ЛЕКЦИИ Избранные лекции по фармакологии и клинической фармакологии. ЛЕКЦИИ Избранные лекции по фармакологии и клинической фармаколог. Лекции по фармакологии и клинической фармакологии учебное пособие для студентов заочного отделения Факультета менеджмента и высшего сестринского образования
 Скачать 0.61 Mb.
|
Большинство из этих препаратов вам хорошо знакомо из предыдущих разделов фармакологии, поэтому мы дадим здесь лишь общую характеристику групп. Клофелин и метилдофа снижают симпатическую импульсацию из ЦНС на периферию. Этот эффект обусловлен их активирующим влиянием на пресинап-тические альфа-2-адренорецепторы, которые запускают механизм отрицательной обратной связи и уменьшают количество выделяющегося норадреналина. С другой стороны, они способны возбуждать постсинаптические альфа-2-адренорецепторы в ЦНС, что приводит к угнетению активности соответствующих нейронов. Антигипертензивный эффект метилдофы обусловлен в основном снижением ОПСС при некотором снижении работы сердца. Обычно метилдофа используется для лечения умеренных гипертоний, достоинством препарата является то, что эффект, достигая максимума через 4-6 часов после приема через рот, держится до 24 часов, то есть в большинстве случаев прием раз в сутки бывает достаточен. Клофелин вызывает снижение АД за счет снижения сердечного выброса и расслабления емкостных сосудов, снижение ОПСС тоже происходит, но имеет меньшее значение. Препарат часто вызывает побочные эффекты в виде сухости рта и сильного седативного действия. Часто первые приемы препарата вызывают преходящее повышение АД. Ганглиоблокаторы исторически были одними из первых действительно эффективных средств лечения гипертонической болезни. Однако в настоящее время с этой целью они практически не применяются вследствие их низкой селективности. Из-за блокады не только симпатических, но и парасимпатических ганглиев ганглиоблокаторы вызывают запоры, задержку мочи, сухость во рту, нарушают эрекцию. Симпатолитики (октадин и резерпин) предупреждают выброс норадренали-на из нервного окончания. В результате этого снижается тонизирующее влияние симпатической нервной системы, сосуды расслабляются, ОПСС падает, АД снижается. Антигипертензивный эффект октадина достигает максимума через 10-12 дней, резерпина - через 5-7 дней. Частым побочным эффектом этих препаратов является диарея, а у резерпина еще и усугубление язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки. Альфа-адреноблокаторы понижают АД за счет блокирования альфа-1-адренорецепторов на артериолах и венулах, и, вследствие этого, снижается ОПСС и повышается емкость сосудистого русла. Из группы альфа-адреноблокаторов для лечения гипертонической болезни предпочитают использовать селективные альфа- 1-адреноблокаторы, например празозин. Не влияя на пресинаптические альфа-2-адренорецепторы, празозин не нарушает механизма отрицательной обратной связи в синапсе, следовательно не вызывает излишнего выхода норадреналина в синаптическую щель, а значит - не вызывает тахикардии. Празозин чаще всего назначают в комбинации с диуретиками, так как без них он вызывает задержку солей и жидкости в организме. Анаприлин, блокатор бета-адренорецепторов, широко используется для снижения артериального давления при умеренной гипертонии. При тяжелых гипертониях он особенно полезен для профилактики рефлекторной тахикардии, вызываемой лечением вазодилятаторами. Анаприлин при начальном введении больному снижает артериальное давление преимущественно за счет снижения сердечного выброса, сопровождаемого заметной брадикардией. С продолжением терапии сердечный выброс постепенно возвращается к нормальным цифрам, а АД остается сниженным, что связывают преимущественно с угнетением синтеза ренина в почках. Считается, что анаприлин также снижает симпатическую им-пульсацию из ЦНС на периферию. Анаприлин особенно эффективен при повышенном содержании ренина в сыворотке крови, однако стабильный антигипертензивный эффект проявляется и при нормальном или даже сниженном содержании ренина. Главное побочное действие анаприлина связано с провоцированием бронхоспазма в связи с угнетением бета-2-адренорецепторов гладких мышц бронхов. Этого побочного эффекта лишены селективные бета-1-адреноблокаторы типа метапролол и атенолол, которые являются препаратами выбора при сочетании гипертонии и бронхиальной астмы. Далее, при длительном лечении анаприлином и резкой отмене может проявиться синдром отмены в виде нервозности, тахикардии, повышения АД, иногда частых приступов стенокардии. Вазодилятаторы В эту группу объединяются препараты, оказывающие свое действие не через взаимодействие с определенными рецепторами, а непосредственно с механизмами сокращения в гладких мышцах сосудов. Здесь можно выделить следующие группы:
Механизм действия вазодилятаторов различен. Например, миноксидил и диазоксид активируют калиевые каналы, гиперполяризируют мембрану и за счет этого затрудняют сокращение гладких мышц сосудов. Натрия нитропруссид стимулирует образование цГМФ за счет высвобождения из своей молекулы сильного вазодилятатора оксида азота. Блокаторы кальциевых каналов препятствуют проникновению кальция внутрь клетки, что снижает сократительные возможности гладких мышц. Сульфат магния также имеет кальциевый механизм - ионы магния замещают ионы кальция внутри клетки. Механизм действия некоторых препаратов (гидралазин, дибазол) до конца не изучен. Все вазодилятаторы расслабляют периферические сосуды и, в связи с этим, снижают ОПСС, а некоторые (натрия нитропруссид) и повышают емкость сосудистого русла. При этом все они запускают компенсаторный механизм повышения АД, опосредуемый преимущественно барорецепторами и симпатической нервной системой, с вовлечением также ренина, ангиотензина, альдостерона. Поэтому рациональная терапия должна сочетать вазодилятаторы с другими анти-гипертензивными средствами, например диуретиками или блокаторами симпатических влияний. Ингибиторы АПФ и антагонисты ангиотензиновых рецепторов Почки участвуют в регуляции АД не только за счет прямого влияния на ОЦК. Снижение почечного кровотока, симпатическая стимуляция или уменьшение поступления натрия вызывает выделение ренина из коркового слоя почек. Ренин приводит к высвобождению ангиотензина-I, который в легких под действием ангиотензинпревращающего фермента превращается в ангиотензин-П, который обладает выраженной сосудосуживающей активностью за счет возбуждения ангиотензиновых рецепторов в гладких мышцах сосудов. Ангиотензин-П, кроме прессорного действия на сосуды, стимулирует выброс альдостерона из коркового слоя надпочечников и, тем самым, задерживает натрий и воду в организме и, следовательно, повышает ОЦК. Все это вместе вызывает повышение АД. Таким образом, ангиотензин-П может быть причиной повышения АД при стенозе почечных артерий, при некоторых заболеваниях почек, а также при эссенциальной гипертонии после приема диуретиков и ограничения потребления натрия. Выделяют две группы антагонистов действия ангиотензина-И:
Ингибиторы АПФ предупреждают образование ангиотензина-П из ангиотензина-I. Кроме того, эти препараты угнетают разрушение брадикининов, которые сами или через стимулирование синтеза простагландинов вызывают вазоди-лятацию, а следовательно, снижение ОПСС. В результате, АД снижается. В отличие от вазодилятаторов, ингибиторы АПФ не вызывают рефлекторной компенсаторной стимуляции симпатической нервной системы и, соответственно, могут безопасно использоваться лицами, страдающими стенокардией. Из ингибиторов АПФ чаще всего используется препарат каптоприл. Другой представитель этой группы - эналаприл - является пролекарством, то есть неактивным веществом, из которого в результате метаболизма в печени образуется активный метаболит (эналаприлат), являющийся ингибитором АПФ. Интересно отметить, что, хотя ингибиторы АПФ наиболее эффективны при повышении уровня ренина в сыворотке крови, они проявляют свой эффект и при его нормальных показателях. Побочными действиями препаратов могут быть резкая гипотония при первых введениях, острая почечная недостаточность и гиперкалиемия. К современным антагонистам ангиотензиновых рецепторов относится препарат лозартан, который устраняет все эффекты ангиотензина-И - сосудосуживающее, альдостеронстимулирующее и симпатомиметическое. В связи с этим лозартан снижает АД за счет снижения ОПСС и повышения диуреза. Кроме того, препарат оказывает благоприятное действие при сердечной недостаточности и стенокардии, поскольку снижает постнагрузку на сердце. Принципы терапии гипертонического криза Несмотря на огромное число больных гипертонической болезнью, количество случаев гипертонических кризов относительно невелико. Спровоцированы они