Ига. Лекции 1 Основы фармакотерапии
 Скачать 343.02 Kb.
|
|
Механизмы действия диуретиков: -влияние на системную гемодинамику (АД, МОС)- влияние на внепочечные механизмы регуляции диуреза; -влияние на почечный кровоток (усиление почечного кровотока; в норме= 1200 мл/мин.); -влияние на фильтрацию в клубочках и транспорт мочи по МВП; -влияние на реабсорбцию – проницаемость мембран (канальцев), межклеточных комплексов, на деятельность белков- переносчиков, на электрохимические процессы транспорта ионов. Критерии эффективности и безопасности применения диуретиков: Клинические: -увеличение суточного диуреза, но не более, чем в 2 раза, иначе опасность гиперкоагуляции крови; -снижение АД или его постоянство; -снижение массы тела, но не более, чем на 1 кг/сут.; при поддерживающей дозе МТ= const; -ликвидация отеков, в т. ч. отѐка лѐгких. Лабораторные: -нормализация плазменных величин K+, Na +, Mg2,+ Cl-, Ca2+, мочевой кислоты, глюкозы, холестерина крови, гематокрита, кислотно-основного со-стояния. Инструментальные: -ЭКГ: нормализация ширины QRS,длительности QT, Т (высокие Т- при гиперкалиемии, отрицательные Т и уширенные QRS –при гипокалиемии). 69 ДУ экстренного действия - начало =1 час, длительность= до 24 часов: -фуросемид (лазикс, фурантрил), -этакриновая кислота (урегит), -буметанид (буфенокс, юринекс) – табл. 1 мг; р-р 1 мл=250 мкг. Место действия – восходящий толстый отдел канальца; -пиретанид ареликс)- петлевой ДУ –табл. 6 мг, р-р 2,4 мг и 3 мг; торасемид (унат), -маннит, сорбит, мочевина. ДУ средней скорости и длительности действия-начало=1-4 часа; длительность= до 24 часов (до 3-х дней у индапамида): гипохлортиазид (гипотиазид, дихлотиазид), циклометиазид, мефрузид, индапамид (арифон) - место действия-кортикальные сегменты петли Генле; ксипамид (аквафор) –табл. 10, 40 мг - место действия дистальные отделы канальцев; клопамид (бринальдикс) – табл. 20 мг-место действия – кортикальные сегменты петли Генле; метазолон, оксодолин (хлорталидон, гигротон) – табл. 25, 50, 100 мг, амилорид (мидамор) - место действия – дистальные отделы канальцев; дихлорфенамид (даранид), ацетазоламид (диакарб)- табл. 25 мг – ингибитор карбоангидразы в проксимальном извитом канальце; триамтерен (птерофен), триампур= триамтерен+ гидрохлортиазид; ДУ медленного и длительного действия- начало= 2-5 дней, длительность= 5-7 дней: спиронолактон (верошпирон, альдактон) -антагонист альдостерона; канкреонат калия (солдактол). Сила диуретика - это его способность увеличивать экскрецию на-трия. Мощные диуретики – тормозят реабсорбцию Na+ на 10-25%: фуросемид (лазикс), этакриновая кислота (урегит), буметанид (буфенокс, юринекс), пиретанид (ареликс), маннит, сорбит, мочевина, клопамид (бринальдикс), торасемид (унат). Диуретики средней силы - тормозят реабсорбцию Na+ на 5-10%: гидрохлортиазид (гипотиазид, дихлотиазид), ксипамид (аквафор), индапамид (арифон), циклометиазид, мефрузид, оксодолин (гигротон, хлорталидон), метазолон. Слабые диуретики - тормозят реабсорбцию Na+менее чем на 3%: -спиронолактон (верошпирон), конкреонат калия, амилорид, триамтерен, ацетазоламид (диакарб), дихлорфенамид. По точке приложения выделяют ДУ: -действующие на проксимальные почечные канальцы: эуфиллин; -действующие на восходящий (прямой) толстый сегмент канальца «петлевые диуретики»: фуросемид, этакриновая кислота; буметанид, пирета-нид, торасемид (унат); -действующие на начальную часть дистального толстого извитого канальца на кортикальный сегмент петли Генле (тиазидовые