Токсикология курс лекций. Тема 7,8 Лекция Токсичные химические вещества нейротоксического. Лекция 6 " Токсичные химические вещества нейротоксического действия " план
 Скачать 269.5 Kb.
|
|
КАРБАМАТЫ Это производные карбаминовой кислоты. Первый представитель этого класса химических соединений - физостигмин (эзерин, калабарин), был выделен в 1864 г. Джобстом и Хессом из растения, произрастающего на западе Африки (Physostigma venenosum - калабарские бобы) и идентифицирован как алкалоид в 1926 г. Стедманом и Баргером. В настоящее время известны сотни химических веществ этого класса как растительного, так и синтетического происхождения. Карбаматы - это твердые кристаллические соединения, способные образовывать в воздухе мелкодисперсную пыль. Они хорошо растворяются в воде, хуже в липидах, не летучи, устойчивы к гидролизу. Образуют зоны стойкого химического заражения. Карбаматы могут проникать с организм через желудочно-кишечный тракт с зараженной водой и пищей; а также в форме аэрозоля через слизистую оболочку глаз и органы дыхания. Механизм токсического действия и основные проявления интоксикации карбаматами. Карбаматы являются конкурентными, обратимыми ингибиторами холинэстеразы. Отравление ими приводит к накоплению в холинергических синапсах ацетилхолина, который и вызывает перевозбуждение М- и Н-холинореактивных структур в ЦНС и на периферии. Карбаматы также обладают прямым холиномиметическим действием на холинорецепторы синапсов. Процесс восстановления нормального проведения нервного импульса в холинергических синапсах осуществляется за счет декарбамилирования АХЭ. При приеме карбаматов через рот наблюдаются усиление перистальтики кишечника, схваткообразные боли в области живота, тошнота, рвота, понос. При ингаляционном поражении первые симптомы - чувство стеснения в груди, затруднение дыхания, обусловленное бронхоспазмом и гиперсекрецией бронхиальных желез. Проникающие через ГЭБ вещества сначала возбуждают, а затем угнетают дыхательный и сосудо-двигательный центры, поэтому подъем артериального давления сменяется его падением, возможна остановка дыхания. Как и при отравлении ФОВ, наблюдаются фасцикулляции мышечных групп. Проявлением тяжелого поражения карбаматами является судорожный синдром. Медицинские средства защиты при интоксикации ФОС. В настоящее время из антидотных средств для лечения отравлений ФОС используют холинолитики и реактиваторы АХЭ. Холинолитики избирательно конкурируют с АХ и ФОС за взаимодействие с холинорецепторами. Они связываются с постсинаптическими рецепторами, защищая их от гиперактивации ацетилхолином, накапливающимся в избытке в синаптической щели. Холинолитики снижают чувствительность холинорецепторов к АХ и холиномиметикам. Холинолитики делятся на мускарино- и никотинолитики, а также на центральные и периферические. При создании профилактических противоядий используют центральные холинолитики, а лечебных - периферические. Из холинолитиков чаще применяется атропин. Атропин – это М-холинолитик преимущественно периферического действия, устраняет такие проявления интоксикации, как бронхоспазм, бронхорея, брадикардия, тошнота, рвота, боли в животе, понос, гиперсаливация. Атропин не защищает никотиновые рецепторы от токсического действия ФОС и, следовательно, не устраняет явления, связанные с перевозбуждением нейронов симпатических ганглиев (нарушения гемодинамики), нервно-мышечных синапсов (фасцикулляции, паралич мускулатуры). Атропин обладает слабой противосудорожной активностью. Применение атропина можно разделить на два этапа. Первый этап – ударная атропинизация. В зависимости от тяжести интоксикации атропин вводят внутримышечно в дозе от 4 до 10 мг одномоментно с интервалом от 8 - 30 мин. При достижении лёгкой переатропинизации (сухость и покраснение кожных покровов, прекращение саливации, расширение зрачка, учащение пульса) переходят ко второму этапу - поддерживающей атропинизации. Продолжительность поддерживающей атропинизации будет также определяться тяжестью интоксикации – в