Ига. Лекции 1 Основы фармакотерапии
 Скачать 343.02 Kb.
|
|
Примечание: SR - sustained release (постоянное высвобождение); GITS - gastrointestinal therapeutic system (гастроинтестинальная терапевтическая система); ER - extended release (длительное высвобождение). Блокаторы кальциевых каналов различаются по тропности действия на миокард и сосуды. Производные фенилалкиламинов дейс- твуют, в первую очередь, на типичные и атипичные кардиомиоциты, производные дигидропиридинов - на сосуды. Производные бензотиазепинов оказывают примерно одинаковое действие на гладкие мышцы сосудов и сердце. Дифенилпиперазины и нимодипин (дигидропиридин, группа IIб) оказывают преобладающее воздействие на мозговые сосуды. Механизм антиангинального действия фенилалкиламинов связан с уменьшением поступления кальция в типичные кардиомиоциты, клетки синусового узла и проводящей системы сердца. Следовательно, снижаются сила и частота сердечных сокращений, работа сердца и кислородный запрос миокарда. Антиангинальный эффект производных дигидропиридина преимущественно обусловлен снижением поступления кальция в гладкомышечные клетки как коронарных, так и периферических сосудов, что приводит к их расширению. Результатом этого является улучшение коронарного кровотока, снижение пред- и постнагрузки. Основные компоненты антиангинального действия блокаторов кальциевых каналов • Прямое снижение потребления кислорода миокардом вследствие отрицательного ино- и хронотропного эффектов. • Непрямое уменьшение потребления кислорода миокардом, благодаря снижению пред- и постнагрузки. • Улучшение доставки кислорода к миокарду вследствие расширения коронарных сосудов. • Наличие антиагрегантного эффекта. • Непрямое антиатерогенное действие. Показания к применению блокаторов кальциевых каналов 1. Стабильная стенокардия, начиная со II функционального класса. 2. Вариантная стенокардия (Принцметала). В настоящее время короткодействующий нифедипин не используется для систематического лечения ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии, так как при длительном применении пре- парата увеличивается смертность больных с данными заболеваниями(из-за реактивной симпатикотонии). Это ограничение не распространяется на ретардные формы препарата. Примечание: * - только для купирования приступа вариантной стенокардии; ** - фармакокинетика сильно различается в зависимости от фирмы-производителя; прол. - пролонгированные формы. Побочные эффекты • Наиболее характерные для производных фенилалкиламина: - брадикардия; - атриовентрикулярная блокада; - снижение силы сердечных сокращений; - гипотензия. • Наиболее характерные для производных дигидропиридина: - компенсаторная тахикардия; - отеки несердечного происхождения; - покраснение лица; - запоры. Селективные If-ингибиторы • Ивабрадин (Кораксан). В последние годы интенсивно проводится изучение селективных If- ингибиторов (специфических блокаторов входящего ионного тока по смешанным Na+/K+ каналам, активируемым в момент гиперполяризации). Ионный ток If играет важную роль в пейсмекерной активности, поскольку ответствен за возникновение фазы спонтанной медленной диастолической деполяризации в клетках синусного узла, и следовательно, определяет частоту сердечных сокращений. В результате блокады If-каналов в синоатриальном узле за счет уменьшения ЧСС снижается потребность миокарда в кислороде без сопутствующего снижения силы сердечных сокращений (эффект дозозависимый). Одним из препаратов - блокаторов If-каналов - является ивабрадин (Кораксан), назначаемый по 5-10 мг 2 раза в сутки. При применении обычной рекомендованной дозы (7,5 мг 2 раза в сутки) отмечается снижение ЧСС приблизительно на 10 уд./мин в состоянии покоя и при нагрузке. Это уменьшает работу сердца и снижает потребление кислорода миокардом. Препарат сопоставим по антиангинальной активности с атенололом, но в отличие от β-адреноблокаторов, не вызывает бронхоспазма, АВ-блокад и эректильной дисфункции. Противопоказан ивабрадин при брадикардии (ЧСС меньше 50 уд./мин), АВ-блокаде II-III ст., синдроме слабости синусного узла. Побочные эффекты преимущественно обусловлены влиянием препарата на родственные f-каналам h-каналы сетчатки, что является причиной зрительных симптомов различной степени выраженности у 10-15% пациентов (фотопсии, усиленная яркость в визуальном поле, размытое видение). Эти симптомы, как правило, возникают в первые 2 месяца терапии, умеренно выражены, обратимы и не требуют специального лечения. АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Антиагреганты 1. Ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ): • Ацетилсалициловая кислота (Аспирин). 2. БлокаторыАДФ (Р2Y12)-рецепторов (тиенопиридины): • Тиклопидин (Тиклид). • Клопидогрел (Плавикс). • Прасугрел. 3. Блокаторы GP IIb/IIIа-рецепторов 3.1. Моноклональные антитела: • Абциксимаб (Рео-Про). • Монафрам (Фрамон). 3.2. Циклические пептиды: • Эптифибатид (Интегрилин). 3.3. Непептидные блокаторы • Тирофибан (Агростат). • Орбофибан. • Ксемилофибан. • Ламифибан. • Сибрафибан. 4. Блокаторы фосфодиэстеразы (ФДЭ) и потенциаторы аденозина: • Дипиридамол (Курантил). Одной их причин развития ИБС является изменение функции тромбоцитов (Тц), активация синтеза тромбоксана А2 и снижение образования простациклина. Каскадная активация тромбоцитов представлена на схеме 1.3. Общим финальным механизмом активации тромбоцитов является повышение экспрессии гликопротеиновых рецепторов (GP IIb/IIIa-R) на поверхности тромбоцита, что приводит к образованию межтромбоцитарных связей, усилению агрегации тромбоцитов и, как следствие, - формированию тромба. ФЛ - фосфолипаза; ТхA2 - тромбоксан А2; 5-НТ - серотонин; ФАТ – фактор активации тромбоцитов; Тр - тромбин; R - рецептор; ДАГ - диацилглицерол; 3-ФМЭ - 3-фосфомоноэстераза; КМ - кальмодулин; И3Ф - инозитолтрифосфат; АЦ - аденилатциклаза; ФДЭ - фосфодиэстераза; ПК - протеинкиназа; КЛМЦ - киназа легких цепей миозина; GP IIb/IIIa-R - гликопротеиновый рецептор; P2Y12-R - пуриновый рецептор. Следовательно, активная, целенаправленная и длительная антитромбоцитарная терапия является патогенетически обоснованным компонентом лечения больных с острым коронарным синдромом. Общие показания к назначению антиагрегантов • Стабильная стенокардия II-IV функционального класса. • Нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда. • Первичная и вторичная профилактика сердечно-сосудистых событий. • Постинфарктный кардиосклероз. • Профилактика тромбозов при интракоронарных вмешательствах. Ацетилсалициловая кислота (АЦСК) является неселективным необратимым ингибитором ЦОГ, что приводит к нарушению синтеза циклических эндоперекисей и их метаболитов (тромбоксана и проста - циклина). Тромбоксан (Тх-А2), являющийся одним из самых мощных агрегационных факторов, синтезируется преимущественно в тромбоцитах, длительность жизни которых составляет 7-10 дней. При введении АЦСК происходит необратимая блокада ЦОГ, ресинтез которой невозможен, так как тромбоциты являются безъядерными клетками. В эндотелии сосудов под влиянием ЦОГ происходит преимущественный синтез простациклина (Pgl2), являющегося функциональным антагонистом Тх-А2. АЦСК блокирует этот процесс в эндотелиоцитах, но так как они являются ядерными клетками, в них быстро происходит ресинтез фермента и восстанавливается продукция простациклина. Антиагрегантный эффект при применении АЦСК достигается уже в малыхдозах (30-325 мг/сут) и сохраняетсявтечение несколькихдней. При стабильном течении ИБС АЦСК назначают по 75-125 мг внутрь 1 раз в сутки, при обострении заболевания - по 250-325 мг 1 раз в сутки. В этих же дозах препарат назначают при кардиохирургических вмешательствах. Следует учитывать, что у женщин АЦСК менее эффективна в отношении первичной и вторичной профилактики инфаркта миокарда, чем у мужчин. Применение АЦСК ограничивается при: • язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (вследствие снижения продукции цитопротекторных простагландинов в слизистой оболочке ЖКТ); • бронхоспастических состояниях (вследствие активации липооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты и возможного увеличения продукции лейкотриенов, в том числе входящих в состав медленно реагирующей субстанции анафилаксии - МРСА); • повышенной кровоточивости; • неконтролируемой артериальной гипертензии (АГ) или ее кризовом течении (вследствие возрастания риска фатальных геморрагических осложнений). Кроме того, определенную осторожность следует соблюдать при назначении АЦСК с целью первичной профилактики ИМ и ишеми- ческого инсульта пациентам старше 70 лет, у которых на фоне препарата отмечается увеличение числа случаев желудочно-кишечных кровотечений и внутричерепных кровоизлияний. Блокаторы АДФ (Р2Y12)-рецепторов Тиенопиридины (тиклопидин, клопидогрел, прасугрел) преимущественно подавляют АДФ-индуцированную агрегацию тромбоци- тов, снижая количество функционирующих АДФ(Р2Y12)-рецепторов и блокируя связывание с ними АДФ. Вследствие этого