диуретики): дихлотиазид, циклометиазид, клопамид, оксодолин; 70 -действующие на конечную часть дистального извитого канальца и на собирательные трубочки (калий-, магний-сберегающие диуретики): спиронолактон, триамтерен, амилорид; -действующие на протяжении всего канальца: петлевые диуретики и маннит. «Петлевые» диуретики (ПД): фуросемид, урегит, буметанид. Фильтруются в клубочках, секретируются (на 75%) в проксимальных канальцах. На 95% связываются с белками плазмы. Механизм действия ПД: -увеличивают синтез ПГ J2, E2,которые через цГМФ расслабляют ГМК эфферентных сосудов, увеличивая, тем самым , СКФ; -блокируют SH- группы ферментов эпителиальных клеток толстой части восходящего отдела канальца,связываются с транспортным белком (симпортѐром), блокируют котранспорт Na+ , K+ , Cl-; подавляют пассивную ре-абсорбцию Ca+ , Mg2+; -блокируют реабсорбцию Na+ в проксимальном отделе канальца; этакриновая кислота (урегит) , кроме того, конкурирует с АДГ за его рецепторы. Побочные эффекты петлевых диуретиков: усиливают ототоксичность; подавляют продукцию инсулина; подавляют конкурентно выведение мочевой кислоты, усугубляют подагру; снижают АД, но РААС активируют; уменьшают содержание в крови ионов К+, Na+, Cl-, Mg++ ,Ca++ . Тиазидные диуретики: бензодиазепины: (гипотиазид, циклометиазид, клопамид, метазолон, оксодолин, мефрузид); тиазиды-фталимидины, хиназолиноны, бензенсульфамиды, хлорбензамиды (индапамид, клопамид, ксипамид). Секретируются в проксимальном отделе канальца, действуют – в дистальном извитом отделе. Механизм действия тиазидов: -угнетают реабсорбцию Cl- и Na+; -угнетают активность карбоангидразы и, тем самым, увеличивают выведение бикарбонатов, фосфатов, натрия, калия; -увеличивают реабсорбцию Ca ++, что тормозит выброс паратгормона и умеренно увеличивает выведение Mg++ с мочой; -увеличивают реабсорбцию воды в собирательных трубочках, поэтому моча выделяется осмотически концентрированной (ТД- это не «аква», а салуретики). Дозы фуросемида= 100 мг в/в; через 1 час + 200+400 мг; максимально=500-1000мг/сут. Побочные эффекты тиазидных диуретиков: гипокалиемия (увеличение Na+ в канальце приводит к увеличению секреции K+). Средства, действующие на дистальные отделы почечных канальцев - калийсберегающие ДУ - вспомогательные ДУ - неэффективны при почечной и тяжѐлой ХСН. Триамтерен - пигмент ксантопорин из крыльев бабочек, затем из мочи млекопитающихся. Близок по структуре к фолиевой кислоте, поэтому конкурирует с ней за фолатредуктазу-фермент, превращающий фолиевую кислоту в фолеиновую. Отсюда – побочное действие препарата-гиповитаминоз Вс. Полностью выводится почками. Триамтерен и амилорид - неконкурентные антагонисты альдостерона. Триампур композитум= триамтерен+ гипотиазид. Спиронолактон (Верошпирон) и Канкреонат калия уменьшают число и прходимость К+ каналов, в результате чего секреция К+ снижается. Позднее вызывает ингибирование синтеза пермеазы, способствует реабсорбции Na+. (синтез пермеазы стимулирует альдостерон). Верошпирон действует эффективно только при гиперальдостеронизме (перикардит, плеврит, асцит). Он конкурирует с альдостероном за рецепторы. Конкреон – активный метаболит верошпирона- 70% его эффективности. Вводится в/в 2-4 раза в сутки. Побочные эффекты калийсберегающих диуретиков: гинекомастия, импотенция; верошпирон у женщин вызывает нарушение менструаций. Другие побочные эффекты: ацидоз, металлический привкус, парестезии, мыщечная слабость, боли в животе, на ЭКГ- увеличение Т, PQ, QRS. Ингибиторы карбоангидразы (ИКАГ): диакарб 0,25; дихлорфенамид 0,5 - снижают внутричерепное и внутригрудное давление, возбудимость нейронов, в т. ч. дыхательного центра; увеличивают мозговой кровоток; сдвигают pH мочи в щелочную сторону (петлевые диуретики и тиазиды сдвигают pH мочи в кислую сторону). Принимают с содой (1раз/сут), т. к. сода теряется! Их не следует сочетать с верошпироном, т.