Ига. Лекции 1 Основы фармакотерапии
 Скачать 343.02 Kb.
|
|
Липостабил, как представитель фосфолипидных препаратов, состоит из эссенциальных фосфолипидов, представленных преиму- щественно полиненасыщенным фосфотидилхолином и полиненасыщенными жирными кислотами (линолевой, линоленовой, олеиновой, арахидоновой). Возможность применения препаратов данной группы основана на их способности солюбилизировать избыток холестерина в биологических мембранах (1 молекула фосфолипида растворяет до 3 молекул холестерина). Основным акцептором экзогенно вводимых фосфолипидов являются ЛПВП, представялющие собой главную антиатерогенную фракцию ЛП в организме. По гиполипидемическому эффекту препарат уступает основным классам гиполипидемических препаратов. Липостабил назначают редко, по 2 капсулы 3 раза в день; курс лечения до 6 месяцев и более. Определенные надежды в настоящее время связаны с препаратами, способными ингибировать плазменный гликопротеин, отвечающий за перенос эфиров холестерина от ЛПВП к аполипопротеиновым комплексам (СЕТР). Однако неудача одного из представителей этой группы - Торцетрапиба - в исследовании ILLUMINATE сделала перспективы применения препаратов этого класса туманными. Другим подходом явилось создание препарата ETC-216, представляющего собой инъекционную форму рекомбинантного Аполипопро- теина А-1 Milano человека (апо А-1 Milano) в комплексе с пальмитоил-2- олеоил-Бп-глицеро-З-фосфохолином. Данный комплекс имитирует естественный ЛПВП. Механизм действия препарата до конца не изучен. Предполагается, что он связан с увеличением обратного транспорта холестерина из атероматозных повреждений в сыворотку с последующей его модификацией и удалением печенью. Внутривенное введение 5 доз ЕТС-216 (15-45 мг/кг) с недельными интервалами вызвало значимую регрессию коронарного атеросклероза при внутрисосудистом ультразвуковом исследовании. Хотя эти ре- зультаты являются многообещающими, они требуют подтверждения в больших клинических испытаниях с такими конечными точками, как смертность и возникновение осложнений. Применение препаратов типа ЕТС-216 может стать методом быстрого кратковременного (несколько недель) воздействия на атеросклеротические бляшки у больных острым коронарным синдромом. Затем должны быть использованы пероральные средства, повышающие уровень ЛПВП через другие механизмы (например, торцетрапиб). СРЕДСТВА, УЛУЧШАЮЩИЕ МЕТАБОЛИЗМ СЕРДЕЧНОЙ МЫШЦЫ Основная категория больных, у которых могут применяться метаболические препараты в рамках терапии ИБС - это пациенты с резистентной формой заболевания, когда: - возможности базовой терапии исчерпаны; - реваскуляризация миокарда невозможна (по различным причинам); - стенокардия имеет III-IV функциональный класс; - нет возможности применить ни один метод лечения резистентности. При этом следует отметить, что средства метаболической терапии не оказывают доказанного действия на конечные твердые точки, но иногда могут давать определенный клинический эффект. Эти препараты рассматриваются в лекциях «Клиническая фармакология антигипоксантов» и «Клиническая фармакология антиоксидантов». ИНГИБИТОРЫ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГОФЕРМЕНТА • Рамиприл (Тритаце). • Периндоприл (Престариум). Одним из перспективных классов лекарственных препаратов для улучшения прогноза жизни больных с ИБС являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. В настоящее время по этому показанию наиболее изучены рамиприл и периндоприл, обладающие общими свойствами, несколько отличающими их от остальных иАПФ (выраженное сродство к тканевому компоненту ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), большая длительность действия). В основе позитивного клинического эффекта иАПФ при ИБС лежат следующие механизмы: • Антиангинальное действие, опосредуемое расширением периферических сосудов (снижением пост- и преднагрузки), что сопровождается уменьшением кислородного запроса миокарда. Кроме того, происходит непосредственное расширение коронарных сосудов и улучшение коронарного кровотока. Такая вазодилатация обусловлена снижением вазоконстрикторного эффекта ангиотензина II и повышением синтеза ЭРФ в эндотелии сосудов. • Непрямой профибринолитический эффект, развивающийся за счет блокады секреции ингибитора тканевого активатора плаз- миногена-1 (ИТАП-1). • Антиатерогенное действие, обусловленное нормализацией эндотелиальной функции, антимитогенным, антиоксидантным и непрямым профибринолитический эффектами. • Снижение гипертрофии левого желудочка независимо от снижения АД, связанное с уменьшением активности РААС и САС. Более подробно механизмы действия иАПФ на клеточном и системном уровнях рассмотрены в лекции «Клиническая фармакология антигипертензивных средств». Включение иАПФ в комплексную терапию ИБС позволяет оказывать позитивное влияние на сердце, сосуды, почки, улучшая отдаленные исходы (инфаркт миокарда, сердечно-сосудистая смертность). Рекомендуемая доза периндоприла составляет 8 мг/сут, рамиприла - 10 мг/сут. По-видимому, максимальный эффект от применения иАПФ у больных ИБС будет наблюдаться у лиц со средним и высоким риском, имеющих неконтролируемые факторы риска (курение, гиперхолестеринемия) и другие показания к приему иАПФ (ИМ в анамнезе и/или дисфункция левого желудочка, гипертензия, диабет). Согласно рекомендациям Американской ассоциации сердца, назначение этих препаратов является обязательным при сочетании ИБС с сахарным диабетом и желательным при выраженном атеросклеротическом поражении сосудов нижних конечностей. ЛЕЧЕНИЕ СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИИ Лечение стенокардии преследует две основные цели. Первая - улучшить прогноз и предупредить возникновение инфаркта миокарда или внезапной смерти, и, соответственно, увеличить продолжительность жизни. Вторая - уменьшить частоту и снизить интенсивность приступов стенокардии для улучшения качества жизни. Лекарственные препараты, улучшающие прогноз у больных стенокардией, рекомендуются всем пациентам с ангинозными приступами при отсутствии противопоказаний. В первую очередь речь идет об антиагрегантах (ацетилсалициловая кислота), β-адреноблокаторах (как препаратах выбора у пациентов с приступами стенокардии или при диагностике эпизодов ишемии миокарда с помощью инструментальных методов) и гиполипидемических средствах (при наличии дислипидемий), а также иАПФ. По отношению к антиангинальный средствам у больных стабильной стенокардией справедливы следующие положения: - антиангинальные препараты устраняют или уменьшают симптомы заболевания; - антиангинальная комбинированная терапия несколько эффективнее, чем монотерапия; - увеличение продолжительности жизни при применении антиангинальных препаратов требует дополнительных доказательств; - острые ишемические эпизоды предотвращают ацетилсалициловая кислота, β-адреноблокаторы, статины, ингибиторыАПФ. Лечение пациентов со стабильной стенокардией следует проводить с учетом ее функционального класса (ФК). Это предполагает у больных с I ФК купирование приступа стенокардии при тяжелых физических нагрузках. Как правило, назначают нитроглицерин сублингвально (прерывистое применение). Дальнейшая терапия складывается из мероприятий, связанных с нормализацией режима труда и отдыха, устранения психоэмоциональных стрессов, факторов риска. Для ле- чения стенокардии I ФК