среднем 3-5 суток по 1-2 мг в/м через 1-1,5 часа. Для устранения спазма аккомодации несколько капель 0,1% раствора атропина вносят в конъюнктивальный мешок. Необходимость введения атропина в больших дозах делает чрезвычайно опасным случайное (ошибочное) его назначение неотравленным людям (неправильный диагноз, паника). В таких случаях развиваются признаки отравления антидотом: покраснение кожных покровов, сухость во рту, жажда, мидриаз, ухудшение зрения вблизи (паралич аккомодации), тахикардия, головокружение, нарушение ориентации, галлюцинации. Реактиваторы ацетилхолинэстеразы. Восстановление каталитической активности холинэстеразы, угнетенной ФОС, определяется как процесс реактивации. Фармакологические препараты, способные ускорять этот процесс, называются реактиваторами холинэстеразы и являются биохимическими антагонистами ФОС. Образовавшаяся при отравлении связь ФОС-АХЭ, до процессов «старения» фермента, обратима. При этом существует ряд соединений (гидроксиламин, гидроксамовые кислоты, оксимы), которые конкурентно вытесняют АХЭ, соединяются с ФОС и нейтрализуют его. Это приводит к восстановлению ферментативной активности АХЭ. Помимо дефосфорилирования холинэстеразы и восстановления её активности, реактиваторы способны деблокировать (десенсибилизировать) холинорецепторы и восстанавливать их функцию, разрушать ФОС при непосредственном взаимодействии. Оксимы образуют связь с атомом фосфора, замещая при этом подвижную группу в молекуле ФОС, в результате образуется комплекс яда с оксимом, который, распадаясь, даёт неактивное соединение. Под влиянием реактиваторов холинэстеразы ускоряется восстановление сознания у поражённых, ослабляется выраженность бронхоспазма, спазма кишечника, ослабляются или прекращаются фибриллярные мышечные подёргивания, предупреждается развитие мышечной слабости, нормализуется функция нервно-мышечных синапсов, восстанавливается деятельность дыхательной мускулатуры. Наиболее изученными и эффективными реактиваторами АХЭ при поражениях ФОС являются: 2-ПАМ (пиридин-2-альдокимйодид), синоним – пралидоксим; ТМБ-4 (дипироксим), 1,3-бис(N-пиридиний-4-альдоксим)-пропандибромид; LuH-6, 1,1-диметилэфир-бис-(4-оксиминометилпиридиний)-дихлорид, синонимы: обидоксим, токсогонин; Изонитрозин (1-диметиламино-2-изонитрозобутанон-3-гидрохлорид). Пралидоксим рекомендуют вводить повторно с интервалом 20 мин внутривенно (или внутримышечно) в дозе 500-2000 мг (иначе 10% раствор 2-4 мл подкожно), дипироксим вводят в дозе 150-250 мг (иначе 15% раствор 1-2 мл подкожно или в/м). Токсогонин (обидоксим) – 25% раствор 1 мл подкожно. При необходимости инъекции можно повторить спустя 4-6 ч после первого введения. Возможно внутривенное капельное введение препаратов в указанных дозах со скоростью: 2-ПАМ – 100 мг/мин, ТМБ-4 – 25 мг/мин. При лечении острых отравлений ФОС реактиваторы холинэстеразы применяются в сочетании с холинолитиками (атропин, амизил, пентафен). Патогенетическая и симптоматическая терапия. Оксигенотерапия показана при средней и тяжёлой степени поражения ФОС для борьбы с гипоксией. Холинолитики, вводимые в больших количествах, могут вызвать на фоне гипоксии трепетание желудочков и остановку сердечной деятельности. При обтюрации воздухоносных путей слизью проводят отсос слизи с помощью аппаратов искусственного дыхания или насаженного на шприц Жане катетера. По показаниям вводятся сердечно-сосудистые средства (сердечные гликозиды, вазотоники), дыхательные аналептики (этимизол), противосудорожные средства (производные бензодиазепина, в частности диазепам – 10 мг внутривенно, производные барбитуровой кислоты). Применяют общеукрепляющие средства: гормональные препараты, глюкозу, витамины; переливание крови или кровезаменителей. Для возмещения потерянной организмом жидкости проводят введение изотонического раствора хлорида натрия, раствора Рингерра-Локка. При психомоторном возбуждении – нейролептики, антидепрессанты, главным образом производные тиоксантена (хлорпротиксен и др.) и фенотиазина (аминазин, фторацизин