к. они кон-курируют за К+, увеличивают его выведение, а верошпирон - уменьшает. Для лечения ХСН используются ДУ, снижающие реабсорбцию натрия и, тем самым, воды: тиазидовые и тиазидоподобные с умеренным диуретическим действием: гидрохлортиазид, клопамид (бринальдикс), оксодолин (хлорталидон), циклометазид; сильнодействующие петлевые ДУ: фуросемид, этакриновая кислота (урегит) и др.; калийсберегающие ДУ с относительно слабым диуретическим действием: спиронолактон, триамтерен, амилорид. Причины рефрактерности к диуретикам: гипонатриемия, гипоальбуминурия (нарушение транспорта диуретика), гиперальдостеронизм, ХСН IV, ренальная стадия острой почечной недостаточности (резкое падение СКФ). Методы коррекции рефрактерности к диуретикам: -увеличить приѐм NaCl, уменьшить потребление H2O, делать перерывы в назначении; -увеличить дозы диуретиков, ввести р-р альбумина, использовать осмотические диуретики; -использовать антагонисты альдостерона, препараты калия; -использовать методы экстракорпоральной ультрафильтрации. Ишемическая болезнь сердца 1. Понятия. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) - болезнь сердца, обусловленная неспособностью коронарной системы обеспечивать в миокарде кровоток, адекватный его потребностям (ВОЗ, 1962г). Устаревшие синонимы ИБС: коронарная болезнь сердца, коронарная недостаточность. Острый коронарный синдром – любая группа клинических при-знаков, позволяющих подозревать острый инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию. Включает в себя: острый инфаркт миокарда; инфаркт миокарда с подъѐмом или без подъѐма сегмента ST ЭКГ; инфаркт миокарда, диагносцированный по изменениям ферментов, по биомаркѐрам, по поздним ЭКГ признакам; нестабильную стенокардию. 2. Этиология ИБС – в 95 случаев атеросклеротическая, редко – следствие спазма непоражѐнных коронарных артерий (КА). 3. Патогенез ИБС – ишемия миокарда как следствие снижения коронарного кровотока (КК); падения АД, анемии, васкулита КА, высокого сопротивления выбросу крови из ЛЖ (при аортальном стенозе, гипертоническом кризе). В последних случаях говорят не об ИБС, а об ишемическом синдроме. Для того, чтобы АС-поражение КА вызвало симптомы ИБС в покое, степень суженя просвета КА должна быть не менее 75%. При стенозе КА до 50% возникает рефлекторнвя дилатация интактных участков артерии. Хроническая ишемия стимулирует развитие коллатерального кровотока. В результате такое поражение КА в обычных условиях ничем себя не проявляет. 4. Синдромы ИБС: болевой, аритмический, сердечной недостаточ-ности. 5. Классификация ИБС: -внезапная коронарная смерть; -стенокардия; -инфаркт миокарда; -постинфарктный кардиосклероз; -нарушения ритма сердца; -сердечная недостаточность; -«новые ишемические синдромы»: станнирование, гибернация, пре-кондиционирование, реперфузионный и острый коронарный синдромы. 6. Стенокардия stenocardia (греч. stenos узкий, kardia сердце) -клинический синдром, характеризующийся развитием типичных давяще-сжимающих или рвущих болей за грудиной, в области сердца, реже в горле. Боли носят схваткообразный характер, длятся до 20 мин, не имеют чѐткой границы на грудной клетке («симптом ладони»), часто иррадииру-ют вверх и влево, реже в верхние отделы живота. Важной особенностью стенокардии является хороший эффект нитроглицерина. Приступ болей купируется в течение 1-3 минут. Исключение — стенокардия Принцметала. 