бывают, чаще всего, резкой отменой приема длительно используемого анти-гипертензивного средства. Однако в связи с тем,что острое повышение АД является серьезной угрозой для жизни больного, своевременное лечение этого состояния является очень важным. Общими принципами являются быстрое лечение без чрезмерного понижения АД, при контроле поступающей и выделяемой жидкости. Желательно постоянное мониторирование АД в палате интенсивной терапии. Парентеральное введение антигипертензивных средств является обязательным в начале терапии для быстрого купирования криза, однако при достижении контролируемого уровня АД переключение на пероральные средства является желательным для мягкого и длительного снижения АД. Препаратами выбора для парентеральной терапии криза являются нитропруссид натрия, магния сульфат, диазоксид, в последующем желательными пероральными средствами являются каптоприл, празозин, нифедипин. БРОНХОДИЛЯТАТОРЫ Бронходилятаторы являются средствами, расширяющими просвет бронхов и бронхиол, и используются для терапии бронхообструктивного синдрома, который является основным клиническим проявлением бронхиальной астмы. Бронхообструктивный синдром характеризуется приступами экспираторной одышки, то есть затрудненного выдоха, вследствие бронхоспазма и гиперсекреции бронхиальных желез. Бронходилятаторы не являются единственными средствами лечения бронхиальной астмы - наряду с ними используются противовоспалительные средства, глюкокортикоидные гормоны, муколитики и отхаркивающие препараты. Однако бронходилятаторы используются наиболее часто из всех этих препаратов. К бронходилятаторам относят следующие группы препаратов:
Аэрозольный метод введения бронходилятаторов имеет ряд преимуществ. Препарат поступает непосредственно в бронхи, минуя систему кровообращения. При этом не происходит инактивации и разрушения препарата в печени. Это позволяет достигать значительной местной концентрации лекарственного препарата при небольшой дозе и уменьшить его токсические влияния. Лечебный эффект при аэрозольном введении достигается очень быстро. Однако у тяжелобольных с ослабленной мощностью вдоха или при выраженной обструкции бронхов накопившейся слизью затруднен контакт аэрозоля со слизистой оболочкой бронхов. В таких случаях рекомендуют назначать препараты парентерально. Бета-адреномиметики Стимуляторы бета-адренорецепторов являются одними из наиболее мощных бронходилятаторов. По сродству адренергическим рецепторам эти препараты можно разделить на следующие группы:
Ткань легкого содержит 25% бета-1- и 75% бета-2-адренорецепторов. В связи с этим становится ясно, что наиболее предпочтительными средствами являются препараты последней группы, селективно стимулирующие бета-2-адренорецепторы и не имеющие многочисленных побочных эффектов, характерных для препаратов первых двух групп. Орципреналин (алупент, астмопент) исторически один из первых селективных бета-2-адреномиметиков. Используется в виде аэрозоля, в таблетках и парентерально, действие его проявляется уже на первых минутах и длится до 3-5 часов. Из побочных эффектов характерны тремор и тахикардия, являющаяся следствием его некоторого влияния на бета-1-адренорецепторы сердца. Сальбутамол - селективный бета-2-адреномиметик, выпускается в виде карманных ингаляторов по 200 доз и в таблетках. Используется для профилактики и купирования приступов бронхиальной астмы, при применении внутрь эффект сохраняется до 4-6 часов. Фенотерол (беротек). Отличительными особенностями препарата являются большая продолжительность бронхолитического действия (7-8 часов), высокая эффективность при минимальной токсичности. Фенотерол купирует приступы бронхиальной астмы (легкие, средней тяжести и тяжелые) через 3-5 минут после ингаляции, эффект достигает максимума через 30-40 минут. Выпускается в виде дозированного аэрозоля и порошка для ингаляций. Для купирования острого приступа удушья достаточно 1-2 вдохов. М-холиноблокаторы Листья дурмана, действующим веществом которых является алкалоид атропин, использовались для лечения астмы сотни лет назад. Интерес к антихолинер-гическим препаратам возрос в самое последнее время в связи с уточнением патофизиологической роли парасимпатической нервной системы в развитии брон-хообструктивных состояний. В частности, было установлено, что холинергиче-ские нервы и рецепторы преобладают в крупных