ограничивается вход кальция в тромбоциты и понижается экспрессия GP IIb/IIIа-ре- цепторов. Антиагрегантный эффект тиклопидина примерно равен АЦСК и развивается на 5-е сутки, поэтому препарат не годится для исполь- зования в неотложных ситуациях. Максимальный эффект на АДФстимулированную агрегацию тромбоцитов отмечается на 8-11 день и сохраняется в течение 10 дней после отмены препарата. Тиклопидин назначают по 500 мг/сут в 1-2 приема, при хорошей переносимости суточная доза может быть увеличена до 750 мг. Он является препаратом выбора при непереносимости АЦСК. Побочные эффекты включают лейко- и нейтропению, диспепсические расстройства, аллергические реакции и гепатотоксичность. Клопидогрел, являющийся одним из метаболитов тиклопидина, при применении в дозе 75 мг/сут по активности и безопасности зна- чительно превосходит тиклопидин и АЦСК, но имеет более высокую стоимость. Он может использоваться в комбинации с АЦСК при остром коронарном синдроме, включая инфаркт миокарда, и чрескожных вмешательствах на коронарных артериях, когда необходима комбинированная терапия двумя антиагрегантами. Доза клопидогрела в этом случае составляет 75 мг/сут (после нагрузочной в 300 мг/сут), а длительность комбинированной терапии достигает 12 мес. Кроме того, комбинированная терапия может быть показана в течение длительного срока больным группы высокого риска и ишемическим инсультом. Определенные клинические перспективы имеет и новый тиенопиридин прасугрел, который в нагрузочной дозе 60 мг (поддерживающая доза 10 мг) позволяет достичь более быстрого и выраженного ингибирования агрегации тромбоцитов по сравнению с приемом клопидогрела в нагрузочной дозе 300 мг или более высокой - 600 мг (поддерживающая доза - 150 мг). Прасугрел более эффективен, чем клопидогрел, в профилактике ишемических событий после выполненного чрескожного коронарного вмешательства (снижение на 19% сердечнососудистой смерти, нефатального ИМ, нефатального инсульта; на 42% - риска фатального ИМ, на 34% - риска повторных экстренных реваскуляризаций целевой артерии, на 52% - риска тромбозов стентов). Однако по сравнению с клопидогрелем, терапия прасугрелем сопровождается повышенным риском больших кровотечений (на 32%) и угрожающихжизни геморрагий, включая смертельные (на 52%). Блокаторы GP llb/llla-рецепторов Селективные блокаторы GP IIb/IIIa-рецепторов, независимо от своей природы, способны полностью блокировать агрегацию тромбо- цитов, индуцированную всеми известными физиологическими индукторами. Кроме того, они способны ингибировать дегрануляцию Тц и Тц-зависимое образование тромбина. Препараты этой группы действуют значительно эффективнее, чем все реально использующиеся антиагреганты. В настоящее время 4 блокатора GP IIb/IIIа-рецепторов разрешены для применения в клинике (абциксимаб, монафрам, эптифибатид, тирофибан) и более 10 находятся на различных стадиях клинических испытаний. Наибольшая эффективность этих препаратов показана при инвазивных методах лечения больных с кардиологической патологией, а их место в базисной терапии ИБС требует дальнейшего изучения. Показания к применению блокаторов GP IIb/IIIа-рецепторов • Выполнение эндоваскулярных вмешательств. • «Острый» период у больных с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без зубца Q. • В качестве средств вторичной профилактики больным с высоким риском коронарных и сосудистых событий. • В сочетании с тромболитической и антикоагулянтной терапией у больных с трансмуральным инфарктом миокарда с целью предотвращения ретромбоза. Побочные эффекты блокаторов GP IIb/IIIа-рецепторов Побочные эффекты препаратов данной группы включают тромбоцитопению и кровотечения. Противопоказания к применению блокаторов GP ПЬ/Ша-рецепторов • Внутреннее кровотечение, в том числе недавнее (до 6 недель) или подозрение на него. • Обширные оперативные вмешательства (до 6 недель). • Тяжелая травма (до 6 недель). • Нарушения мозгового кровообращения (до 2 лет), остаточные явления после нарушения мозгового кровообращения независимо от давности. • Тяжелая АГ. • Злокачественные новообразования. Блокаторы ФДЭ и потенциаторы аденозина Дипиридамол является блокатором ФДЭ и аденозиндезаминазы. Ингибирование ФДЭ в тромбоцитах приводит к накоплению цАМФ и через активацию ряда промежуточных звеньев к снижению концентрации Са2+ в клетке. В результате уменьшается Са2+-зависимый процесс агрегации тромбоцитов. Кроме того, блокада ФДЭ в сосудах (в том числе коронарных) приводит к