Ига. Лекции 1 Основы фармакотерапии
 Скачать 343.02 Kb.
|
|
Ишемическая болезнь сердца 1. Понятия. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) - болезнь сердца, обусловленная неспособностью коронарной системы обеспечивать в миокарде кровоток, адекватный его потребностям (ВОЗ, 1962г). Устаревшие синонимы ИБС: коронарная болезнь сердца, коронарная недостаточность. Острый коронарный синдром – любая группа клинических признаков, позволяющих подозревать острый инфаркт миокарда или нест-бильную стенокардию. Включает в себя: острый инфаркт миокарда; инфаркт миокарда с подъѐмом или без подъѐма сегмента ST ЭКГ; инфаркт миокарда, диагносцированный по изменениям ферментов, по биомаркѐрам, по поздним ЭКГ признакам; нестабильную стенокардию. 2. Этиология ИБС – в 95 случаев атеросклеротическая, редко – следствие спазма непоражѐнных коронарных артерий (КА). 3. Патогенез ИБС – ишемия миокарда как следствие снижения ко-ронарного кровотока (КК); падения АД, анемии, васкулита КА, высокого сопротивления выбросу крови из ЛЖ (при аортальном стенозе, гипертоническом кризе). В последних случаях говорят не об ИБС, а об ишемическом синдроме. Для того, чтобы АС-поражение КА вызвало симптомы ИБС в покое, степень суженя просвета КА должна быть не менее 75%. При стенозе КА до 50% возникает рефлекторнвя дилатация интактных участков артерии. Хроническая ишемия стимулирует развитие коллатерального кро-вотока. В результате такое поражение КА в обычных условиях ничем себя не проявляет. 4. Синдромы ИБС: болевой, аритмический, сердечной недостаточности. 5. Классификация ИБС: -внезапная коронарная смерть; -стенокардия; -инфаркт миокарда; -постинфарктный кардиосклероз; -нарушения ритма сердца; -сердечная недостаточность; -«новые ишемические синдромы»: станнирование, гибернация, прекондиционирование, реперфузионный и острый коронарный синдромы. 6. Стенокардия stenocardia (греч. stenos узкий, kardia сердце) -клинический синдром, характеризующийся развитием типичных давяще-сжимающих или рвущих болей за грудиной, в области сердца, реже в горле. Боли носят схваткообразный характер, длятся до 20 мин, не имеют чѐткой границы на грудной клетке («симптом ладони»), часто иррадиируют вверх и влево, реже в верхние отделы живота. Важной особенностью стенокардии является хороший эффект нитроглицерина. Приступ болей купируется в течение 1-3 минут. Исключение — стенокардия Принцметала. Тяжесть стенокардии (функциональный класс - ФК) определяется тяжестью и, в значительной мере, длительностью боли: а) 2-15 мин — это не опасно! б) 15-20 мин — опасно! в) более 20 мин — очень опасно! Вероятность развития инфаркта миокарда при длительности стенокардии >40 мин достигает почти 100%. Функциональные классы (ФК) стенокардии: I — боли только при физических нагрузках высокой интенсивности. II — боли при умеренных нагрузках. III — боли при небольших нагрузках. IV — боли при минимальных нагрузках и в покое. Стенокардия — результат острой кратковременной абсолютной или относительной коронарной недостаточности. Выделяют стенокардию стабильную и нестабильную. При стабильной стенокардии боли появляются и исчезают при стереотипных (стабильных) обстоятельствах, повторяются с различной частотой в течение не менее 1 месяца. Нестабильная стенокар-дия stenocardia variabilis seu progressiva (лат. progressivus идти вперѐд) - это: 1) впервые возникшая стенокардия, т.е. давностью 1 мес.; 2) усиливающаяся раз от раза по частоте, тяжести, появляющаяся в нестереотипных обстоятельствах, днѐм и ночью, а также в покое; 3)стенокардия в раннем постинфарктном периоде (через 10-14 дней); 4) стенокардия Принцметала. (M.Prinzmetal et al., 1959), возникающая, как правило, ночью и купирующаяся не нитроглицерином, а антагонистами кальция. На ЭКГ обычно возникают быстропреходящие подъѐм ST от 2 до 30 мм, патологический Q, расширяются и начинают инвертироваться или увеличиваться и, в 50% случаев возникают разнообразные НРС. Фармакологические пробы при стенокардии: провокационные: с эргометрином, с дипиридамолом, с аденозином; с симпатомиметическими аминами: изопротеронолом, допутамином, арбутамином, адреналином; разрешающие: с нитроглицерином, пропранололом, гилуритмалом, хлористым калием, атропином. 