и др.). Для профилактики осложнений – антибиотики. В качестве медицинских средств защиты при поражении карбаматами могут быть использованы средства защиты от ФОС. При этом необходимо учитывать, что холинолитики оказываются более эффективными при отравлении карбаматами (оказывают положительный эффект в меньших дозах); реактиваторы холинэстеразы - менее эффективными (увеличение доз вводимых препаратов с целью повышения эффективности не допустимо). СТОЛБНЯЧНЫЙ ТОКСИН – ТЕТАНОТОКСИН. Тетанотоксин является экзотоксином микроорганизма, вызывающего инфекционное заболевание «столбняк». Тетанотоксин продуцируется анаэробными спорообразуюшими бактериями Clostridium tetani. Это белок, растворим в воде, неустойчив при нагревании. Для людей смертельная одноразовая доза токсина составляет менее 0,2-0,3 мг. В желудочно-кишечном тракте быстро разрушается. Через неповрежденную кожу и ГЭБ не проникает. Токсин способен к транссинаптической миграции, т.е. переходу от одного нейрона к другому, диффундируя через синаптическую щель. Механизм токсического действия и проявления интоксикации. Тетанотоксин блокирует выброс тормозных нейромедиаторов ГАМК и глицина нервными окончаниями соответствующих нейронов ЦНС. Связавшийся с пресинаптическими структурами токсин проникает внутрь нервного окончания путем пиноцитоза и, разрушаясь выделяет полипептид, угнетающий механизм экзоцитоза нейромедиаторов (ГАМК, глицина). Последние перестают оказывать тормозное воздействие на нейроны мозга и развивается возбуждение ЦНС и судорожный приступ. Скрытый период может продолжаться от нескольких часов до 3 и более суток. Вначале возникают головная и мышечная боль, лихорадка, повышение потливости, слабость, сонливость; затем развиваются возбуждение, чувство страха, тризм жевательной мускулатуры, приступы клонико-тонических судорог, позже возникает опистотонус. Приступы судорог провоцируются внешним звуковым и тактильным раздражением. Судорожные приступы могут приводить к разрывам мышц, компрессионному перелому позвоночника. Сознание сохранено, поэтому интоксикация переносится крайне тяжело. Стойкое сокращение дыхательных мышц, диафрагмы и мышц гортани может привести к смерти от асфиксии. На догоспитальном этапе перед эвакуацией пораженных, с целью профилактики судорожного синдрома, необходимо ввести нейроплегическую смесь: 2,5% раствор аминазина - 2,0 мл; 2% раствор пантопона - 1,0 мл; 2% раствор димедрола - 2,0 мл; 0,05% раствор скополамина - 0,5 мл. Через 30 мин внутримышечно – 5-10 мл 10% раствора гексенала. Специфическим противоядием токсина является противостолбнячная сыворотка, а также противостолбнячный гамма-глобулин. В специализированных центрах пострадавших переводят на искусственную вентиляцию легких, внутримышечно вводят сыворотку по 100 000-150 000 МЕ. ПРОИЗВОДНЫЕ ГИДРАЗИНА. Гидразин (NH2- NH2) применяется в производстве лекарств, пластмасс, резин, инсектицидов, взрывчатых веществ, в качестве консерванта и как компонент ракетного топлива. Вещества могут вызывать формирование зон стойкого химического заражения при аварийных ситуациях на объектах по производству и хранению токсикантов, при их транспортировке. Гидразин - бесцветная маслянистая жидкость, тяжелее воды, с запахом аммиака. Температура кипения 113,5°С. При нагревании разлагается. Плотность пара в 1,1 раза больше плотности воздуха. Вещество хорошо растворяется в воде, спирте, горит синим пламенем. Водные растворы обладают щелочными свойствами. Гидразины могут проникать в организм через кожные покровы и слизистые оболочки. Максимально допустимыми считаются концентрации 0,0001 мг/л воздуха. В концентрации 0,4 мг/л могут вызвать смертельные поражения. Механизм токсического действия и проявления интоксикации. К основным механизмам токсического действия производных гидразина на ЦНС относят: 1. Снижение содержания пиридоксальфосфата в тканях мозга (токсикант вступает в химическую связь с альдегидными группами пиридоксаля, образуя пиридоксальгидразон, угнетающий активность пиридоксалькиназы); 2. Инактивация ферментов участвующих в метаболизме ГАМК (основной энзим синтеза ГАМК в мозге- декарбоксилаза глутаминовой кислоты); 3. Снижение содержания ГАМК и подавление тормозных процессов в ЦНС; 4.