возможно назначение антиагрегантов и гипо- липидемических средств (в случае наличия дислипидемий). У больных II ФК можно использовать антиангинальные препараты, принадлежащие к одной из следующих групп: β-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, нитраты - либо в качестве монотерапии, либо в комбинации. Именно в такой последовательности реко- мендуется назначать эти классы лекарственных средств для лечения стабильной стенокардии, а также использовать их различные комбинации. Препаратами выбора в этом случае являются β-адреноблокаторы, при неэффективности или выраженных побочных эффектах которых следует назначать нитраты или БКК. Если сопутствующими заболеваниями являются артериальная гипертензия или тахиаритмии, целесообразно назначение β-адреноблокаторов или фенилалкиламиновых БКК. При наличии бронхиальной астмы препаратами выбора являются БКК или нитраты. Если стабильная стенокардия протекает на фоне сердечной недостаточности, предпочтение следует отдавать β-адреноблокаторам или нитратам, а назначение фенилалкиламиновых БКК не рекомендуется. Наличие у больных ИБС сахарного диабета делает необходимым дополнительное введение в терапию иАПФ. Кроме того, больным со II ФК показана антиагрегантная терапия и назначение гиполипидемических средств (в случае наличия дислипидемий). Если монотерапия неэффективна, то используют комбинированную антиангинальную терапию. Показаниями к ее проведению являются: - неэффективность монотерапии у больных II ФК; - непереносимость стандартных доз препаратов; - ИБС с частыми нарушениями сердечного ритма (II-IV ФК); - ИБС, протекающая с сердечной недостаточностью (IV ФК) или другими сопутствующими заболеваниями; - коррекция неблагоприятных гемодинамических сдвигов, возникающих при монотерапии. Наиболее часто используют следующие комбинации: 1. β-адреноблокаторы и нитраты. Сочетание препаратов этих групп дает выраженный антиангинальный эффект и оказывает положительное влияние на гемодинамические показатели. Комбинация предпоч- тительнее у больных с нарушениями сердечного ритма и артериальной гипертензией. Кроме того, данная комбинация может быть использована у пациентов с сочетанием ИБС и ХСН. 2. Блокаторы кальциевых каналов и нитраты. Результаты комбинированного применения БКК и нитратов противоречивы. По данным ряда исследователей, при добавлении БКК к нитратам можно получить более выраженный антиангинальный эффект, чем при монотерапии. Наряду с этим показано, что присоединение к изосорбида динитрату нифедипина или верапамила не приводит к усилению антиангинального эффекта по сравнению с монотерапией этими препаратами. Дополнительное назначение БКК (фенилалкиламинов и бензотиазе- пинов), безусловно, целесообразно для профилактики резистентности к нитратам (в безнитратный период). 3. β-адреноблокаторы и БКК (производные дигидропиридинов) - комбинация препаратов не превосходит лечение каждым из этих препаратов в отдельности. Хотя β-адреноблокатор в этой комбинации способен нивелировать рефлекторную тахикардию, вызываемую дигидропиридиновыми БКК. Комбинация β-адреноблокаторов и БКК - производных фенилалкиламинов практически не используется из-за взаимного потенцирования кардиодепрессивного действия. При лечении больных ИБС важные задачи решаются в рамках вторичной профилактики. К ним относятся: предотвращение преждевременной смерти, торможение прогрессирования и достижение частичного регресса атеросклероза коронарных артерий, предупреждение клинических осложнений и обострений болезни, уменьшение частоты и сроков госпитализаций, особенно срочных. Для этого используют антиагреганты, β-адреноблокаторы, иАПФ и статины. Таким образом, можно сделать следующие выводы: • Лечение стабильной стенокардии II-III ФК следует проводить одним или несколькими антиангинальными препаратами, которые пациент должен принимать регулярно. • Препаратами первой линии при отсутствии противопоказаний являются β-адреноблокаторы. • Интенсивность лекарственной терапии и необходимость комбинирования нескольких антиангинальных средств в значительной степени определяются тяжестью проявлений стенокардии. • Дополнительно к антиангинальным средствам необходимо назначение антиагрегантных и гиполипидемических препаратов, а у значительной части больных - иАПФ. Лечение вариантной стенокардии Установлено, что в генезе вариантной стенокардии Принцметала (ВС) ведущую роль играет локальный спазм эпикардиальной коронарной артерии, вызывающий трансмуральную ишемию в соответствующей зоне кровоснабжения миокарда. Отмечается повышенная чувствительность данного участка коронарной артерии к вазоспастическим стимулам (эргоновин, ацетилхолин, лейкотриены, серотонин и пр.). Вариантная стенокардия может возникать как на фоне стенозирующего атеросклероза сонных артерий (часто зона спазма находится в области бляшки), так и у лиц с внешне интактными коронарными артериями. Самыми эффективными средствами купирования приступов вариантной стенокардии являются нитраты (сублингвально таблетки или спрей), а их пролонгированные формы можно с успехом применять для профилактики приступов. Центральную роль в лечении ВС играют блокаторы кальциевых каналов, способные предупредить и разрешить возникающий спазм артерий. Разные точки приложения эффекта делают выгодной комбинацию БКК с нитратами - это является основой терапии ВС. Есть также сведения о потенциальной эффективности α-адреноблокаторов (празозин) у пациентов с ВС. Традиционно применяемые при стенокардии β-адреноблокаторы и ацетилсалициловая кислота могут оказать нежелатель- ное действие у больных ВС. Неселективные БАБ могут усилить вазоконстрикцию за счет влияния на β2- адренорецепторы (в отношении селективных препаратов определенных данных нет), АЦСК - спровоцировать вазоспазм путем блокады синтеза вазодилататора - простациклина. Между тем, у больных с тяжелым атеросклерозом или нестабильной стенокардией применение БАБ и ацетилсалициловой кислоты может оказаться необходимым для адекватного контроля стенокардии, провоцирующейся повышением потребности миокарда в кислороде. Тогда эти препараты сочетают с нитратами и БКК. При наличии выраженного коронаросклероза больным с ВС показана реваскуляризация, при интактных коронарных артериях - консервативное лечение на протяжении длительного времени. Для контроля ВС нередко приходится ис- пользовать БКК и нитраты в максимально переносимых дозах. У большинства пациентов в течение 3-6 месяцев симптомы ВС спонтанно регрессируют, но могут возникать рецидивы болезни, чувствительные к ранее проводимому лечению. ЛЕЧЕНИЕ ОСТРЫХ КОРОНАРНЫХ СИНДРОМОВ (НЕСТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИИ И ИНФАРКТА МИОКАРДА) Нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда - формы ишемической болезни сердца, требующие неотложной помощи. Поскольку нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда имеют общий патогенез, связанный с внутрикоронарным тромбозом, их часто объединяют понятием «острый коронарный синдром» (ОКС). Основной причиной развития ОКС является разрыв атеросклеротической бляшки или эрозия эндотелия с последующим тромбозом коронарной артерии и возникновением острой ишемии. Как показали многочисленные исследования, чем раньше начато необходимое лечение, тем больше надежды на благоприятный прогноз у конкретного пациента. На этапе первичного