7. Инфаркт миокарда (ИМ) infarctus miocardii (мелко- и крупноочаговый) - один или несколько ограниченных участков некроза сердечной мышцы как результат фатальной острой коронарной недостаточности. Типичное течение свежего ИМ: 1. Продром - развитие нестабильной стенокардии (ранее этот период назывался прединфарктным состоянием). 2. Острейший период - от 30 мин до 2 часов. 3. Острый период (некроз) - 2-10 дней (или несколько дольше - до 14 дней). 4. Подострый период - до 4-8 недель. 5. Постинфарктный (стадия рубцевания) — до 2-6 мес. После одного года И.М. называют уже не свежим, а старым. 8. Принципы лечения стабильной стенокардии: 55 -купирование приступов; -предупреждение приступов; -устранение риск-факторов (курение, ожирение); -лечение атеросклероза, артериальной гипертензии. Всем больным, не имеющим противопоказаний, назначается ацетилсалициловая кислота (АСК) в дозе 75—160 мг 1 раз/сут. При невозможности использовать АСК (из-за аллергии или побочных проявлений) рекомендуют назначить клопидогрел (75 мг 1 раз/сут) или тиклопидин (250 мг 2 раза/сут). Нитраты: нитроглицерин, нитросорбид, сустак и др.- средства спасения. БАБ - препараты выбора в лечении стенокардии напряжения: кардиоселективные (атенолол, метопролол и др.) и неселективные (пропранолол и др.). При этом следует удерживать ЧСС в интервале 50—60 в 1 мин (менее 50 в 1 мин у больных с тяжелой стенокардией, если лечение хорошо переносится и не возникает тяжелых нарушений внутрисердечной проводимости). Антагонисты кальция - препараты выбора в лечении стабильной стенокардии Ингибиторы АПФ - целесообразны у больных с подтвержденной ИБС без признаков сердечной недостаточности (СН): периндоприл в дозе 8 мг/сут, рамиприл в дозе 10 мг/сут. Гиполипидемические препараты: статины. 9. Принципы лечения нестабильной стенокардии: лечение в стационаре: нитраты, БАБ, АК. 10. Принципы лечения инфаркта миокарда: -неотложные мероприятия: обезболивание (наркотики); кислород, -раннее лечение: тромболитики – восстановление коронарного кровотока, -лечение осложнений, в т.ч. ограничение зоны некроза, -реабилитационные мероприятия. «Идеально»: от звонка до иглы < 90, от двери до иглы < 20 минут. Фибринолитическая терапия (тромболизис) назначается при давности ИМ < 12 часов и ясном сознании больного. Предпочтительны: стрептокиназа 1,5 млн. МЕ – 30-60 в 100 мл физ. раствора или 5 глюкозы, урокиназа – 1000-2000 МЕ/кг/час – несколько часов. Гепарин – необходимое дополнение! Помнить! Риск геморрагического инсульта при тромболизисе от 0,5 до 1,5 , реперфузионные осложнения - в 100 . При АДс > 180 мм рт.ст. и давности ИМ > 24 часов тромболизис нежелателен. Не рекомендуются АК. ИАПФ применяются, если нет гипотензии, БАБ - если нет бронхоспазма, отѐка лѐгких. Нитроглицерин в/в первые 24-28 часов. Коррекция ацидоза, устранение шока, нарушений ритма сердца (НРС). После выписки из стационара: ИАПФ; аспирин; БАБ: метопролол (беталок, вазокордин, эгилок), бисопролол (конкор), карведилол (дилат-ренд); вспомогательные ЛС: инозие-Ф, предуктал. 56 11. Механизмы действия и безопасность нитратов. Нитраты – субстрат для образования оксида азота (NO). Для превращения нитратов в NO нужны сульфгидрильные (SH) группы. Донаторы SH-групп: метионин, N-ацетилцистеин, каптоприл. Для превращения в NO молсидомина (корватон, сиднофарм) SH-группы не нужны. Донаторы SH-групп могут реагировать с нитратами только вне клетки, поэтому, напри-мер, метионин не восстанавливает в должной мере потерянной чувствительности к НГ. Лозартан (и др. блокаторы АТII рц) снижает вызываемую нитратами продукцию супероксида. Гидралазин предупреждает толерантность к нитратам. Как только исчерпываются запасы SH и NO не образуется,- эффект от приѐма нитратов исчезает. Это называют «толерантностью». Требуется перерыв в лечении на несколько дней или прерывистый приѐм нитратов, что небезопасно, т.к. ИБС остаѐтся. Отсюда и неэффективность широко рекламируемых накожных, буккальных и ретардных форм нитратов. Ис-ключение – нитросорбид. Его эффект может у 10-20 людей удерживать-ся 1-2 мес. Таким образом, нитраты обладают вазодилатирующим действием: расширяют все сосуды (в малых дозах – вены, в больших - артерии и арте-риолы), уменьшают приток крови к сердцу (преднагрузку) и облегчают от-ток (постнагрузку), т.