Снижение активности моноаминоксидазы (МАО) и повышение содержания биогенных аминов (норадреналина, дофамина, серотонина) в ЦНС. Производные гидразина оказывают метгемоглобинобразующее и гемолитическое действие. Пары гидразина вызывают сильное раздражение слизистых оболочек глаз, дыхательных путей. При тяжелых поражениях возможно развитие токсического отека легких, токсической пневмонии. Жидкий гидразин при попадании на кожу или глаза вызывает химический ожог ткани. При резорбции гидразина к проявлениям местного действия присоединяются признаки поражения ЦНС, крови, печени и почек. Симптоматика отравления развивается спустя 30-90 мин от начала воздействия. При легкой интоксикации появляются беспокойство, возбуждение, чувство страха, бессонница. При поступлении в организм в дозах, близких к смертельным, вещества вызывают тошноту, рвоту, нарушение сознания, клонико-тонические судороги, приступы которых чередуются с периодами ремиссии. У пострадавших развивается коматозное состояние на фоне нарушений функций сердечно-сосудистой системы (брадикардия, коллапс). По выходе из комы наблюдается психоз с бредом, слуховыми и зрительными галлюцинациями. Средства медицинской защиты Биохимическим антагонистом гидразина является пиридоксин. Введение вещества отравленным сопровождается вытеснением пиридоксальгидразонов из связи с активным центром пиридоксалькиназы и восстановлением ее активности. Восстанавливается синтез пиридоксальфосфата и активность пиридоксальфосфат-зависимых энзимов. Пиридоксин (витамин В6) с лечебной целью вводят в форме 5% раствора в дозе 25 мг/кг (1/4 дозы в/в, 3/4 - в/м); при необходимости инъекцию повторяют через каждые 2 ч. Эффективны также производные бензодиазепина, они потенцируют действия ГАМК в ГАМК-ергических синапсах ЦНС. Применяют: клозапин (25-100 мг, внутрь) - при возбуждении, чувстве страха; диазепам - при появлении судорог. БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ЭФИРЫ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ И КИСЛОТ ФОСФОРА (БЦК, БЦФ) Все БЦФ и БЦК - твердые вещества, плохо растворимые в воде. Не проникают в организм через неповрежденную кожу. Могут оказывать токсическое действие при подкожном, внутримышечном, внутривенном, а некоторые представители, и при ингаляционном способе введения (в форме аэрозоля). Хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте. Механизм токсического действия и проявления интоксикации БЦФ и БЦК - неконкурентные антагонисты ГАМК, они непосредственно действуют на хлорионофорный канал. Создается неспособность ионов хлора проникать через возбудимые мембраны нейронов ЦНС, что приводит к снижению потенциала покоя мембран (деполяризации) и, понижению порога чувствительности к возбуждающим воздействиям. Интоксикация развивается после резорбции веществ в кровь и поступления их в ЦНС. Скрытый период не превышает 30 мин. На ЦНС ГАМК-литики действуют возбуждающим образом, повышается рефлекторная деятельность. Усиливается дыхание, возникает тошнота, возможна рвота. Появляются беспокойство, чувство страха, возбуждение. Отмечается напряженность различных групп мышц, дрожание конечностей, температура тела повышается. При поступлении смертельных доз ОВ формируется состояние повышенной судорожной готовности - внешние раздражители (прикосновение, звук) провоцируют ризус. Пострадавший падает на бок. Развиваются тонические судороги, опистотонус. На фоне судорог дыхание останавливается. Лицо становится цианотичным. Зрачки расширены (реже сужены). Возможны непроизвольные мочеиспускание и дефекация. В таком положении пострадавший находится 1-2 мин, затем приступ прекращается, мускулатура расслабляется. Через непродолжительное время приступы повторяются и приводят к ступору, потере сознания. Через 5-10 припадков наступает смерть от асфиксии, нарушения сердечной деятельности. Медицинские средства защиты 1.