обследования больным с подозрением на нестабильную стенокардию или инфаркт миокарда устанавливают диагноз «острый коронарный синдром». Это означает, что лечение следует начинать до выяснения окончательного диагноза, при этом пациентов следует вести как больных инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией. Острая ишемия миокарда может быть признаком развивающегося ИМ, но далеко не всегда означает некроз кардиомиоцитов (нестабильная стенокардия). При определении тактики лечения важно диффе- ренцировать ОКС со стойким подъемом сегмента SТ на ЭКГ и ОКС без стойкого подъема сегмента ST. Больные с ОКС со стойким подъемом ST- это пациенты с болью или дискомфортом в грудной клетке и стойким подъемом сегмента ST или «новой» (впервые возникшей или предположительно впервые возникшей) полной блокадой левой ножки пучка Гиса на ЭКГ. Стойкий подъем сегмента ST подразумевает наличие острой полной окклюзии коронарной артерии тромбом. Главной задачей лечения в данной ситуации является быстрое и стойкое восстановление просвета сосуда - реперфузия ишемизированного миокарда. Для этого используют как фармакологические методы - введение тромболитиков, так и хирургические - чрескожное коронарное вмешательство (ЧKB). Больные с ОКС без стойкого подъема ST - это пациенты с болью или дискомфортом в грудной клетке и изменениями на ЭКГ, свиде- тельствующими об острой ишемии миокарда, но без подъемов сегмента ST. У этих больных могут отмечаться стойкие или преходящие депрессии ST, инверсия, сглаженность или псевдонормализация зубца Т, хотя у части пациентов ЭКГ при поступлении может быть нормальной. Тромболитические агенты в лечении таких больных не используют. Основные задачи лечения заключаются в поддержании проходимости коронарной артерии путем ограничения и предупреждении внутри- коронарного тромбообразования и дистальных тромбоэмболии, ликвидации ишемии (консервативным или оперативным путем). Как известно, современная тактика ведения больных ОКС подразумевает возможность раннего хирургического вмешательства, особенно у пациентов с высоким риском неблагоприятного исхода. Однако сегодня в России лишь ограниченное число крупных медицинских центров располагают возможностями выполнения неотложных операций на коронарных артериях. Поэтому для большинства пациентов адекватная консервативная терапия - единственно возможный вариант лечения. Цель лечения ОКС - ликвидация ишемии и ее осложнений, предупреждение развития некроза миокарда (или дальнейшего его распространения), в конечном счете - улучшение прогноза. Исходя из общности патогенеза ОКС, основными направлениями их медикаментозной терапии следует считать: - лизис тромба, обтурирующего коронарную артерию (для ОКС с подъемом ST); - предупреждение дальнейшего тромбообразования, микроэмболизации и создание условий для спонтанного лизиса тромба, не закрывающего просвет сосуда; - ликвидацию ишемии и предупреждение ее возникновения; - обезболивание; - профилактику и лечение осложнений (лечение сердечной недостаточности, шока, профилактику и лечение аритмий и т. д.); - начало мероприятий по вторичной профилактике. Основные группы фармакологических средств, используемых при лечении ОКС: • Антитромботические средства (антиагреганты, антикоагулянты, фибринолитики). • Антиишемические средства (нитраты, β-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов). • Препараты других групп (анальгетики, иАПФ, статины и пр.). Антитромботические средства 1. Антиагреганты (см. выше). 2. Антикоагулянты: 2.1. Прямогодействия. 2.1.1. Нефракционированный гепарин: • Гепарин (Пуларин). 2.1.2. Низкомолекулярные гепарины: • Дальтепарин (Фрагмин). • Надропаприн (Фраксипарин). • Цертопарин (Сандопарин). • Тинзапарин (Логипарин). • Эноксапарин (Клексан). 2.1.3. Гепариноиды (парентеральные ингибиторы Ха фактора): • Фондапаринукс (Арикстра). • Идрапаринукс. 2.1.4. Пероральные ингибиторы Ха фактора: • Ривароксабан (Ксарелто). • Апиксабан. 2.1.5. Гирудин и гирудиноиды: • Гирудин (Лепирудин). • Бивалирудин (Ангиомакс, Ангиокс). 2.2. Непрямогодействия. 2.2.1. Производные кумарина: 2.2.1.1. Монокумарины. • Варфарин (Кумадин). • Фенпрокумон (Маркумар). • Аценокумарол (Синкумар). 2.2.1.2. Дикумарины. • Бисгидроксикумарол (Дикумарин). • Этилбискумацетат (Неодикумарин). 2.2.2. Производныеиндандиона: • Фениндион (Фенилин). • Дифенадион (Дипаксин). 2.2.3. Непрямые фибринолитики: I поколение: • Урокиназа (Урокидан). • Стрептокиназа (Стрептолиаза). II поколение: • Ацетилированный плазминоген-стрептокиназный активаторный комплекс (Анистреплаза, АПСАК). • Алтеплаза (Актилизе). • Проурокиназа (Пуролаза). III поколение (мутантные): • Тенектеплаза (Метализе). • Ретеплаза (Рапилизин). У больных ИМ без подъема ST лечение начинается с назначения антиагрегантных и антикоагулянтных препаратов, в то время как у пациентов со стойким подъемом сегмента SТ терапия включает при- менение фибринолитиков. У больных ИМ без подъема SТ использование фибринолитиков опасно. Принципы использования антиагрегантов при ОКС: - антиагреганты - обязательный компонент терапии ОКС, их следует назначить как можно раньше, при этом лечение начинают с нагрузочных доз; - ацетилсалициловую кислоту назначают всем пациентам с ОКС при отсутствии противопоказаний; в случае непереносимости АЦСК препарат заменяют на клопидогрел; - антиагреганты, как правило, сочетают с введением гепарина или его низкомолекулярных фракций; - активность антиагрегантной терапии определяется тяжестью течения ОКС и прогнозом больного, целесообразно комбини- ровать антиагреганты с разным механизмом действия перед планируемым ЧKB и у больных с высоким риском неблагоприятного прогноза. Средством выбора среди антиагрегантов при ОКС является ацетилсалициловая кислота в первой дозе 250 мг (желательно разжевать таблетку обычной, а не кишечнорастворимой АЦСК) и в дальнейшем по 75-160 мг 1 раз в сутки ежедневно. Принимать препарат необходимо неопределенно долго (пожизненно). Пациентам, у которых планируется проведение тромболитической терапии, более безопасно ограничить первую дозу АЦСК 160 мг. При непереносимости ацетилсалициловой кислоты назначают антиагреганты из группы тиенопиридинов (клопидогрел в нагрузочной дозе 300 мг однократно с последующим переходом на дозу 75 мг/сут; тиклопидин по 250 мг 2 раза в сутки с нагрузочной дозой в 500 мг). В последние годы показана целесообразность комбинированного назначения всем больным с ОКС (АЦСК и клопидогрела). Такую терапию следует продолжать в течение по крайней мере 1 месяц, оптимально до 1 года. К антиагрегантным препаратам (АЦСК и/или тиенопиридинам) следует добавить нефракционированный гепарин, низкомолекуляр- ные гепарины, фондапаримукс или бивалирудин. У больных с продолжающейся ишемией миокарда или высоким риском неблагоприятных исходов, а также когда планируется выпол- нение ангиопластики и/или стентирования коронарных артерий, могут использовать антиагреганты - блокаторы GP ПЬ/Ша-рецепторов в добавление к АЦСК и внутривенной инфузии НФГ. Для этих целей одобрено применение эптифибатида и тирофибана. Абциксимаб можно использовать в течение 12-24 ч, если в ближайшие 24 ч планируется выполнение ангиопластики и/или стентирования коронарных арте- рий. Способ применения препаратов представлен ниже. Применение некоторых антиагрегантов при ОКС Длительный прием препаратов