е. создают условия, когда тот же самый коронарный кровоток оказывается достаточным. Нитраты усиливают высвобождение тканевого активатора плазминогена, простациклина и угнетают продукцию тробоксана А2, улучшая тем самым текучие свойства крови. Помимо нитроглицерина (НГ), перлинганита, нитромака, нитропола, находят применение: 1) изосорбида динитрат (нитросорбид), изокет, кардикет, изомак; 2) изосорбид-5-мононитрат (моночикве, оликард ретард, мономак-депо; 3) препараты нитрозопентона (эринит); 4) нитратоподобные ЛС сиднонимины (молсидомин, корватон, сиднофарм), нитропруссид натрия. По механизму действия они близки к нитратам. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ЛЕЧЕНИЯ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА В настоящее время, сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смертности населения развитых стран. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) - одно из наиболее часто встречающихся заболеваний сердечно-сосудистой системы (ССС), на долю которого приходится около 50% всех случаев смерти больных кардиологического профиля. ИБС - заболевание сердечной мышцы, обусловленное нарушением равновесия между потребностью миокарда в кислороде и ограниченными возможностями его доставки системой кровоснабжения. Основная причина развития ИБС - атеросклероз коронарных артерий, который выявляется у 80-97% больных. К ухудшению кровоснабжения миокарда у больных ИБС приводят: 1) стеноз коронарных артерий вплоть до полной окклюзии (сужение просвета атероматозными бляшками, обструкция тромбом или эмболом, субинтимальное кровоизлияние); 2) спазм крупных коронарных артерий (как атеросклеротически измененных, так и внешне интактных); 3) микроваскулярная дисфункция (коронарный синдром X). Тяжесть проявлений и осложнений ИБС определяется не только состоянием просвета коронарных артерий, но и: - развитием сети коллатерального кровообращения в миокарде; - «стабильностью» атеросклеротических бляшек (риск разрыва или кровоизлияния); - уровнем активации системного гемостаза (повышение свертывающей активности крови, усиление агрегации тромбоцитов, снижение синтеза простациклина). Ишемия может носить транзиторный характер, в случае кратковременного повышения потребности миокарда в кислороде (стенокардия напряжения) или локального вазоспазма (вариантная стенокардия Принцметала), приобретать острое течение в результате развивающегося тромбоза коронарной артерии (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда) или присутствовать постоянно при тяжелом стенозирующем поражении коронарных артерий (гибернирующий миокард, ишемическая кардиомиопатия). Наиболее опасными последствиями коронарной недостаточности являются нарушения ритма и проводимости, нарушения локальной и глобальной сократимости ишемизированного миокарда и очаговый некроз сердечной мышцы - инфаркт миокарда. Эти нарушения могут приводить к внезапной смерти (желудочковые аритмии), развитию острой и или хронической сердечной недостаточности. Формы ИБС • Внезапная смерть. • Стенокардия (стабильная и нестабильная): - стенокардия напряжения (I-IV функциональный класс - ФК); - вариантная стенокардия Принцметала. • Инфаркт миокарда: - с формированием зубца Q на ЭКГ (Q-инфаркт); - без формирования зубца Q на ЭКГ (не- Q-инфаркт). • Постинфарктный кардиосклероз. • Нарушения сердечного ритма и проводимости. • Сердечная недостаточность. Другие формы ИБС • Безболевая ишемия миокарда (I и II типы). • Микроваскулярная стенокардия («синдром X»). Поскольку нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда (ИМ) имеют общий патогенез, связанный с внутрикоронарным тромбозом, их часто объединяют понятием «острый коронарный синдром» (см. далее). Факторы риска развития ИБС • Гиперхолестеринемияидругиедислипидемии. • Артериальная гипертензия. • Сахарный диабет. • Курение. • Ожирение, особенно абдоминальное. • Гиподинамия. • Немодифицируемые факторы: наследственность, пожилой возраст, мужской пол. • Дополнительные факторы: гипергомоцистеинемия, гиперфибриногенемия и пр. С учетом этиологии, факторов риска и патогенеза заболевания фармакотерапия ИБС должна решать следующие задачи: • Увеличение доставки кислорода к миокарду. • Снижение потребности миокарда в кислороде. • Улучшение