бронхах и их количество уменьшается по направлению к периферии. М-холиноблокаторы вызывают выраженное и стойкое расширение бронхов продолжительностью 6-8 часов и дают меньше побочных реакций, чем адреномиметики. Препараты проявляют более пролонгированное защитное действие при бронхоспазме, вызванном неспецифическим раздражителем, эффективны у больных с ночными приступами удушья. Эффективность антихолинергических средств не снижается в течение многих лет регулярного применения, в то время как чувствительность бронхиального дерева к бета-2-адреномиметикам со временем снижается. Тровентол - отечественный М-холинолитик, выпускается в аэрозольных алюминиевых баллонах (дозирующие ингаляторы) по 300 разовых доз. Из побочных эффектов возможна сухость во рту, першение в горле, легкие нарушения аккомодации. В этих случаях уменьшают дозу или увеличивают время между ингаляциями. Препарат можно сочетать с другими бронхорасширяющими средствами. Тровентол противопоказан при глаукоме и беременности. Атровент (ипратропиум бромид) - бронходилатирующий эффект атровента развивается медленно, в связи с чем он рекомендуется для профилактического применения, а не для купирования приступов. Препараты миотропного действия Теофиллин является эффективным ингибитором фосфодиэстеразы, что приводит к накоплению цАМФ в клетке и лежит в основе его расслабляющего действия на гладкие мышцы. Однако препарат является практически нерастворимым в воде соединением, что наряду с относительно низкой эффективностью ограничивает его применение в качестве спазмолитического средства. Применяют его, как правило, как слабое мочегонное средство и в качестве бронхолитика. Более часто из препаратов этой группы используется эуфиллин (аминофил-лин), представляющий собой смесь теофиллина с этилендиамином в отношении 4 : 1, и это придает водорастворимость этому комплексу. Кроме того, этилендиа-мин повышает спазмолитическое действие теофиллина. Препарат расслабляет бронхиальные мышцы, расширяет коронарные сосуды миокарда, повышает почечный кровоток. Применяют эуфиллин главным образом при бронхиальной астме с явлениями застойной недостаточности в малом кругу кровообращения, а также для снижения внутричерепного давления и для улучшения мозгового кровообращения при инсультах. Вводят препарат, как правило, внутривенно, иногда внутримышечно, но не подкожно, так как он вызывает раздражение тканей. Применение эуфиллина противопоказано при гипотонии и нарушениях сердечного ритма. МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА (ДИУРЕТИКИ) Диуретиками называется группа лекарственных препаратов, оказывающих стимулирующее влияние на выведение мочи из организма. Процесс образования мочи происходит в почках. Физиологический смысл этого процесса заключается в очищении крови от конечных продуктов метаболизма и ненужных организму веществ. Моча образуется в результате нескольких последовательных этапов: вначале в почечных клубочках фильтруется вся жидкая часть плазмы крови, кроме высокомолекулярных белков и липидов. Это так называемая первичная моча, которой в сутки образуется до 200 литров. В последующем, проходя через канальцы почек и собирательные трубочки, большая часть первичной мочи подвергается реабсорбции (обратному всасыванию), и, в итоге, выводится из организма лишь 1,5-2,0 литра мочи в сутки, в которой в основном находятся вещества, не представляющие ценности для организма. В процессах реабсорбции основную роль играют движения ионов - натрия, калия, хлора и других, а вода играет пассивную роль и движется вслед за ними. Мочеобразование в организме регулируется вазопрессином, который является гормоном задней доли гипофиза, и минералкортикоидом альдостероном, который синтезируется в коре надпочечников. Оба этих гормона в конечном итоге уменьшают количество образующейся мочи и тем самым приводят к задержке жидкости в организме. Современные мочегонные средства, таким образом, могут иметь два основных механизма действия - они могут влиять либо непосредственно на процессы мочеобразования в почках, либо на гормональную регуляцию мочеобразования; кроме того, имеются еще так называемые осмотические диуретики, которые повышают осмотическое давление первичной мочи и тем самым препятствуют ее реабсорбции. С клинической точки зрения мочегонные средства можно классифицировать на три группы: |