживающие дозы. Дигоксин всасывается в ЖКТ хуже, чем дигитоксин (70 %). При введении внутрь действие наступает через 1,5-2 час, достигая максимума через 6-8 часов. При в/в введении признаки действия дигоксина наблюдаются через 20-30 минут, максимальный эффект через 2-4 часа. Выводится дигоксин преимущественно с желчью, но так как в ЖКТ всасывается не полностью, то за сутки элиминирует примерно 30 % введенной дозы, а продолжительность действия дигоксина составляет 36-40 часов. Насыщающая доза дигоксина - 15 мкг/кг массы тела, т.е. примерно 1 мг, т.е. 4 таблетки по 0,25 мг в сутки для пациента весом 70 кг. Поддерживающая доза, если ее вводить через каждые 40 часов (t1/2 дигоксина), должна составлять 0,5 мг, а суточная поддерживающая доза (0,5*24): 40 = 0,3 мг (практически одна таблетка, содержащая 0,25 мг). Строфантин из ЖКТ практически не всасывается (5 %). Его вводят исключительно внутривенно. Белками плазмы адсорбируется слабо и действие его развивается через 7-10 минут, достигая максимума через 1,5-2 часа. Выделяется отчасти почками, но главным образом с желчью в кишечник. Поскольку выведенный в кишечник строфантин не всасывается, за сутки выделяется не менее 70 % введенной дозы и продолжительность действия составляет 16-18 часов. Строфантин кумулирует значительно слабее, чем гликозиды наперстянок. Гликозиды адониса и желтушника, хорошо всасываются в ЖКТ. Действие их развивается через 40-100 минут, но продолжается 6-7 часов, т.к. эти гликозиды быстро метаболизируются в печени и выводятся почками. СГ показаны для лечения различных форм сердечной недостаточности, т.е. такой формы патологии, когда из-за понижения силы сердечных сокращений понижается МОК. Различают две патогенетических формы сердечной недостаточности: от перегрузки – гипертрофированного сердца (понижается способность использовать энергию для сокращения) и от повреждения – миокардиального типа (понижается способность генерировать энергию). Так как СГ улучшают кальциевый механизм актомиозинового взаимодействия и утилизацию запасенной в форме АТФ энергии, то эффективны при «недостаточности от перегрузки». Но их можно использовать и при недостаточности от повреждения, поскольку они не истощают энергетических запасов миокарда. Гликозиды, выпускаемые в инъекционной форме (строфантин, дигоксин, коргликон), применяют, прежде всего, при острой левожелудочковой недостаточности, хотя возможно их назначение и при других формах. Пероральные формы (дигоксин и дигитоксин) используют исключительно при хронических формах сердечной недостаточности. Дигитоксин показан при хронической правожелудочковой недостаточности с выраженной тахикардией и отеками тела. Препараты адониса и желтушника, ввиду отсутствие кумуляции и невысокой кардиотонической активности, применяются амбулаторно для поддерживающего лечения сердечной недостаточности. СГ, улучшая качество жизни при хронической сердечной недостаточности, не увеличивают продолжительности жизни больных. Поэтому при лечении этой формы патологии наряду с СГ, рекомендуется уменьшение нагрузки на сердца, с помощью мочегонных, ингибиторов ангиотензин-конвертирующего энзима и других средств, снижающих ОЦК, ОПС и САД. Уменьшение сердечного выброса компенсаторно усиливает активность симпатической и ренин-ангиотензинной систем, что вызывает функциональные и структурные изменения миокарда («ремоделирование») и прогрессирование сердечной недостаточности. Систематическое применение β -адреноблокаторов улучшает состояние больных и снижает смертность (несмотря на снижение ими работы сердца). По-видимому, это связано с уменьшением чрезмерных влияний симпатической нервной системы и РАС на сердце и ослаблением ремоделирования. Побочное действие и лечение отравления СГ. Токсическое действие СГ проявляется нарушением ритма сердечных сокращений (атрио-вентрикулярная блокада, экстрасистолии, вплоть до мерцания желудочков, являющейся частой причиной смерти при передозировке этих средств). Сердечным аритмиям нередко предшествуют или сопутствуют тошнота и рвота (обусловлены возбуждением триггерной зоны рвотного центра), тахикардия, мышечная слабость, нарушение зрения. Для лечения аритмий, вызываемых токсическими дозами