метаболических процессов в ишемизированных кардиомиоцитах. • Понижение свертывающей активности крови. • Профилактику жизнеопасных аритмий. • Профилактику развития сердечной недостаточности. • Нормализацию липидного обмена. • Коррекцию других факторов риска (артериальной гипертензии, сахарного диабета). Обязательными компонентами в лечении ИБС должны быть изменение образа жизни пациентов: отказ от курения, борьба с ожирением, диетические мероприятия, физические нагрузки, для чего необ- ходима специальная образовательная программа. Все большее место в лечении ИБС и ее осложнений занимают хирургические методы (баллонная ангиопластика со стентированием, аортокоронарное и маммарокоронарное шунтирование), однако медикаментозная терапия, как при подготовке к операции, так и после ее выполнения существенно влияет на результативность вмешательства, ближайший и отдаленный прогноз. Классификация средств лечения ИБС 1. Антиангинальные средства. 2. Антитромботические средства. 3. Гиполипидемические средства. 4. Средства, улучшающие метаболизм сердечной мышцы. 5. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА Из большого числа антиангинальных средств строгую проверку временем прошли и доказали свою высокую эффективность в кли- нической практике три основные группы лекарственных препаратов: нитраты, β-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов. Классификация антиангинальных средств I. Средства, снижающие кислородный запрос миокарда: • Нитраты. • Сиднонимины. • β-адреноблокаторы. • Блокаторы кальциевых каналов (производные фенилалкиламина, бензотиазепина). • Селективные If-ингибиторы. II. Средства, улучшающие доставку кислородакмиокарду: • Блокаторы кальциевых каналов (производные дигидропиридина, бензотиазепина). • Потенциаторы аденозина. Нитраты 1. Нитроглицерин и его депо-препараты: • Нитроглицерин. • Нитро-Мак. • Тринитролонг. • Нит-Рет. • Нитронг. • Сустак. • Нитродерм. • Сустонит. 2. Изосорбида динитрат (Нитросорбид, Изо-Мак). 3. Изосорбида мононитрат (Монизол, Моно-Мак). В эндотелии сосудов образуется высокоактивное сосудорасширяющее вещество - эндотелиальный релаксирующий фактор (ЭРФ). По химической структуре ЭРФ аналогичен оксиду азота (N0). Считается, что эндотелиальная дисфункция, сопровождающая патологию коронарных и других сосудов, может быть обусловлена недостаточным синтезом ЭРФ. Нитраты в процессе метаболизма высвобождают N0, который активирует гуанилатциклазу и повышает содержание циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) в гладкомышечных клетках сосудов (схема 1.1). Циклический гуанозинмонофосфат способствует дефосфорилированию легких цепей миозина, что приводит к расслаблению гладкой мускулатуры и расширению сосудов. Несмотря на то, что нитраты расширяют коронарные сосуды и перераспределяют кровоток в пользу субэндокардиальных слоев миокарда, основным в механизме их антиангинального действия является снижение работы сердца и, соответственно, кислородного запроса миокарда за счет уменьшения пред- и постнагрузки. Кроме того, редуцируются явления эндотелиальной дисфункции, тормозится агрегация тромбоцитов. Фармакокинетика препаратов органических нитратов. Нитроглицерин (изосорбида тринитрат) Показания к назначению нитроглицерина • Приступ стенокардии (сублингвально). • Нестабильная стенокардия (сублингвально, внутривенно). • Острый период инфаркта миокарда (как правило, внутривенно). • Спазм коронарных артерий при коронароангиографии (внутривенно). • Эффект при сублингвальном приеме наступает через 1-3 мин, продолжается 20-30 мин. Следует иметь в виду, что срок хранения препарата в фабричной упаковке 1 год, а после вскрытия конвалюты при правильном хранении около 1-2 мес, после чего конвалюта должна быть заменена на новую. Более удобны в этом плане аэрозольные формы нитроглицерина, лекарственное вещество в которых не имеет контакта с воздухом. Критерии достаточности дозы препаратов нитроглицерина при пероральном (сублингвальном) приеме • Снижение артериального давления (АД) на 10-15 мм рт. ст. • Увеличение ЧСС на 10-15 уд./мин. • Прирост времени нагрузки на парной велоэргометрии 2 мин и более (один тест до приема, один на максимуме действия препарата). Для профилактики приступов стенокардии и продления антиангинального