Бензодиазепины - физиологические антагонисты ГАМК-литиков. Вещества этой группы обладают седативным, противосудорожным и центральным миорелаксирующим действием. В качестве противосудорожных средств применяют клоназепам, нитразепам, лоразепам, диазепам. 2. Барбитураты (фенобарбитал, мединал, барбамил) - физиологические антагонисты ГАМК-литиков. Они обладают антидотными свойствами при отравлениях бикукуллином, пикротоксином, БЦФ. Антидотное действие барбитуратов заключается в потенцировании действия ГАМК на ГАМК-ергические рецепторы ЦНС, это обусловлено способностью барбитуратов увеличивать продолжительность периода открытия хлор-ионных каналов; способностью непосредственно активировать хлор-ионные каналы; барбитураты препятствуют действию на возбудимые мембраны возбуждающих аминокислот (глутамата и др.); блокируют Са2+-ионные каналы, препятствуя проникновению кальция из межклеточной среды внутрь нейрона, что необходимо для развития процесса возбуждения. 3. Особенности механизма действия, патогенеза и проявлений токсического процесса при поражении веществами паралитического и седативно-гипнотического действия. Мероприятия и средства медицинской защиты БОТУЛОТОКСИН Ботулотоксин - белок, продукт жизнедеятельности бактерии Clostridium botulinum. Эти бактерии развиваются в анаэробных условиях и заражают продукты (колбасы, консервы и др.). Различают несколько видов экзотоксинов (A, B, C, D, E, F), продуцируемых различными штаммами бактерий. Токсины типа A, B, E и G высокотоксичны для человека. При ингаляции смертельная доза ботулотоксина для человека равна 0,0003 мг. Ботулотоксины состоят из двух типов субъединиц: тяжёлых (молекулярная масса ≈ 100 000) и лёгких (молекулярная масса ≈ 50 000), соединённых дисульфидной связью. Тяжёлая субъединица выполняет транспортную функцию и способствует специфической рецепции нейротоксина на мембранах холинэргических нейронов. После этого лёгкая субъединица отделяется от тяжёлой (с разрывом S – S связи) и проникает внутрь нервных отростков. После проникновения внутрь синаптических бляшек нейронов токсин нарушает Са2+-регулируемое взаимодействие оболочек синаптических пузырьков, содержащих АцХ, с внутренней поверхностью пресинаптической мембраны. Это приводит к блокаде выделения АцХ в синаптическую щель. Ботулотоксин вызывает нарушение проведения нервных импульсов в холинэргических нервно-мышечных синапсах, в результате чего не происходит сокращения мышечного волокна, развиваются мышечные параличи. Скрытый период интоксикации составляет от нескольких часов до суток и более (чаще до 36 ч). Продолжительность периода зависит от пути поступления токсина в организм и подействовавшей дозы. Первые симптомы - это вегетативные реакции (тошнота, рвота, слюнотечение) и признаки общего недомогания (головная боль, головокружение). Через 1-2 сут постепенно развивается неврологическая симптоматика. Усиливается слабость, появляется сухость во рту и кожных покровов. Нарушается зрение (затруднена аккомодация, расширяются зрачки, выявляется их слабая реакция на свет). Основным проявлением интоксикации является постепенно развивающийся паралич поперечно-полосатой мускулатуры. У пострадавших возникает диплопия (двоение предмета), птоз (опускание верхнего века), затруднение глотания, дисфония (ухудшение речи), чувство тяжести в груди, затруднение дыхания. Затем присоединяется парез (а позже и паралич) мимической мускулатуры, жевательных мышц, мышц шеи, верхних конечностей. Мышечная слабость нарастает в нисходящем направлении и первоначально более выражена в проксимальных мышечных группах конечностей (важный диагностический признак). Сознание у пострадавшего сохранено весь период интоксикации. Нередко присоединяются острые пневмонии, токсический миокардит, сепсис (при раневом процессе). На 10-е сут. и в более поздние сроки может наступить смерть от паралича дыхательной мускулатуры и асфиксии (при тяжелых поражениях на 3-5-й день заболевания). |