этой группы в добавление к АЦСК нежелателен, так как сопровождается увеличением летальности. Принципы назначения прямых антикоагулянтов при ОКС • Антикоагулянты прямого действия, в первую очередь гепарины - обязательный элемент лечения ОКС, терапию гепаринами начинают сразу при поступлении больного. • Нефракционированный гепарин при терапии коронарного тромбоза применяют внутривенно для поддержания устойчивой его концентрации в крови. • Вместо нефракционированного гепарина при ОКС без подъема ST можно использовать низкомолекулярные гепарины, фондапаринукс или бивалирудин. • Если гепарины вызывают тромбоцитопению, в качестве антикоагулянта возможно использование гирудина или бивалирудина. • Отмену гепаринов целесообразно выполнять постепенно для предупреждения возможной реактивной гиперкоагуляции. • Не рекомендуется менять антикоагулянт в процессе лечения ОКС. • НФГ вводят внутривенно болюсом 60-70 ЕД/кг (но не более 5000 ЕД) с последующим переходом на постоянную внутривенную инфузию с начальной скоростью 12-15 ЕД/кг в час (но не более 1000 ЕД/ч). Длительность введения НФГ должна быть не менее 48 ч, но не более 7 дней. Следует помнить, что нитроглицерин снижает антикоагулянтную активность гепарина. Удовлетворяя требованиям по высокому уровню антикоагулянтного эффекта, гепарин все-таки не является идеальным антикоагулянтом. Постоянное инфузионное введение представляется неудобным при длительном применении, а подкожное введение, широко используемое в России, дает небольшую гарантию достижения предсказуемой и постоянной антикоагуляции. Кроме того, гепарин может вызвать геморрагический синдром, тромбоцитопению, аллергическиереакции, остеопороз. Определенными преимуществами перед НФГ обладают низкомолекулярные гепарины (НМГ), которые получают путем ферментной или химической деполимеризации НФГ. В отличие от НФГ, взаимодействующего как с Ха, так и со IIа факторами свертывания крови (соотношение 1:1), НМГ преимущественно блокируют ключевой Ха фактор (соотношение анти-Ха/анти-IIа активностей 2:1-4:1). Кроме того, НМГ имеют большую биодоступность после подкожного введения, чем НФГ (100% по сравнению с 30% у гепарина) и больший (в 2-4 раза) период полувыведения. Надропарин и дальтепарин не уступают НФГ в лечении ИМ, а эноксапарин превосходит его (в том числе при ИМ с подъемом ST). При ОКС без подъема SТ только эноксапарин может быть отменен через 2-3 суток от начала его использования, так как именно такой была минимальная требуемая продолжительность лечения этим препаратом в исследованиях ESSENCE и TIMI IIВ. Дальтепарин и надропарин должны применяться значительно дольше: надропарин - не менее 4-6 суток, дальтепарин - не менее 5 суток. У больных ОКС, у которых проводили тромболитическую терапию, обязательным является применение эноксапарина (или фондапаринукса) в течение 8 суток. Синтетические аналоги гепарина (гепариноиды) фондапаринукс (ФН) и идрапаринукс (ИП) имеют большие клинические пер- спективы. Они высокоселективно взаимодействуют с антитромбином III и избирательно нейтрализуют Ха фактор без влияния на Па фактор и тромбоциты. Препараты полностью всасываются из подкожной клетчатки, не взаимодействуют с белками крови, имеют длительный, не зависящий от дозы период полувыведения и линейную достаточно предсказуемую фармакокинетику. Гепариноиды не метаболизируются в организме и выводятся почками. В настоящее время они активно изучаются при венозных тромботических осложнениях, а также при ОКС (фондапаринукс вводят по 2,5 мг/сут подкожно в течение 8 дней). Активно изучаются при ОКС ривароксабан и апиксабан. Гирудин может быть использован только у больных с тромбоцитопенией, вызванной гепарином (в/в болюсом 0,4 мг/кг в течение 15-20 с, далее постоянная инфузия с начальной скоростью 0,15 мг/ кг в час). Имеются клинические данные об эффективности бивалирудина (0,1 мг/кг в/в болюсом с последующей инфузией по 0,25 мг/ кг в час) в плане снижения ишемических атак и частоты развития кровотечений. Сравнительная характеристика основных прямых антикоагулянтов представлена в табл. 1.23. В последние годы возобновился интерес к применению непрямых антикоагулянтов в терапии острого периода ИМ. Из-за медленного наступления эффекта при ОКС их назначают только для профилактики тромбозов и эмболии в особых случаях (сопутствующая мерцательная аритмия, имплантированные искусственные клапаны сердца, признаки внутрисердечного тромбоза, тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии в анамнезе) после стабилизации состояния больных. Механизм действия препаратов связан с блокадой фермента эпоксидредуктазы в печени, что приводит к снижению синтеза II, VII, IX и X факторов свертывания крови, вследствие чего нарушается процесс гидроксилирования γ-карбоксиглютаминовой кислоты и, соответственно, синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови. Скорость снижения в плазме крови уровней этих факторов определяется их периодом полужизни, который составляет для фактора II - 80-120 ч, для фактора VII - 4-6 ч, для фактора IX- 24 ч, для фактора X - 48-72 ч. Таким образом, клинически значимые изменения в свертываемости крови после приема первой дозы непрямого антикоагулянта определяются не ранее, чем через 8-12 ч, максимальный эффект проявляется спустя 72-96 ч, а продолжительность действия однократно принятой дозы может составлять от2до5 суток. Наиболее широко применяется производное кумарина - варфарин. Рекомендуемые дозы непрямых антикоагулянтов и отдельные фармакокинетические параметры представлены. Подбор дозы препаратов контролируется по международному нормализованному отношению (MHO, INR - International Normalized Ratio), которое представляет собой математическую коррекцию, стан- дартизирующую протромбиновое время отдельных тромбопластинов, имеющих различную активность. Величина MHO при этом должна находиться в пределах 2-3. При назначении непрямых антикоагулянтов следует учитывать, насколько аккуратно пациент способен выполнять требования врача и возможен ли надежный систематический контроль MHO. В первую неделю приема НАК определение MHO должно проводиться ежедневно. После стабилизации показателя контроль осуществляется один раз в неделю в течение первого месяца терапии, затем один раз в месяц. Более частое определение MHO требуется, если: 1) наблюдаются нестабильные результаты; 2) изменяется доза препарата; 3) изменяется сопутствующая терапия. Непрямые антикоагулянты могут использоваться в сочетании с АЦСК после нескольких дней парентерального введения прямых антикоагулянтов в ранние сроки заболевания. При комбинировании варфарина с АЦСК доза последней должна составлять 75 мг/сут, в то время как дозу варфарина следует подбирать индивидуально с таким расчетом, чтобы MHO было равно 2. При этом следует учитывать, что комбинация АЦСК и варфарина в 2 раза увеличивает риск больших кровотечений, но более эффективно, чем одна ацетилсалициловая кислота, предотвращает основные сердечно-сосудистые осложнения. Важную роль при лечении непрямыми антикоагулянтами играет взаимодействие препаратов данной группы с другими фармакологическими средствами, что обусловлено особенностями их фармакоки- нетики (высокая степень связывания с белками плазмы крови, конкурентный метаболизм в печени) и фармакодинамики. Препараты, усиливающие эффект НАК • Амиодарон. • Ципрофлоксацин. • Ко-тримоксазолы. • Флуконазол. • Циметидин. • Клофибрат. • Эритромицин, азитромицин, рокситромицин, кларитромицин. • Метронидазол. Препараты, уменьшающие эффект НАК • Барбитураты. • Холестирамин. • Нафциллин. • Карбамазепин. • Гризеофульвин. • Рифампицин. • Витамин К. Противопоказаны непрямые антикоагулянты при кровотечениях, выраженных нарушениях функции печени и почек, неконтролируемой артериальной гипертензии. Тромболитическая терапия сегодня входит в перечень стандартных лечебных мероприятий у больных ИМ с подъемом сегмента ST. Стойкий подъем сегмента ST подразумевает наличие острой полной окклюзии коронарной артерии тромбом. По данным обобщенных клинических исследований, более чем на 100 ООО больных показано, что эффективная тромболитическая терапия позволяет снизить риск смерти на 10-50%. Современные фибринолитики можно условно разделить на три основные группы. Препараты I поколения, которые приблизительно в одинаковой мере активируют плазминоген, связанный с фибрином и циркулирующий в крови. Препараты II поколения, обладающие относительной специфичностью к связанному с фибрином плазминогену. Эти препараты считаются более эффективными, чем стрептокиназа, но их общий недостаток состоит в необходимости достаточно длительной внутривенной инфузии. Препараты III поколения (мутантные фибринолитики) обладают более высокой фибринолитической активностью, благодаря их модификации с помощью методов генной инженерии. Так, например, тенектеплаза, по сравнению с алтеплазой, имеет большую продолжительность действия, в 14 раз более высокую специфичность к фибрину и в 70 раз выше резистентность к ингибитору тканевого активатора плазминогена (ИТАП-1). Кроме того, фибринолитики III поколения гораздо проще в использовании, так как их можно вводить болюсом. В большинстве контролируемых клинических исследований показана линейная зависимость между временем от начала лечения ИМ и летальностью. Этим объясняется необходимость возможно более раннего начала тромболитической терапии. Считается, что тромболизис в течение первого часа от начала симптомов ИМ будет не только способствовать уменьшению смертности, но у 40% больных оборвет про- цесс развития ИМ, а также будет препятствовать развитию необратимого повреждения миокарда, его дисфункции и внезапной смерти, более половины случаев которой приходится на первые часы ИМ. При отсутствии противопоказаний тромболитическую терапию необходимо начинать в первый час от начала симптомов ИМ («золотой час»). Однако даже у больных, которым фибринолитик (в частности, стрептокиназу) вводили поздно (через 12-24 ч от начала симптомов ИМ), также отмечено снижение смертности на 19% за 5 недель наблюдения. Механизмы снижения летальности при «позднем» тромболизисе неясны. Следует отметить, что внутрикоронарное введение тромболитиков (в частности, препаратов I и II поколений) в остром периоде ИМ значительно более эффективно, чем его внутривенное введение. Общие принципы применения тромболитиков при ОКС Тромболитики следует применять как можно раньше после появления первых симптомов тромбоза. Наилучшие результаты тром- болизиса отмечаются в течение первых 1-4 ч от начала клинических симптомов, поэтому тромболизис начинают не дожидаясь результатов исследований на маркеры некроза миокарда, тем более, что в первые часы результат может быть отрицательным. Время от момента поступления пациента до начала введения тромболитика не должно превышать 30 мин. Решение о назначении тромболитиков принимают после тщательного сопоставления возможной пользы и риска такого лечения. При относительных противопоказаниях к тромболизису иногда предпочтительнее хирургическое вмешательство, если оно возможно в короткие сроки. Тромболитики вводят внутривенно, не смешивая с другими лекарственными средствами. Ввиду короткого периода полувыведения для реализации эффекта необходима сравнительно продолжительная или повторная внутривенная инфузия препарата. Исключение составляют препараты с более длительным периодом полувыведения (анистреплаза, ретеплаза, тенектеплаза), которые можно вводить болюсом однократно, что удобно на догоспитальном этапе. Медикаментозно индуцированный фибринолиз сопровождается реактивным ростом тромбогенности крови (главным образом за счет активации тромбоцитов), поэтому для предотвращения реокклюзии при ОКС (15-20% больных) необходимо одновременное назначение антитромбоцитарных средств (АЦСК + клопидогрел) и антитромбинов (гепарин, НМГ (эноксапарин), фондапаринукс) на протяжении несколькихдней. Положительное влияние тромболизиса на прогноз при ОКС существенно сильнее у более тяжелых пациентов, оно растет пропорционально риску смерти. У 10-40% больных с артериальными тромбозами тромболитики могут быть неэффективны. Среди возможных причин: нетромботическая окклюзия артерии (кровоизлияние в бляшку, расслоение, окклюзия кусочком ткани после ЧKB, тяжелый коронароспазм при отравлении кокаином), плохой доступ тромболитиков (нарушения перфузии вследствие кардиогенного шока или плохого коллатерального кровотока), некоторые особенности тромбоза. Требуется постоянное наблюдение за пациентом в течение не менее 3, а лучше - 24 ч после начала тромболизиса для оценки его эффективности и своевременного распознавания осложнений. Главное осложнение тромболитической терапии - кровотечения, в том числе внутричерепные кровоизлияния. Стрептокиназе и анис-треплазе (АПСАК) свойственны также аллергические реакции и редко - анафилактический шок. Повторное введение тромболитика показано, если ангинозный синдром после ИМ рецидивировал и сопровождается стойким подъемом ST (при задержке или невозможности проведения ЧKB). Повторное введение стрептокиназы или анистреплазы возможно в период до 5 суток после первого применения, в противном случае необходимо использовать другие тромболитики для предотвращения резистентности и анафилаксии из-за выработки антистрептококковых антител. Показания к проведению тромболизиса (при отсутствии противопоказаний): • ОКС с подъемом сегмента ST в течение первых 12 ч с начала клинических симптомов при условии подъема ST более 1 мм как минимум в 2 соседних грудных отведениях или как минимум в 2 отведениях от конечностей; • ОКС в течение первых 12 ч с начала клинических симптомов с возникновением «новой» или предположительно «новой» полной блокады левой ножки пучка Гиса. Тромболизис также целесообразен, если имеет место: • заднебазальный (истинный задний) инфаркт миокарда в течение первых 12 ч с начала клинических симптомов (характеризуется • высокими зубцами R в V1-2, депрессией сегмента ST в V1-3 и/или изолированным подъемом ST в задних отведениях (V) и нередко высокими остроконечными зубцами Тв V1-3); инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST(в период 12-24 ч после начала симптоматики) при сохраняющихся симптомах ишемии и подъеме SТ более 1 мм как минимум в двух соседних грудных или как минимум в двух отведениях от конечностей. Несмотря на большое количество фибринолитиков, изученных в ангиографических и клинических исследованиях, на практике предпочтение отдают стрептокиназе, алтеплазе, а также более удобным в использовании тенектеплазе и ретеплазе. Примечание: НФГ - нефракционированный гепарин; внутривенный болюс 60 ГД/кг (максимум 4000 ГД), затем внутривенная инфузия с начальной скоростью 12 ГД/кг в час (максимально 