действия нитроглицерина ранее использовали препараты депо-нитроглицерина: Сустак мите (2,6 мг), Сустак форте (6,4 мг), Нитронгмите (2,8 мг), Нитронг форте (6,5 мг), Нитро-Макретард (2,5 мг,5 мг), Нит-Рет (2,5 мг). Доза препаратов депо-нитроглицерина устанавливается индивидуально в зависимости от чувствительности больного к нитратам и тяжести заболевания. Разовая доза обычно составляет 1- 2 таблетки (2,6-6,4 мг), максимальная разовая доза не более 13 мг, суточная - 39 мг. Таблетки ретард назначают 2 раза в сутки, остальные - 4-6 раз в сутки. Следует отметить, что эффект форм мите практически не отличается от эффекта плацебо, так как экспериментально установлено, что формы препаратов с содержанием нитроглицерина до 5 мг практически полностью разрушаются в печени, не достигая системного кровотока. В настоящее время депо-препараты нитроглицерина ввиду их малой эффективности могут быть рекомендованы только больным с очень высокой чувствительностью к нитропрепаратам. Трансдермальные формы нитроглицерина (накожный пластырь, наклеивающийся 2-3 раза в сутки; нитродиск, применяемый 1 раз в сутки; 2% нитроглицериновая мазь, наносимая на кожу каждые 3-6 ч) в настоящее время практически не применяются, что обусловлено очень быстрым развитием резистентности к ним. Изосорбида динитрат. Как и нитроглицерин, изосорбида динитрат оказывает антиангинальное действие за счет «гемодинамической разгрузки» миокарда в результате преимущественного (на 40%) снижения венозного тонуса. При сублингвальном приеме (после разжевывания таблетки) эффект развивается через 3-5 мин и сохраняется до 60 мин. При приеме внутрь скорость и длительность действия препарата составляют соответственно 20-30 мин и 2-3 часа, поэтому нитросорбид может использоваться и для лечения ИБС, и для купирования приступа стенокардии. Пролонгированные формы изосорбида динитрата (Изомак-ретард) назначаются 2-3 раза в сутки. Изокет-ретард и Кардикет- ретард - препараты более длительного действия - могут назначаться 1-2 раза в сутки. Изосорбида мононитрат (Мономак, Оликард-ретард) значительно отличается от других нитратов по своим фармакокинетическим показателям. Биодоступность его составляет 100%; кроме того, у препарата отсутствует эффект первого прохождения, а период полувыведения составляет 4-5 ч, что позволяет назначать его 2 или 3 раза в сутки, причем даже обычные, не пролонгированные формы. Препарат используется для лечения ИБС, начиная со стенокардии II функционального класса. Побочные эффекты нитратов: 1. Ортостатическая гипотензия, рефлекторная тахикардия. Следует подчеркнуть, что расширение вен и артерий, приводящее к понижению АД, лежит в основе терапевтического действия нитратов при ИБС, но если снижение АД превышает «терапевтические границы» более, чем на 10 мм рт. ст., может возникнуть коллаптоидная реакция. 2. Головные боли за счет расширения мозговых сосудов и повышения внутричерепного давления. 3. Толерантность (привыкание) к нитратам, развивающаяся при длительном, регулярном, частом применении препаратов (особенно в высоких дозах) или несоблюдении безнитратного периода. Механизмы развития толерантности: • Уменьшение активности гуанилатциклазы и уровня цГМФ. • Снижение содержания SH-групп, обеспечивающих превращение нитратов в оксид азота и нитрозотиолы. • Активация симпатоадреналовой системы (САС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). • Увеличение продукции гипероксидов. • Уменьшение биотрансформации нитратов. Мероприятия по профилактике толерантности к нитратам • Увеличение дозы препарата. Однако в большинстве случаев этот метод дает временный эффект, так как к большей дозе также развивается привыкание. • Прерывистый способ назначения нитратов. Он основан на восстановлении чувствительности организма к препаратам в «безнитратный период», продолжительность которого в течение суток должна составлять не менее 8-12 ч. В это время можно использовать антиангинальные препараты других групп. • Сочетание нитратов с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) - каптоприлом, периндоприлом, зофеноприлом - для восстановления содержания SH-групп в эндотелии и снижения активности РААС • Сочетание нитратов с β-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, или антиоксидантными витаминами. 