СГ, используют противоаритмические средства, особенно соли калия, хелаторы ионов кальция (трилон Б) и унитиол. Фармакология негликозидных кардиотоников. К группе негликозидных сердечных средств относят некоторые ингибиторы фосфодиэстеразы-III (амринон, милринон), сенсибилизаторы миофиламентов к ионам Са (левосибендан, сульмазол). При острой недостаточности сердца у детей в качестве негликозидного кардиотоника иногда используют глюкагон. Как кардиотоник может использоваться дофамин в малых дозах (2-5 мкг/кг/мин). Активируя альфа1-адренорецепторы желудочков сердца, он увеличивает МОК, без повышения частоты и потребности в кислороде, со понижением ОПС, что делает его средством выбора при острой сердечной недостаточности при инфаркте миокарда и других неотложных состояниях. Классификация и препараты из группы кардиостимулирующие средства. Они представлены адреномиметиками и метилксантинами. Адреномиметики Adrenalini hydrochloridum. Применяют в 0,1 % растворе в ампулах по 1 мл (п/к, в/м или в/в при необходимости). Dobutaminum Dofamini hydrochloridum (в больших дозах) Метилксантины Coffeinum- natrii benzoas. Применяют преимущественно 10 % и 20 % раствор в ампулах по 1 и 2 мл (п/к или в/в при необходимости). Euphyllinum. Применяют таблетки по 0,15 (1-3 раза в день) и 24 % раствор по 1 мл (в/м при необходимости) или 2,4 % раствор в ампулах по 10 мл (в/в при необходимости). Механизм действия кардиостимулирующих средств. В основе механизма инотропного действия кардиостимуляторов лежит повышение концентрации цАМФ в миокардиоцитах. Адреномиметики вызывают это, активируя бета-адренорецепторы и стимулируя АЦ, а метилксантины — блокируя фосфодиэстеразы (I и II). цАМФ через протеинкиназы фосфорилирует кальциевые п/з каналы цитоплазматической мембраны, повышая их проводимость, и устраняет дефицит энергообразования, оптимизируют синтез АТФ (протеинкиназы фосфорилируют фосфорилазу и липазу и усиливают энергообразование). Кардиостимуляторы, как правило, повышают частоту сердечных сокращений (адреналин, изадрин). Добутамин - бета1-адреномиметик, повышает силу сердечных сокращений в большей степени, чем частоту. Кофеин возбуждает центр блуждающих нервов, но в больших дозах за счет прямого действия на ведущие узлы миокарда повышает их возбудимость. Кардиостимулирующие средства мало эффективны при недостаточности от «перегрузки» (особенно при хронических формах), но эффективны при недостаточности от повреждения (но не при инфаркте, т.к. повышают потребность сердца в кислороде). Способность кардиостимуляторов усиливать энергообразование в сердечной мышце имеет, по-видимому, существенное значение при этой патогенетической форме сердечной недостаточности, поскольку повреждение митохондрий сопровождается дефицитом энергообразования в миокардиоцитах. Добутамин используется для кратковременного усиления сокращений миокарда при угрозе острой сердечной недостаточности, в том числе при операциях на сердце. Принципы лечения сердечной недостаточности. Для устранения сердечной недостаточности - формы патологии, при которой из-за снижения силы сокращений сердце снижается насосная функция, понижается МОК используются два основных направления: повышение силы сердечных сокращений с помощью сердечных средств или уменьшение нагрузки на миокард (для уменьшения преднагрузки ОЦК используют салуретики, для уменьшений постнагрузки ОПС -сосудорасширяющие средства разных типов, особенно ингибиторы РАС). Лечение сердечной недостаточности включает воздействие не только на актуальное состояние, но и на процесс ее прогрессирования. Он обусловлен гомеостатическим реакциями организма, в частности активацией симпато-адреналовой и ренин-ангиотензинной систем. Они вызывают ремоделирование миокарда (изменение его геометрических параметров, апоптоз миокардиоцитов, пролиферацию соединительной ткани и т.