1000 ГД/ч) в течение 24-48 ч, поддерживая АЧТВ 50-70 с (определения через 3, 6, 12 и 24 ч после начала лечения). Эноксапарин вводят первоначально в/в болюсом (30 мг), в дальнейшем по 1 мг/кг 2 раза в сут (начиная через 15 мин после болюса, но не более 100 мг на 1 п/к введение) в течение 8 дней. Критерии эффективности тромболитической терапии • Клинические признаки: уменьшение боли, реперфузионные аритмии. • ЭКГ-признаки: быстрое снижение сегмента SТ (на 50% и более от первоначального уровня при регистрации ЭКГ через 1-1,5 ч после начала тромболизиса) и ускоренное формирование патологических зубцов Q и отрицательных зубцов Т на ЭКГ. • Лабораторные признаки: ферментные - раннее и быстрое снижение активности креатинфосфокиназы (КФК) и его изофермента MB в крови; при динамическом наблюдении показателей свертывающей системы крови - увеличение тромбинового времени и АЧТВ в 2-3 раза, уменьшение уровня фибриногена в 2-3 раза и увеличение содержания продуктов деградации фибриногена и фибрина. При этом следует не допускать снижения фибриногена ниже 1 г/л и увеличения тромбинового времени более чем в 5 раз, так как появляется высокий риск геморрагических осложнений. • Ангиографические признаки (ангиографию при необходимости проводят на 90-й минуте от начала тромболитической терапии): восстановление проходимости инфарктзависимой коронарной артерии. В качестве прямого антикоагулянта в комбинации с фибринолитиками II-III поколения предлагается введение НФГ или эноксапарина. Одновременно обязательно назначается АЦСК (первая доза 250 мг, в дальнейшем 75-160 мг/сут) и клопидогрел (первая доза 300 мг, в дальнейшем 75 мг/сут). Получены данные, позволяющие на основании комплекса факторов (эффективность, безопасность, простота введения, отсутствие необходимости мониторирования уровня антикоагуляции) полагать, что при инфаркте миокарда с подъемом сегмента SТ болюсное введение тенектеплазы предпочтительнее осуществлять с НМГ (эноксапарином) нежели с НФГ. Изучается целесообразность сочетания и безопасность комбинации фибринолитиков с высокоактивными антиагрегантами (тиенопиридинами, блокаторами GP IIb/IIIa-рецепторов) и использованием более активных, чем НФГ, прямых антикоагулянтов (гирудина, бивалирудина. В последнее время активно изучаются при ОКС пероральные блокаторы Ха фактора свертывания крови - например, ривароксабан (Ксарелто) и апиксабан, однако эти исследования пока далеки от завершения. Несмотря на то что в настоящее время все шире применяются механические способы реканализации коронарной артерии, кровоснаб- жающей зону инфаркта миокарда, наиболее перспективным представляется сочетание двух подходов - предварительного введения фибринолитика (на догоспитальном этапе или в стационаре общего профиля) с последующей транспортировкой в специализированное лечебное учреждение для выполнения ангиопластики/стентирования коронарной артерии, кровоснабжающей зону ИМ. Некоторые противопоказания к применению фибринолитиков (Antman Ε. Μ. et al., 2004) Абсолютные противопоказания • Предшествующее внутричерепное кровоизлияние любой природы. • Известные структурные аномалии внутричерепных сосудов. • Известная внутричерепная злокачественная опухоль (первичная или метастатическая). • Ишемический инсульт в течение 3 месяцев (исключая острый ишемический инсульт давностью до 3 часов). • Подозрение на расслоение аорты. • Активное кровотечение или геморрагический диатез (кроме менструации). • Значительная закрытая черепно-мозговая травма или травма лица в течение 3 предшествующих месяцев. Относительные противопоказания • Тяжелая, длительная, плохо контролируемая артериальная гипертензия в анамнезе. • Тяжелая неконтролируемая гипертензия при поступлении (АДс > > 180 мм рт. ст. или АДд > 110 мм рт. ст.). • Ишемический инсульт в анамнезе более 3 месяцев назад, деменция, или установленная ранее интракраниальная патология, не указанная в абсолютных противопоказаниях. • Травматичная или длительная (> 10 мин) сердечно-легочная реанимация или крупная хирургическая операция (< 3 недель назад). • Недавнее (в течение последних 2-4 недель внутреннее кровотечение). • Пункции сосудов в местах, не поддающихся сдавлению (кава-катетеризация). • Беременность. • Обострение язвенной болезни («активная» пептическая язва). • Лечение антикоагулянтами на момент поступления (чем выше MHO, тем выше риск кровотечений). • Для стрептокиназы: предшествующее использование (более 5 суток назад) или аллергическая реакция. Осложнения тромболитической терапии нечасты, но иногда весьма опасны. Они могут быть связаны либо с основным механизмом действия (кровотечение, гипотензия, озноб, реперфузионные аритмии), либо со специфическими свойствами и особенностями препарата. Антиишемические средства Нитраты Важную роль в лечении больных инфарктом миокарда играет нитроглицерин. Его использование способствует гемодинамической разгрузке сердца, прекращению боли, создает условия для ограничения размеров очага некроза, снижает опасность развития тяжелых аритмий. К сожалению, применение нитроглицерина при ОКС обосновано лишь его фармакологическими свойствами и длительным опытом клинического использования, но не данными контролируемых исследований. Некоторые принципы применения нитроглицерина и других нитратов при ОКС • Нитраты целесообразно назначать всем больным ОКС с персистирующей ишемией, сердечной недостаточностью или гипертензией при отсутствии противопоказаний. • Назначение нитратов не должно препятствовать использованию при ОКС лекарственных средств с доказанной эффективностью (β-адреноблокаторы, иАПФ). • При лечении ОКС используют различные способы введения нитратов; сублингвально и ингаляционно применяют на догоспитальном и раннем госпитальном этапах; внутривенно - при персистирующей ишемии, левожелудочковой недостаточности или неконтролируемой гипертензии; перорально и трансдермально - для профилактики ишемии после относительной стабилизации коронарного кровотока. • Внутривенное введение нитратов целесообразно начать в ближайшее время после поступления больного с ОКС, длительность непрерывной инфузии составляет 24-48 ч, далее существенно возрастает риск толерантности. • Контроль действия при внутривенном введении нитратов осуществляют методом оценки гемодинамических эффектов: степени снижения АД и прироста ЧСС • Для предупреждения абсорбции нитроглицерина на стенках системы для инфузии при его внутривенном введении желательно использовать только стеклянные флаконы и соединительные трубки из полиэтилена или полипропилена (но не из поливинилхлорида или полиуретана). В противном случае потери нитроглицерина необходимо компенсировать увеличением дозы. • Нитраты лучше отменять постепенно из-за риска синдрома отмены; после прекращения внутривенного введения целесообразно перевести пациента на пероральные формы нитратов, соблюдая режим приема, необходимый для профилактики толерантности (безнитратный интервал 10-12 ч). Для внутривенного введения нитроглицерин разводят в изотоническом растворе натрия хлорида или в 5% растворе глюкозы до концентрации 100 мкг/мл (20 мл 0,1% раствора нитроглицерина на 200 мл общего объема раствора). Эффективная доза (5-200 мкг в мин, обычно 40-100 мкг в мин) зависит от индивидуальной чувствительности пациента. Начальная скорость внутривенной инфузии 10-20 мкг в мин (2-4 капли