4. Для нитратов характерен феномен «отдачи», когда при внезапном прекращении приема препаратов после длительной терапии отмечается значительное ухудшение течения заболевания (учащаются приступы стенокардии, усиливается болевой синдром). Профилактика феномена отдачи осуществляется постепенным снижением дозы, частоты приема препаратов. Противопоказания к применению нитропрепаратов: • АД ниже 100/60 мм рт. ст. • Кардиогенный шок. • Внутричерепные кровоизлияния. • Гиповолемия. • Токсический отек легких. • Констриктивный перикардит. • Повышенная чувствительность к нитропрепаратам. Сиднонимины Единственным используемым препаратом этой группы является молсидомин (Сиднофарм, Корватон). Механизм его действия на клеточном и системном уровнях близок к таковому нитратов, но в отличие от последних, молсидомин увеличивает образование цГМФ, не образуя нитрозотиолы. Поэтому к нему практически не развивается толерантность. Начало действия молсидомина при пероральном приеме - 20 мин, длительность до 6 ч. При сублинг- вальном приеме эффект наступает через 5 мин и длится 6-7 ч. Чаще используются ретардные формы препарата, содержащие по 8 мг активного вещества. Такие формы молсидомина удобно применять в «безнитратный период», так как препарат не дает перекрестной резистентности с нитратами. Побочные эффекты молсидомина сходны с таковыми нитратов, но они менее выражены и в целом препарат лучше переносится. β-адреноблокаторы и смешанные адреноблокаторы: 1. β-адреноблокаторы 1.1. Неселективные (β1, β2) без внутренней симпатомиметической активности • Пропранолол (Анаприлин). • Тимолол (Блокадрен). • Надолол (Коргард). • Соталол (Соталекс). 1.2. Неселективные (β1, β2) с внутренней симпатомиметической активностью • Пиндолол (Вискен) • Окспренолол (Тразикор) • Пенбутолол (Бетапрессин) • Бопиндолол (Сандонорм) 1.3. Селективные (β1) без внутренней симпатомиметической активности • Талинолол (Кордан). • Бисопролол (Конкор). • Метопролола тартрат (Эгилок). • Метопролола сукцинат (Беталок ЗОК). • Атенолол (Тенормин). • Бетаксолол (Локрен). • Эсмолол (Бревиблок). 1.4. Селективные (β1) с внутренней симпатомиметической активностью • Ацебутолол (Сектраль). 1.5. Селективные (β1) с вазодилатирующимдействием • Небиволол (Небилет). • Бусиндолол. • Целипролол (Селектол). 2. Смешанные адреноблокаторы (β, α1) • Лабеталол (Трандат). • Карведилол (Дилатренд). β-адреноблокаторы (БАБ) - одна из основных групп лекарственных средств, применяемых для лечения ИБС. Это пока единственные препараты, которые снижают вероятность внезапной смерти у больных с ИБС. Кроме того, они уменьшают летальность в остром периоде инфаркта миокарда и частоту повторного инфаркта миокарда. Основной механизм действия БАБ - обратимое связывание с β-адренорецепторами и конкурентная блокада адренергических влияний на различные органы и ткани (табл. 1.3). Именно блокада симпатических влияний лежит в основе главного благоприятного эффекта препаратов этой группы, а именно - способности снижать смертность от сердечно-сосудистых причин. В основе фармакологической классификации БАБ лежит несколько специфических характеристик, таких как кардиоселективность - способность препаратов в терапевтических дозах избирательно блокировать β1-адренорецепторы сердца. Кардиоселективные препараты дают меньше побочных эффектов, связанных с блокадой β2-адрено- рецепторов (бронхоспазм, спазм периферических сосудов, повышение сократительной активности миометрия). Иногда β1-адреноблокаторы называют «кардиоселективными», но, к сожалению, кардиоселективность снижается или полностью исчезает с увеличением дозы, поэтому безопасность этих средств, например, при лечении пациентов с обструктивными заболеваниями легких относительна. У части препаратов есть внутренняя симпатомиметическая активность (ВСМА). Они, экранируя β-адренорецепторы от действия катехоламинов, в то же время поддерживают определенный уровень активации сопряженной с рецепторами аденилатциклазы. Эти препараты в меньшей степени снижают силу и частоту сердечных сокращений, реже вызывают бронхоспазм и спазм периферических сосудов, практически не влияют на углеводный обмен и уровень липидов крови. Липофильные β-адреноблокаторы (бетаксолол, метопролол, пропранолол и др.) быстро