54 Тяжесть стенокардии (функциональный класс - ФК) определяется тяжестью и, в значительной мере, длительностью боли: а) 2-15 мин — это не опасно! б) 15-20 мин — опасно! в) более 20 мин — очень опасно! Вероятность развития инфаркта миокарда при длительности стенокардии >40 мин достигает почти 100%. Функциональные классы (ФК) стенокардии: I — боли только при физических нагрузках высокой интенсивности. II — боли при умеренных нагрузках. III — боли при небольших нагрузках. IV — боли при минимальных нагрузках и в покое. Стенокардия — результат острой кратковременной абсолютной или относительной коронарной недостаточности. Выделяют стенокардию стабильную и нестабильную. При стабильной стенокардии боли появляются и исчезают при стереотипных (стабильных) обстоятельствах, повторяются с различной частотой в течение не менее 1 месяца. Нестабильная стенокардия stenocardia variabilis seu progressiva (лат. progressivus идти вперѐд) - это: 1) впервые возникшая стенокардия, т.е. давностью 1 мес.; 2) усиливающаяся раз от раза по частоте, тяжести, появляющаяся в нестереотипных обстоятельствах, днѐм и ночью, а также в покое; 3)стенокардия в раннем постинфарктном периоде (через 10-14 дней); 4) стенокардия Принцметала. (M.Prinzmetal et al., 1959), возникающая, как правило, ночью и купирующаяся не нитроглицерином, а антаго-нистами кальция. На ЭКГ обычно возникают быстропреходящие подъѐм ST от 2 до 30 мм, патологический Q, расширяются и начинают инвертиро-ваться или увеличиваться и, в 50% случаев возникают разнообразные НРС. Фармакологические пробы при стенокардии: провокационные: с эргометрином, с дипиридамолом, с аденозином; с симпатомиметическими аминами: изопротеронолом, допутамином, арбутамином, адреналином; разрешающие: с нитроглицерином, пропранололом, гилуритмалом, хлористым калием, атропином. 7. Инфаркт миокарда (ИМ) infarctus miocardii (мелко- и крупноочаговый) - один или несколько ограниченных участков некроза сердечной мышцы как результат фатальной острой коронарной недостаточности. Типичное течение свежего ИМ: 1. Продром - развитие нестабильной стенокардии (ранее этот период назывался прединфарктным состоянием). 2. Острейший период - от 30 мин до 2 часов. 3. Острый период (некроз) - 2-10 дней (или несколько дольше - до 14 дней). 4. Подострый период - до 4-8 недель. 5. Постинфарктный (стадия рубцевания) — до 2-6 мес. После одного года И.М. называют уже не свежим, а старым. 8. Принципы лечения стабильной стенокардии: 55 -купирование приступов; -предупреждение приступов; -устранение риск-факторов (курение, ожирение); -лечение атеросклероза, артериальной гипертензии. Всем больным, не имеющим противопоказаний, назначается ацетилсалициловая кислота (АСК) в дозе 75—160 мг 1 раз/сут. При невозможности использовать АСК (из-за аллергии или побочных проявлений) рекомендуют назначить клопидогрел (75 мг 1 раз/сут) или тиклопидин (250 мг 2 раза/сут). Нитраты: нитроглицерин, нитросорбид, сустак и др.