п.). Для противодействия этому процессу используют бета-адреноблокаторы и ингибиторы РАС. Паофизиология нарушений сердечного ритма. Средства, нормализующие частоту и последовательность сокращений сердца, прямо или косвенно воздействуя на возбудимость, автоматизм, проводимость сердца. Различают тахиаритмии, характеризующиеся повышением автоматизма, возбудимости и/или проводимости, и брадиаритмии, при которых эти функции понижаются. Автоматизм, возбудимость, проводимость характеризуют электрические процессы мембран клеток. Возбудимость определяется разностью МПП (создаваемого в основном трансмембранным градиентом калия) и КУД, а также продолжительностью рефрактерности, зависящей от скорости реполяризации (выхода калия из клетки через п/з и кальций активируемые калиевые каналы). Автоматизм создается спонтанной диастолической деполяризацией, связанной с медленным током ионов натрия и кальция внутрь клеток. Принципиальное значение, вероятно, имеют особые катионные каналы HCN, активируемые гиперполяризацией и модулируемые цАМФ. Скорость проведения пропорциональна крутизне переднего фронта ПД. Предполагается, что наджелудочковые тахиаритмии возникают в результате возникновения эктопических очагов деполяризационной природы. При низкой абсолютной величине трансмембранного потенциала быстрые натриевые п/з каналы спонтанно инактивируются и входящий ток создается главным образом ионами кальция. Возникновение желудочковых тахиаритмий связывают с механизмом повторного вхождения возбуждения (re-entry). В этом случае натрий сохраняет значение как основной катион входящего тока. Автоматизм, возбудимость и проводимость, таким образом, зависят от ионных градиентов и ионной проводимости мембраны и для воздействия на них есть три основных способа: прямое воздействие на ионную проводимость с помощью мембранодепрессоров (модуляторов ионных каналов), изменение влияния вегетативных нервов на сердце (модуляторами рецепторов медиаторов) и изменение электролитного состава миокарда и крови (модуляция работы ионных насосов). Все три направления используют при лечении тахиаритмий. При брадиаритмиях используют лишь изменение влияния вегетативных нервов. Мембранодепрессоры. Классификация. Список препаратов. Средства, которые, прямо действуя на мышечные клетки сердца, уменьшают проницаемость их цитоплазматических мембран для ионов Nа+, Ca2+, К+. Учитывая степень избирательности действия, можно выделить 4 подвида мембранодепрессоров. Мембранодепрессоры неизбирательного действия Chinidini sulfas Novocainamidum (Procainamidum). Выпускают в таблетках по 0,25 и 0,5 (по 1-2 таблетки до 6 раз в сутки) и 10 % растворе в ампулах по 5 мл (в/в или в/м при тахиаритмии). Aetmozinum (Moracizini hydrochloridum) Мембранодепрессоры, действующие преимущественно на натриевые каналы Lidocaini hydrochloridum. Выпускают 1 % раствор в ампулах по 10 и 20 мл, 2 % по 2 и 10 мл (в/в или в/м при желудочковой тахиаритмии). Mexiletinum Dipheninum (Phenytoinum) Мембранодепрессоры, действующие преимущественно на кальциевые каналы Verapamilum. Выпускают в таблетках по 0,04 и 0,08 (3-4 раза в день) и 0,25 % растворе в ампулах по 2 мл (в/в при наджелудочковой тахиаритмии). Мембранодепрессоры, действующие преимущественно на калиевые каналы Amiodaronum Механизм действия мембранодепрессоров. Хинидин и подобные ему вещества (новокаинамид, этмозин и др.) затрудняют вхождение ионов Nа и Са внутрь миокардиоцитов и выход ионов К. Последнее замедляет реполяризацию миокардиоцитов, увеличивая эффективный рефрактерный период сердечной мышцы и снижая ее возбудимость, а косвенно и автоматизм. Понижение Nа-проводимости мембран клеток миокарда снижает проведение импульса в желудочках. Таким образом, прямое влияние этих веществ на сердечную мышцу сопровождается угнетением автоматизма, проводимости и возбудимости. Уменьшая поток входящих в миокардиоциты ионов Са, все эти вещества уменьшают сократимость миокарда (сильнее хинидин, слабее этмозин), что ограничивает их применение при тахиаритмиях, сопутствующих сердечной недостаточности. Хинидин и новокаинамид обладают миотропной сосудорасширяющей активностью, понижают ОПС и САД. После внутривенного или даже внутримышечного введения новокаинамида могут наблюдаться коллаптоидные реакции. Действие хинидина продолжается до 6-8 часов, а новокаинамида - 3-4 часа. При длительном применении последний может вызывать агранулоцитоз и аллергические реакции. Хинидин обладает малой широтой терапевтического действия и назначать его предпочтительнее под контролем концентрации в крови. Лидокаин, мексилетин и дифенин угнетают натриевую проводимость мышечных клеток сердца и повышают порог возбудимости т.