и достаточно полно (до 90%) всасываются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), метаболизируются в печени (80-100%), хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), что обусловливает развитие центральных побочных эффектов. Доза данных препаратов должна быть скорректирована у больных с заболеваниями печени, а также при одновременном назначении с лекарственными средствами - ингибиторами микросомального окисления. Риск кумуляции липофильных β-адреноблокаторов возникает при снижении кровотока через печень (пожилые пациенты, цирроз печени, венозный застой). Гидрофильные β-адреноблокаторы (атенолол, надолол и др.) не полностью (30-70%) и неравномерно всасываются в ЖКТ. Обычно они в незначительной степени метаболизируются в печени и экскре- тируются почками либо в неизменном виде (40-70%), либо в виде метаболитов. Вследствие этого при их назначении следует учитывать функцию почек, и у пациентов с низкой клубочковой фильтрацией (30- 50 мл в мин) дозу препаратов необходимо уменьшать. Гидрофильные β-адреноблокаторы проникают через гематоэнцефалический барьер хуже, чем липофильные, поэтому принято счи- тать, что они реже вызывают побочные эффекты со стороны ЦНС. Амфофильные β-адреноблокаторы (ацебутолол, целипролол, бисопролол), растворяющиеся как в липидах, так и в воде, имеют два основных пути элиминации из организма - печеночный метаболизм (40-60%) и почечную экскрецию (в неизмененном виде). По-видимому, лишь липофильные β-адреноблокаторы (метопролол, пропранолол, тимолол) и амфофильный бисопролол оказывают кардиопротекторное действие независимо от наличия или отсутствия у них селективности. Эти препараты при длительном применении после инфаркта миокарда снижают смертность на 20-50% Особую группу представляют собой β-адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами. Данное свойство реализуется различными путями. Так, например, у целипролола расширение сосудов достигается за счет β2-адреномиметического действия и дополнительного прямого вазодилатирующего эффекта на гладкомышечные элементы сосудов. У небиволола, который представляет собой рацемат, β-адреноблокирующее действие реализуется за счет D-изомера (SRRR), а расширение сосудов, опосредующееся увеличением содержания ЭРФ в эндотелии сосудов, развивается за счет антагонизма Г-изомера (RSSS) с N-монометил-Г-аргинином (Γ-ΝΜΜΑ) - конкурентным ингибитором NO-синтазы. Действие неселективных β-адреноблокаторов на центральную гемодинамику характеризуется уменьшением сердечного выброса (как за счет уменьшения ЧСС, так и за счет кардиодепрессии), закономерным снижением АД. Периферический кровоток ухудшается из-за относительного роста периферического сосудистого сопротивления (при длительном приеме выраженность этого эффекта меньше). Кровоток в поперечно-полосатых мышцах ухудшается, мозговой кровоток не изменяется, а почечный зависит от используемого β-адреноблокатора; при лечении неселективным пропранололом - ухудшается, при лечении селективным атенололом - увеличивается и т. д. Ухудшение бронхиальной проходимости под действием β-адреноблокаторов может приводить к тяжелым расстройствам дыхания у пациентов с обструктивными болезнями легких. Механизм антиангинального действия β-адреноблокаторов заключается в блокаде β1-адренорецепторов сердца, приводящей к уменьшению частоты и силы сердечных сокращений, а соответственно, работы сердца и кислородного запроса миокарда. Кроме того, БАБ перераспределяют коронарный кровоток в пользу ишемизированных субэн- докардиальных слоев миокарда. Показания к применению β-адреноблокаторов при ИБС 1. Лечение стабильной стенокардии, начиная со II функционального класса. 2. Нестабильная стенокардия. 3. Инфаркт миокарда (острый период). 4. Постинфарктный период (1-3 года после инфаркта миокарда). 