повышению уровня цАМФ, и, соответственно, их расширению. Ингибирование аденозиндезаминазы дипиридамолом предотвращает разрушение аденозина, реализующего свои эффекты через аденозиновые рецепторы 1-го или 2-го типа. Активация A1-аденозиновых рецепторов в миокарде приводит к снижению уровня цАМФ (через ингибирование аденилатциклазы) и развитию кардиодепрессивного эффекта со снижением потребности миокарда в кислороде. Активация А2-аденозиновых рецепторов в гдадкой мускулатуре сосудов способствует повышению активности аденилатциклазы, накоплению цАМФ и расширению сосудов (в том числе коронарных). Очевидно, дополнительно дипиридамол способен усиливать синтез простациклина и ЭРФ в эндотелии сосудов. Кроме того, при длительном применении (не менее 6 месяцев) препарат способен улучшать коллатеральное кровообращение в сердце. Средние суточные дозы дипиридамола составляют 75-600 мг (в 3- 4 приема). По антиагрегантной активности препарат значительно уступает АЦСК и тиенопиридинам. Побочные эффекты включают тахикардию (за счет ингибирования ФДЭ) и феномен «обкрадывания» (перераспределение кровотока из зоны ишемии в неишемизированную зону). ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕСРЕДСТВА Важнейшим аспектом комплексного медикаментозного лечения больных ИБС является применение гиполипидемических средств. Они назначаются в тех случаях, когда строго соблюдаемая диета (с ограничением насыщенных жиров) и коррекция образа жизни (снижение веса, прекращение курения, повышение физической активности) не приводят в течение 1,5-2 месяцев к тем целевым показателям липидов крови, которые желательны для больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Применение препаратов этой группы при ИБС приводит к уменьшению общей и коронарной смертности, основных коронарных событий, потребности в инвазивных вмешательствах на сердце, инсультов. При этом следует ориентироваться на уровни холестерина липопроте- идов низкой плотности (ХС ЛПНП), общего холестерина (ОХС) и холе- стериналипопротеидоввысокой плотности (ХСЛПВП) (табл. 1.12). Классификация гиполипидемических средств • Статины. • Фибраты. • Никотиновая кислота. • Секвестранты желчных кислот. • Блокаторы абсорбции холестерина. • Препараты разных групп. Антиоксиданты. Препараты полиненасыщенных жирных кислот. • Препараты, повышающие уровень ЛПВП. Гиполипидемические средства необходимо применять длительно, поэтому эффективность и безопасность препаратов имеет огромное значение. В настоящее время из всех гиполипидемических средств этим требованиям в большей степени отвечают статины. Статины Природные: • Ловастатин (Мевакор). • Правастатин (Липостат). • Симвастатин (Зокор). Синтетические: I поколение: • Флувастатин (Лескол, Лескол форте). II поколение: • Аторвастатин (Липримар). III поколение: • Розувастатин (Крестор). • Питавастатин (Нисвастатин). Комбинированные препараты: • Виторин (Симвастатин + Эзетемиб). • Кадует (Аторвастатин + Амлодипин). • Адвикор (Ловастатин + Ниацин). Наиболее активными гипохолестеринемическими препаратами являются статины. Их механизм действия связан с блокадой ключевого фермента синтеза холестерина - З-гидрокси-З-метил-глютарилКоА-редуктазы (ГМТ-КоА-редуктазы). В результате снижения содержания в печени холестерина повышается активность рецепторов гепатоцитов, осуществляющих захват липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), что приводит к значи- С учетом биологических ритмов синтеза холестерина в организме (синтез его осуществляется преимущественно в ночное время), природные статины и синтетические препараты I поколения рекомендуется принимать вечером однократно. Для синтетических препаратов II-III поколений данная рекомендация не является обязательной. Некоторые сведения по назначению препаратов представленывтабл. 1.14. Таблица 1.14. Рекомендуемыедозы и кратность назначения статинов при ишемической болезни сердца Лечение статинами должно проводиться постоянно, так как уже через месяц поле прекращения приема препарата уровень липидов крови возвращается к исходному. Обычно терапия препаратами данной группы начинается с небольших доз (для большинства препаратов 5- 10 мг/сут) с постепенным повышением до дозы, позволяющей достичь целевого уровня ЛПНП. В табл. 1.15 приведены дозы статинов, необходимые для снижения уровня холестерина ЛПНП на 20-55%. Величина относительного (в процентах) уменьшения этого уровня не зависит от исходного значения показателя, но зависит отдозы препарата. |