в мин), при необходимости дозу повышают на 10-20 мкг в мин каждые 3-5 мин до достижения клинического эффекта или появления побочного действия. Снижение артериального давления на 10-20% от исходного уровня считают показателем гемодинамического действия нитратов. Вводят нитроглицерин внутривенно в течение 24- 48 ч, при этом уже после 24 ч непрерывного введения нитроглицерина может понадобиться увеличение скорости инфузии из-за развития толерантности. После окончания внутривенного введения переходят на прием длительно действующих нитратов. Особенно показано внутривенное введение нитроглицерина при осложнении инфаркта миокарда острой сердечной недостаточностью. Использование нитроглицерина снижает летальность от инфаркта миокарда на 35% в первую неделю и дает хороший эффект в последующие несколько месяцев. Внутривенное введение изосорбида динитрата проводят по тем же показаниям и аналогичным правилам, что и нитроглицерина. Эффективная доза (33-200 мкг в мин) зависит от индивидуальной чувствительности пациента. Начальная скорость внутривенной инфузии 15-20 мкг в мин (3-4 капли в мин), при необходимости дозу повышают на 10-15 мкг в мин (2-3 капли) каждые 5-15 мин до уровня 200 мкг в мин (40 капель в мин). Критерии эффективной дозы те же, что и для нитроглицерина. β-адреноблокаторы β-адреноблокаторы способствуют уменьшению боли, ограничивают размеры очага некроза, снижают риск развития тяжелых аритмий. Ранняя терапия БАБ у больных с ИМ снижает общую смертность за 7 дней на 14%, частоту реинфаркта - на 18%, частоту остановки сердца (фибрил- ляция желудочков) - на 15%. Наибольшее снижение летальности наблюдается в первые 48 ч заболевания (в среднем на 25%), что указывает на важность назначения β-адреноблокаторов в первые сутки развития инфаркта. Установлено, что ограничение зоны некроза при инфаркте миокарда достигается только β-адреноблокаторами без ВСМА независимо от кардиоселективности, но при этом нет убедительных доказательств, что какой-то конкретный β-адреноблокатор более эффективен, чем другой. Принципы применения β-адреноблокаторов при ОКС β-адреноблокаторы следует назначать как можно раньше всем больным ОКС при отсутствии противопоказаний. При наличии противопоказаний к применению β-адреноблокаторов в острый период ОКС они могут быть назначены позже, при стабилизации состояния (компенсация сердечной недостаточности, ликвидация гипотензии и брадикардии, эффективная кардиостимуляция). При относительных противопоказаниях к применению β-адреноблокаторов и высоком риске побочных эффектов лучше начинать лечение с малых доз короткодействующих кардиоселективных средств (метопролол 12,5 мг внутрь или 2,5 мг внутривенно; эсмолол 25 мкг/кг в мин), нежели совсем отказаться от применения β-адреноблокаторов. Внутривенное введение β-адреноблокаторов с последующим переходом на пероральный прием целесообразно у пациентов с артериальной гипертензией или тахиаритмиями, а также у пациентов с продолжающейся ишемической болью и у лиц группы высокого риска при ОКС без подъема сегмента ST; остальным пациентам препараты назначают внутрь (табл. 1.27). Целевая доза β -адреноблокаторов должна обеспечивать снижение ЧСС в покое до 50-60 уд./мин, при внутривенном введении необходим непрерывный мониторинг ЭКГ, частые контроль АД и аускультация легких. Не доказано преимуществ какого-либо из β-адреноблокаторов перед остальными для лечения ОКС, за исключением того, что предпочтительнее препараты без ВСМА. Выбор β-адреноблокатора для лечения ОКС определяется особенностями фармакокинетики и диапазоном побочных явлений, так же как и опытом клинического использования у конкретного врача. Средства начального выбора: пропранолол, метопролол, атенолол, а также эсмолол, как препарат ультракороткого действия. Лечение β-адреноблокаторами следует продолжать после выписки из стационара в целях вторичной профилактики инфаркта миокарда и внезапной смерти. Важным клиническим критерием эффективности лечения БАБ является уменьшение ЧСС в покое до 55-60 уд./мин. Достижение ука- занных значений ЧСС рассматривается как цель терапии, поскольку риск развития реинфаркта и смерти возрастает параллельно увеличению ЧСС, а адекватное урежение пульса (вне зависимости от проведения тромболитической терапии) способствует улучшению прогноза. β-адреноблокаторы не назначают или их внутривенное введение прекращают, если ЧСС становится ниже 50 уд./мин, систолическое давление ниже 100 мм рт. ст., интервал PQ превышает 0,22 с. Нежелательно применение этих препаратов на фоне острой сердечной недостаточности, брадикардии и атриовентрикулярной блокады (без имплантированного кардиостимулятора), бронхоспазма. Блокаторы кальциевых каналов Блокаторы кальциевых каналов уменьшают медленный трансмембранный входящий ток кальция в клетку из внеклеточного пространства, что уменьшает сократимость миокарда и гладких мышц сосудов. Некоторые БКК угнетают также автоматизм синусного узла и замедляют АВ-проведение. Все препараты этого класса вызывают расширение коронарных артерий. Таким образом, антиишемическое действие блокаторов кальциевых каналов включает: - улучшение коронарного кровотока из-за ликвидации коронароспазма (динамического стеноза коронарных артерий); - уменьшение потребности миокарда в кислороде посредством снижения постнагрузки (периферическая вазодилатация) и угнетение сократимости миокарда, а также за счет уменьшения ЧСС (некоторые представители). Несмотря на высокую клиническую эффективность блокаторы кальциевых каналов пока не доказали способности положительно влиять на прогноз при ОКС, а некоторые из них (нифедипин короткого действия) могут ухудшать исходы лечения. Однако накопленных данных слишком мало для окончательных выводов о месте этого фармакологического класса в терапии ОКС, тем более что эффективность БКК II поколения еще не изучена. Принципы применения блокаторов кальциевых каналов при лечении ОКС Блокаторы кальциевых каналов не являются антиишемическими средствами первой линии при лечении ОКС из-за отсутствия достоверного влияния на прогноз. Основная цель их назначения - облегчение симптомов. Препараты, замедляющие ритм (верапамил или дилтиазем), назначают при персистирующей ишемии или для контроля ЧСС при фибрилляции-трепетании предсердий, если БАБ неэффективны или противопоказаны (бронхиальная астма, вариантная стенокардия, вазоспазм при интоксикации кокаином). Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов используют только в комбинации с БАБ, как средства резерва при неэффективности лечения; нифедипин в лекарственной форме короткого действия при ОКС противопоказан из-за симпатической активации, тахикардии и возможной гипотензии. Блокаторы кальциевых каналов противопоказаны больным со значительной систолической дисфункцией ЛЖ, с хронической сердечной недостаточностью, с нарушениями АВ-проведения; их применение возможно у лиц с легкой систолической дисфункцией ЛЖ в условиях стационара. В процессе лечения фенилалкиламиновыми блокаторами кальциевых каналов не следует допускать снижения ЧСС менее 50-60 уд./мин, возникновения пауз и гипотензии (АД < 90/60 мм рт. ст.). При назначении дигидропиридиновых препаратов следует опасаться развития ги- потензии и рефлекторной тахикардии. Верапамил и дилтиазем противопоказаны при ЧСС менее 50 уд./мин, АДменее90/50 мм рт. ст., СА- и АВ-блокаде II-Ш ст. (без имплантированного кардиостимулятора), WPW-синдроме, приеме дигиталиса, выраженной сердечной недостаточности (2-4-й класс по Killip), кровотечении, шоке. Анальгетики Для купирования болевого синдрома при инфаркте миокарда используют опиоидные анальгетики. Широко применявшиеся ранее для обезболивания неопиоидные анальгетики (метамизол и др.) в настоящее время не рекомендуются. Традиционно применяют морфин, который оказывает достаточное анальгетическое и седативное действие, несколько расширяет вены, снижает венозный возврат к сердцу, преднагрузку и, следова- тельно, потребность миокарда в кислороде. Однако морфин снижает артериальное давление и за счет ваготонического действия вызывает брадикардию, атриовентрикулярную блокаду, особенно у больных с нижнезадним инфарктом миокарда. Кроме того, препарат угнетает дыхательный центр, вызывает тошноту, рвоту, запоры. Но благоприятное влияние - купирование боли - превалирует над этими побочными эффектами. Морфин вводят внутривенно в дозе 2-4 мг (0,2-0,4 мл 1% раствора) при выраженном болевом синдроме. В дальнейшем возможно повторное введение 2-4 мг препарата до купирования боли или появления побочных эффектов. Полного обезболивания при применении препарата, как правило, удается достичь в 15-30% случаев, неполного - в 40-60%. Кроме морфина, могут использоваться и другие опиоидные анальгетики (промедол, фентанил, омнопон, пентазоцин). Следует отметить, что и морфин, и промедол в низких дозах редуцируют явления коронароспазма, тогда как в высоких дозах возможно проявление противоположного эффекта - повышение тонуса и развитие спастических реакций венечных сосудов сердца. При использовании морфина возможно возникновение гипотензии (устраняется в горизонтальном положении или введением 0,9% раствора NaCl), брадикардии (уменьшается внутривенным введением 0,5-1,0 мг атропина), тошноты и рвоты (купируется внутривенным применением 5-10 мг метоклопрамида), угнетения дыхания (снимается внутривенным введением 0,1-0,2 мг налоксона). Большей безопасностью и гораздо меньшим наркогенным потенциалом, по сравнению с классическими опиоидными анальгетиками, обладает трамадол (трамал), который воздействует не только на опиатные рецепторы (мю, дельта и каппа), но также угнетает реаптейк но- радреналина, стимулируя адренергическую систему. При ИМ средние дозы трамадола, дающие достаточное обезболивание в 58,8% случаев, составляют около 1,4 мг/кг. Применение препарата, по-видимому, наиболее оправдано у больных пожилого возраста с умеренным болевым синдромом или с сердечной недостаточностью. В случае неэффективности опиоидных анальгетиков и при отсутствии у больного гипотензии можно использовать нейролептаналгезию (НЛА): внутривенное введение 1-2 мл 0,005% раствора опиоидного анальгетика фентанила и 2-4 мл 0,25% раствора нейролептика дроперидола. НЛА обеспечивает достаточно хорошее обезболивание у большинства больных, однако следует учитывать, что у больных пожилого и старческого возраста с выраженной сопутствующей соматической патологией при использовании классической НЛА может возникать угнетение дыхания. В этом случае альтернативой применения НЛА является атараналгезия (АА) - метод комбинированного использования опиодных анальгетиков и бензодиазепиновых транквилизаторов (например, 2 мл 0,005% раствора фентанила и 2 мл 0,5% раствора диазепама (Сибазона, Седуксена, Релиума)). При этом, в отличие от НЛА, атараналгезия характеризуется меньшими нарушениями дыхания и гемодинамики. Входящий в состав АА диазепам не оказывает непосредственного влияния на миокард, однако способен кратковременно снижать ОПСС, что приводит к некоторому снижению АД и сердечного выброса. При недостаточном эффекте от применения опиоидных анальгетиков, НЛА или АА следует проводить обезболивание с помо- щью управляемого наркоза закисью азота. Анальгезирующее действие закиси наступает при концентрации 35-45 об.%, а утрата сознания наблюдается при концентрации 60-80 об.% (но не у всех пациентов). Ингибиторы АПФ В настоящее время иАПФ назначают как в ранний срок после ИМ (в первые 24 ч) - каптоприл, лизиноприл, зофеноприл, так и в поздние сроки (через несколько дней после ИМ) - каптоприл, рамиприл, трандолаприл. Вопрос о сроках назначения препаратов в раннем периоде ИМ окончательно не решен, но, по-видимому, их следует назначать в первые 24 ч после начала болевого приступа (в том числе перорально больным с ИМ с подъемом сегмента SТ или фракцией выброса менее 40%) при стабильной гемодинамике. Ингибиторы АПФ не следует применять у пациентов с гипотензией (систолическое АД не менее 100 мм рт. ст.), особенно, если к моменту назначения препарата больной уже получал нитраты, β-адреноблокаторы или морфин, которые способны снижать АД. Первая доза должна быть низкой и увеличиваться постепенно в течение нескольких дней. Увеличение дозы препаратов должно производиться только при стабилизации гемодинамики. Эффективность иАПФ при ИМ связана со снижением размеров зоны некроза и поддержанием сократительной способности поврежденного миокарда. Препараты данной группы особенно эффективны у пациентов с обширным инфарктом передней стенки и явным нарушением функции левого желудочка. Кроме того, иАПФ оказывают выраженное позитивное действие у больных с противопоказаниями к тромболитической терапии. При непереносимости иАПФ больным с ОКС следует назначить блокаторы рецепторов ангиотензина в эквивалентныхдозах. Статины Прием статинов целесообразно начинать в период госпитализации по поводу ОКС, используя в качестве ориентира для выбора дозы уровни липидов в крови при поступлении. При этом у пациентов, получа- ющих высокие дозы статинов, вероятность летального исхода ниже, чем у тех больных, которые получают стандартную терапию. Хотя ранняя статинотерапия не влияет на частоту развития первичной комбинированной конечной точки (смерть, ИМ, инсульт) в срок до 4 месяцев, тем не менее после этого срока частота развития нестабильной стенокардии у пациентов, получавших раннюю гиполипидемическую терапию, оказывается ниже, чем у больных, не получавших ее. Снижение частоты основных сердечно-сосудистых событий появляется к 6 месяцам терапии и сохраняется на протяжении 2 лет. Убедительные данные о безопасности применения с первых дней ОКС без подъема сегмента SТ имеются в отношении аторвастатина. Целевыми при проведении лечения должны быть уровни общего холестерина (ОХС) менее 4,5 ммоль/л (-175 мг/дл), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) - менее 2,5 ммоль/л (-100 мг/дл), а в идеале возможно до уровня менее 1,8 ммоль/л (70 мг/дл). Соответственно статин целесообразно использовать при превышении этих значений. Действующие рекомендации Американского Колледжа Кардиологии устанавливают назначение статинов у больных с ОКС при ХС ЛПНП >3,37 ммоль/л как обязательное или при уровне ХС ЛПНП >2,59 ммоль/л как возможно полезное; объединенные данные современных испытаний показывают достаточно раннюю эффективность интенсивной гиполипидемической терапии при ее назначении в стационаре у всех больных. При этом только снижение содержания ХС ЛПНП не объясняет полностью такой профилактический эффект. Окончательный ответ на вопрос о том, следует ли применять препараты группы статинов независимо от исходного уровня ОХС или ХС ЛПНП у всех больных, перенесших ОКС, пока не дан. |