5. Желудочковые аритмии у больных ИБС. Предпочтительнее назначать β-адреноблокаторы больным, страдающим ИБС с сопутствующими заболеваниями: артериальной гипертензией, суправентрикулярными тахикардиями, желудочковыми экстрасистолиями. Учитывая, что стабильность антиангинального эффекта β-адреноблокаторов определяется не столько силой воздействия на β1-адренорецепторы, сколько равномерностью нейрогуморальной блокады, для уверенного подавления приступов стенокардии предпочтительны препараты с длительным периодом полувыведения. Пациентам с ИБС, перенесшим инфаркт миокарда, более целесообразно назначение липофильных β-адреноблокаторов, для которых доказана возможность снижения летальности в отдаленные сроки после ИМ, - метопролола, тимолола, пропранолола и смешанного БАБ карведилола. При этом метопролол и тимолол являются препаратами выбора у больных с неизмененной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), а карведилол и метопролола сукцинат - у больных со сниженной ФВ ЛЖ. Терапию β-блокаторами начинают с минимальных суточных доз с последующим их увеличением через 4-5 сут до необходимого эффекта. Критерием достаточности дозы принято считать снижение ЧСС до 55-60 уд./мин в покое. Но при подборе доз препаратов с внутренней симпатомиметической активностью не следует ориентироваться на частоту сердечных сокращений. Побочные эффекты β-адреноблокаторов 1. Связанные с блокадой β1- адренорецепторов сердца (кардиальные ПЭ): • брадикардия; • атриовентрикулярная блокада; • снижение силы сердечных сокращений - кардиодепрессия; • гипотензия. В меньшей степени кардиальные побочные эффекты вызывают препараты с ВСМА. 2. Связанные с блокадой β1- адренорецепторов гладкой мускулатуры (внекардиальные): • бронхоспазм; • спазм периферических сосудов; • повышение сократительной активности миометрия. В меньшей степени внекардиальные ПЭ вызывают селективные β1- адреноблокаторы и препараты с ВСМА. β-адреноблокаторы нарушают толерантность к глюкозе, подавляя механизмы, противодействующие гипогликемии при сахарном диабете: у лиц с сахарным диабетом 1-го типа эти препараты могут вызвать гипогликемию. Кроме того, они маскируют некоторые симптомы гипогликемии (тремор, тахикардия), не влияя при этом на характерную потливость. БАБ оказывают проатерогенное действие, повышая уровень триглицеридов, липопротеидов очень низкой плотности и снижая содержание липопротеидов высокой плотности. В наибольшей степени эти эффекты выражены в первые 6 мес терапии (особенно при одновременном назначении тиазидных диуретиков), а в последующем они несколько ослабевают. Возможно развитие эректильной дисфункции у мужчин. Селективные β1-адреноблокаторы и β-адреноблокаторы с ВСМА данные побочные эффекты вызывают в меньшей степени. Липофильные β-адреноблокаторы могут вызывать ПЭ со стороны ЦНС (слабость, апатия, сонливость, кошмарные сновидения, депрессия). БАБ вызывают феномен «отдачи», который может развиться уже через 2-3 дня (обычно 3 мес) регулярного приема; он связан с повышением чувствительности и плотности β-адренорецепторов (ир-регуляция). Клинические проявления синдрома отдачи включают: развитие тахи- кардии или рецидив тахиаритмии, появление, учащение или утяжеление стенокардии, развитие инфаркта миокарда, сердцебиение, дрожь, беспокойство. Эти признаки возникают на 3-5-е сутки после прекращения приема β-адреноблокаторов и сохраняются иногда на протяжении недели и более (от 1 до 21 дней). Для профилактики этого осложнения препараты следует отменять в течение 2 недель, постепенно снижая дозу. Блокаторы кальциевых каналов Блокаторы кальциевых каналов (БКК) - это препараты, блокирующие потенциалзависимые кальциевые каналы мембран и препятствующие входу кальция в клетку. Кальциевые каналы подразделяются на 6 основных типов. Функцией кальциевых каналов L-типа в сердце является автоматизм клеток синусного узла, проведение импульса через атриовентрикулярный узел, сокращение мышечных волокон кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов. Селективными блокаторами кальциевых каналов L-типа являются верапамил, дилтиазем, нифедипин и др. Кальциевые каналы Т-типа ответственны за автоматизм синусного узла, проведение импульса через атриовентрикулярный узел, сокращение гладкомышечных клеток, регуляцию синтеза белка и пролиферацию клеток. Селективными блокаторами являются мибефрадил, циннаризин, флунаризин. Через кальциевые каналы Ν-, Р-, Q-типа происходит высвобождение некоторых нейромедиаторов и гормонов. И, наконец, кальциевые каналы R-типа участвуют в высвобождении ЭРФ. Селективным блокатором является препарат исрадипин. Для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы используются в основном блокаторы кальциевых каналов L-типа. |