- средства спасения. БАБ - препараты выбора в лечении стенокардии напряжения: кардиоселективные (атенолол, метопролол и др.) и неселективные (пропрано-лол и др.). При этом следует удерживать ЧСС в интервале 50—60 в 1 мин (менее 50 в 1 мин у больных с тяжелой стенокардией, если лечение хорошо переносится и не возникает тяжелых нарушений внутрисердечной проводимости). Антагонисты кальция - препараты выбора в лечении стабильной стенокардии Ингибиторы АПФ - целесообразны у больных с подтвержденной ИБС без признаков сердечной недостаточности (СН): периндоприл в дозе 8 мг/сут, рамиприл в дозе 10 мг/сут. Гиполипидемические препараты: статины. 9. Принципы лечения нестабильной стенокардии: лечение в стационаре: нитраты, БАБ, АК. 10. Принципы лечения инфаркта миокарда: -неотложные мероприятия: обезболивание (наркотики); кислород, -раннее лечение: тромболитики – восстановление коронарного кровотока, -лечение осложнений, в т.ч. ограничение зоны некроза, -реабилитационные мероприятия. «Идеально»: от звонка до иглы < 90, от двери до иглы < 20 минут. Фибринолитическая терапия (тромболизис) назначается при давности ИМ < 12 часов и ясном сознании больного. Предпочтительны: стрептокиназа 1,5 млн. МЕ – 30-60 в 100 мл физ. раствора или 5 глюкозы, урокиназа – 1000-2000 МЕ/кг/час – несколько часов. Гепарин – необходимое дополнение! Помнить! Риск геморрагического инсульта при тромболизисе от 0,5 до 1,5 , реперфузионные осложнения - в 100 . При АДс > 180 мм рт.ст. и давности ИМ > 24 часов тромболизис нежелателен. Не рекомендуются АК. ИАПФ применяются, если нет гипотензии, БАБ - если нет бронхоспазма, отѐка лѐгких. Нитроглицерин в/в первые 24-28 часов. Коррекция ацидоза, устранение шока, нарушений ритма сердца (НРС). После выписки из стационара: ИАПФ; аспирин; БАБ: метопролол (беталок, вазокордин, эгилок), бисопролол (конкор), карведилол (дилатренд); вспомогательные ЛС: инозие-Ф, предуктал. 56 11. Механизмы действия и безопасность нитратов. Нитраты – субстрат для образования оксида азота (NO). Для превращения нитратов в NO нужны сульфгидрильные (SH) группы. Донаторы SH-групп: метионин, N-ацетилцистеин, каптоприл. Для превращения в NO молсидомина (корватон, сиднофарм) SH-группы не нужны. Донаторы SH-групп могут реагировать с нитратами только вне клетки, поэтому, например, метионин не восстанавливает в должной мере потерянной чувстви-тельности к НГ. Лозартан (и др. блокаторы АТII рц) снижает вызываемую нитратами продукцию супероксида. Гидралазин предупреждает толерантность к нитратам. Как только исчерпываются запасы SH и NO не образуется,- эффект от приѐма нитратов исчезает. Это называют «толерантностью». Требуется перерыв в лечении на несколько дней или прерывистый приѐм нитратов, что небезопасно, т.к. ИБС остаѐтся. Отсюда и неэффективность широко рекламируемых накожных, буккальных и ретардных форм нитратов. Исключение – нитросорбид. Его эффект может у 10-20 людей удерживаться 1-2 мес. Таким образом, нитраты обладают вазодилатирующим действием: расширяют все сосуды (в малых дозах – вены, в больших - артерии и артериолы), уменьшают приток крови к сердцу (преднагрузку) и облегчают от-ток (постнагрузку), т.е. создают условия, когда тот же самый коронарный кровоток оказывается достаточным. Нитраты усиливают высвобождение тканевого активатора плазминогена, простациклина и угнетают продукцию тробоксана А2, улучшая тем самым текучие свойства крови. Помимо нитроглицерина (НГ), перлинганита, нитромака, нитропола, находят применение: 1) изосорбида динитрат (нитросорбид), изокет, кардикет, изомак; 2) изосорбид-5-мононитрат (моночикве, оликард ретард, мономакдепо; 3) препараты нитрозопентона (эринит); 4) нитратоподобные ЛС сиднонимины (молсидомин, корватон, сиднофарм), нитропруссид натрия. По механизму действия они близки к нитратам. |