е. сдвигают КУД в сторону нуля. При этом подавляется возбудимость эктопических очагов генерации ПД. При внутривенном введении действие лидокаина развивается через 3-5 мин., продолжается не более 20 мин. (биотрансформируется в печени). Дифенин и мексилетин в отличие от лидокаина могут применяться внутрь. Действие дифенина развивается медленно, т.к. он всасывается в ЖКТ не полностью и до 90 % его адсорбируется белками крови. Существенно, что лидокаин, дифенин и мексилетин не угнетают сократительной функции сердца. В качестве противоаритмического средства используют блокатор п/з "медленных" Са-каналов верапамил. Он угнетает входящий в миокардиоциты медленный Са-ток. В результате замедляется диастолическая деполяризация, автоматизм (преимущественно синусного узла), проводимость (преимущественно в атрио - вентрикулярном узле). Верапамил понижает функцию активируемых ионами Са2+ К+-каналов и вторично затрудняет выход ионов К+ из клеток; в результате увеличивается эффективный рефрактерный период, снижается возбудимость. Его существенным недостатком при этом является способность угнетать сократительную функцию миокарда. Амиодарон угнетает К-проводимость мембран миокардиоцитов и выход этих ионов из клеток, замедляя тем самым скорость реполяризации (удлиняя задний фронт ПД). Увеличивая продолжительность ПД и эффективного рефрактерного периода, он понижает возбудимость и автоматизм сердца. Обладает и адреноблокирующими свойствами. Снижает САД. Действие амиодарона развивается медленно, а продолжается долго. Появились вещества, блокирующие каналы, открывающиеся гиперполяризацией (ивабрадин). Средства, изменяющие влияние вегетативной иннервации сердца Усиление вагусных, как и ослабление симпатических влияний на сердце, ведет к увеличению мембранного потенциала (увеличению электроотрицательности) мышечных клеток, прежде всего проводящей системы. Это увеличивает диапазон между МП и порогом возбудимости, диастолическая деполяризация клеток оказывается более продолжительной и ритм сердечных сокращений замедляется. Замедляется проводимость особенно в атрио-вентрикулярном узле. Такое влияние на сердце оказывают бета – адреноблокаторы. Угнетение автоматизма и атрио-вентрикулярной проводимости вызывают сердечные гликозиды, особенно препараты наперстянок, рефлекторно возбуждающие центры блуждающего нерва. В отличие от бета - блокаторов дигитоксин увеличивает силу сердечных сокращений и поэтому находит применение при постоянной тахиаритмической форме мерцания предсердий с явлениями сердечной недостаточности. Дигитоксин и дигоксин, замедляя атрио-вентрикулярную проводимость, уменьшают число импульсов доходящих от предсердий к желудочкам. Более продолжительная диастола при уменьшении числа сокращений желудочков обеспечивает увеличение МОК и ведет к нормализации кровообращения. Иногда препараты наперстянки комбинируют с бета-адреноблокаторами. Особенности клинического применения антитахиаритмических средств При выборе средств лечения тахиаритмических расстройств следует учитывать, что разные группы мембранодепрессоров не одинаково эффективны при аритмиях с разной локализацией очага. В связи с различием ионной природы токов в узлах с собственным автоматизмом (существенны входящие токи кальция), проводящих волокнах и сократительном миокарде (существенны входящие токи натрия), природой эктопических очагов (деполяризационной в предсердиях и обусловленной "повторным входом возбуждения" (re-entry) в желудочках) блокаторы кальциевых каналов используют только при наджелудочковых аритмиях (синусовая, суправентрикулярная пароксизмальная тахикардия). Мембранодепрессоры, действующие избирательно на натриевые каналы, используют при желудочковых аритмиях (экстрасистолии, пароксизмальная тахикардия, фибрилляция желудочков). Действие других мембранодепрессоров существенно не зависит от локализации очага. При мерцательной аритмии с целью восстановления синусового ритма или хотя бы уменьшения частоты сокращений желудочков используют метопролол, верапамил, дигоксин, хинидин. Средства, регулирующие ионный состав крови и миокарда Ионы калия оказывают на сердце сходное с блуждающим нервом влияние. Вводимый в/в или внутрь, калия хлорид замедляет ритм сокращений сердца, понижает возбудимость миокарда, существенно снижает проводимость. Стойкий эффект возникает, если ионы К+ поступают внутрь миокардиоцитов, что увеличивает их МП. Это обеспечивает Nа,+ К+-насос, сопряженный с рецепторами инсулина. Инсулин облегчает «закачивание» ионов К+ в миокардиоциты. Введение хлорида калия с инсулином и глюкозой («поляризующая смесь», например, 4,0 КCl и 8 ЕД инсулина в 250 мл 10 % раствора глюкозы) повышает противоаритмическую активность ионов К. Наиболее эффективен калия хлорид при аритмиях, обусловленных гипокалиемией (например, при длительном лечении салуретиками) или передозировкой СГ, особенно в случаях сочетания гипокалиемии с алкалозом. При гипокалиемии на фоне ацидоза, лучше назначать органические соли калия, например, глюконаты, аспарагинаты («Panangin» и «Asparkam»), органический анион которых легко окисляется. Ионы магния, в составе этих препаратов, обладают собственной противоаритмической активностью, снижая возбудимость и проводимость миокарда. Противоаритмическая активность магния, вероятно, обусловлена их антагонизмом с ионами Са (ионы Са ингибируют Nа+, К+-АТФазу сарколеммы и снижают внутриклеточную концентрацию К+). Лечение брадиаритмий При брадиаритмиях (синусовая брадикардия, различные виды внутрисердечных блокад) применяют ЛВ, повышающие или имитирующие влияние адренергических нервов (эфедрин, изадрин), либо ЛВ, устраняющие парасимпатические влияния на сердце (атропина сульфат, метацин). Уменьшая мембранный потенциал клеток миокарда, эти ЛВ приближают МП к критическому уровню деполяризации, ускоряют диастолическую деполяризацию клеток синусного узла и проводимость. Противоаритмические средства Средства, нормализующие частоту и последовательность сокращений сердца, прямо или косвенно воздействуя на возбудимость, автоматизм, проводимость сердца. Различают тахиаритмии, характеризующиеся повышением автоматизма, возбудимости и/или проводимости, и брадиаритмии, при которых эти функции понижаются. Автоматизм, возбудимость, проводимость характеризуют электрические процессы мембран клеток. Возбудимость определяется разностью МПП (создаваемого в основном трансмембранным градиентом калия) и КУД, а также продолжительностью рефрактерности, зависящей от скорости реполяризации (выхода калия из клетки через п/з и кальций активируемые калиевые каналы). Автоматизм создается спонтанной диастолической деполяризацией, связанной с медленным током ионов натрия и кальция внутрь клеток. Принципиальное значение, вероятно, имеют особые катионные каналы HCN, активируемые гиперполяризацией и модулируемые цАМФ. Скорость проведения пропорциональна крутизне переднего фронта ПД. Предполагается, что наджелудочковые тахиаритмии возникают в результате возникновения эктопических очагов деполяризационной природы. При низкой абсолютной величине трансмембранного потенциала быстрые натриевые п/з каналы спонтанно инактивируются и входящий ток создается главным образом ионами кальция. Возникновение желудочковых тахиаритмий связывают с механизмом повторного вхождения возбуждения (re-entry). В этом случае натрий сохраняет значение как основной катион входящего тока. Автоматизм, возбудимость и проводимость, таким образом, зависят от ионных градиентов и ионной проводимости мембраны и для воздействия на них есть три основных способа: прямое воздействие на ионную проводимость с помощью мембранодепрессоров (модуляторов ионных каналов), изменение влияния вегетативных нервов на сердце (модуляторами рецепторов медиаторов) и изменение электролитного состава миокарда и крови (модуляция работы ионных насосов). Все три направления используют при лечении тахиаритмий. При брадиаритмиях используют лишь изменение влияния вегетативных нервов. Мембранодепрессоры Средства, которые, прямо действуя на мышечные клетки сердца, уменьшают проницаемость их цитоплазматических мембран для ионов Nа+, Ca2+, К+. Учитывая степень избирательности действия, можно выделить 4 подвида мембранодепрессоров. Мембранодепрессоры неизбирательного действия Chinidini sulfas |