Токсикология курс лекций. Тема 7,8 Лекция Токсичные химические вещества нейротоксического. Лекция 6 " Токсичные химические вещества нейротоксического действия " план
 Скачать 269.5 Kb.
|
ЛЕКЦИЯ № 6"Токсичные химические вещества нейротоксического действия" ПЛАН: 1. Перечень и классификация нейротоксикантов в соответствии с механизмом их действия. 2. Особенности механизма действия, патогенеза и проявлений токсического процесса при поражении судорожными агентами (ФОС, карбаматы) и агентами ГАМК-ергических механизмов (столбнячный токсин, производные гидразина, бициклические эфиры карбоновых кислот и кислот фосфора). Мероприятия и средства медицинской защиты. 3. Особенности механизма действия, патогенеза и проявлений токсического процесса при поражении веществами паралитического (ботулотоксин, тетродотоксин, сакситоксин) и седативно-гипнотического (барбитураты, бензодиазепины, спирты, опиаты) действия. Мероприятия и средства медицинской защиты. 4. Особенности механизма действия, патогенеза и проявлений токсического процесса при поражении психодислептиками: производными лизергиновой кислоты, гликолатов, диссоциативных анестетиков фенциклидинового ряда. Мероприятия и средства медицинской защиты. 5. Особенности механизма действия, патогенеза и проявлений токсического процесса при поражении веществами, вызывающими органические повреждения нервной системы (талий). Мероприятия и средства медицинской защиты. 6. Профилактика поражений, оказание медицинской помощи в очаге и на этапах медицинской эвакуации (на примере поражения ФОС. 1. Перечень и классификация нейротоксикантов в соответствии с механизмом их действия Нейротоксичность – это свойство химических веществ вызывать нарушение структуры и/или функций нервной системы. В основе развивающегося токсического процесса может лежать повреждение любого структурного элемента нервной системы путём модификации пластического, энергетического обменов, нарушения генерации, проведения нервного импульса по возбудимым мембранам, передачи сигналов в синапсах. Нейротоксичность может быть проявлением прямого и опосредованного (повреждением других органов и систем) действия токсикантов на нервную систему. Нейротоксичность присуща большинству известных веществ. Поэтому практически любая острая интоксикация в той или иной степени сопровождается нарушениями функций нервной системы. Вещества, для которых порог чувствительности нервной системы (отдельных её гистологических и анатомических образований) существенно ниже, чем других органов и систем, и в основе интоксикации которыми лежат нарушения моторных, сенсорных функций нервной системы, памяти, мышления, эмоций, поведения, условно относят к нейротоксикантам. В основе токсичности большинства известных нейротоксикантов лежит способность действовать на возбудимые мембраны и механизмы передачи нервного импульса в синапсах. Однако, последствия нарушений энергетического и пластического обмена, возникающие под влиянием некоторых нейротоксикантов, также весьма пагубны. Условно все нейротоксиканты можно разделить на 2 большие группы: 1. Вызывающие преимущественно функциональные нарушения со стороны центрального и периферического отделов нервной системы (например, зарин, зоман, VX). Эти вещества не вызывают видимой альтерации нервной ткани. 2. Вызывающие органические повреждения нервной системы (например, талий). Токсическое действие этих веществ связано с деструктивными изменениями в отделах ЦНС и ПНС. Нейротоксиканты, вызывающие преимущественно функциональные нарушения нервной системы делятся в свою очередь также на 2 группы: А. Нервно-паралитического действия. Б. Психодислептического действия. ОВТВ нервно-паралитического действия в соответствии с механизмами их токсического действия на организм делятся на: 1. Действующие на холинореактивные синапсы: 1.1. Ингибиторы холинэстеразы: ФОС, карбаматы; 1.2. Пресинаптические блокаторы высвобождения ацетилхолина: ботулотоксин. 2. Действующие на ГАМК- реактивные синапсы: 2.1. Ингибиторы синтеза ГАМК: производные гидразина; 2.2. Антагонисты ГАМК (ГАМК-литики): бициклофосфаты, норборнан); 2.3. Пресинаптические блокаторы высвобождения ГАМК: тетанотоксин. 3. Блокаторы Na+- ионных каналов возбудимых мембран: тетродотоксин, сакситоксин. К ОВТВ психодислептического (психотомиметического) действия относят: 1. Эйфориогены: А-тетрагидроканнабинол, суфентанил, клонитазен и др. 2. Галлюциногены (иллюзиогены): ДЛК, псилоцин, псилоцибин, буфотенин, мескалин и др. 3. Делириогены: ВZ, скополамин, дитран, фенциклидин и др. 2. Особенности механизма действия, патогенеза и проявлений токсического процесса при поражении судорожными агентами и агентами ГАМК-ергических механизмов. ФОС, КАРБАМАТЫ В настоящее время синтезировано более 100 тысяч химических веществ, принадлежащих к классу ФОС. ФОС применяются: В качестве инсектицидов, дефолиантов, фунгицидов (тиофос, карбофос, хлорофос и др.); В качестве медикаментозных средств при глаукоме, вялых параличах, слабой родовой деятельности матки, атонии кишечника, онкологических заболеваниях (диизопропилфторфосфат, фосфакол, фосарбин, ТЭФ, тио-ТЭФ); В промышленности при флотации руд, производстве органического стекла, негорючих пластмасс; В науке в качестве фармакологических анализаторов; В военном деле в качестве современных боевых 0В. Впервые ФОС были синтезированы Тенаром в 1846 г., а в конце XIX в Михаэлис с сотрудниками описали большое число ФОС. В 1932 г. Ланче и фон Крюгер впервые описали симптомы отравления при действии диметил- и диэтилфторфосфатов, что вызвало интерес к ФОС военных химиков. К началу второй мировой войны в лаборатории Шрадера германского химического концерна были синтезированы такие высокотоксичные вещества как табун (1937), зарин (1938), несколько позже - зоман (1944). В 1955г. Таммелином был синтезирован метилфторфосфоринхолин, явившийся прообразом ви-газов (VX). Особая опасность боевых ядов нервно-паралитического действия объясняется следующими их свойствами: Они являются наиболее токсичными среди всех 0В. Проникают в организм всеми возможными путями (ингаляционно, перкутанно, перорально и пр.). Обладают свойствами идеального яда (без цвета, запаха и вкуса), момент поражения проходит незаметно, при контакте с ядом никаких ощущений (немой контакт). Одномоментность и массовость поражения. Это быстродействующие яды, могут вызывать молниеносную форму поражения, когда смерть наступает в первые 5-10 мин на поле боя до получения первой медицинской помощи. Обладают значительной стойкостью на местности. По химическому строению все ФОС - производные кислот пятивалентного фосфора. Зарин (изопропил метилфосфонофторид) - бесцветная жидкость, без запаха. Температура кипения 1580С, обладает значительной летучестью и сравнительно небольшой стойкостью (летом на местности держится до 10 часов), тяжелее воды. Хорошо растворяется в жирах, липидах, органических растворителях и в воде. Гидролизуется водой с образованием нетоксичных конечных продуктов. Дегазируется щелочь содержащими растворами. Зоман (пинаколиловый эфир метилфторфосфонофой кислоты) - бесцветная жидкость, запах – фруктовый, при наличии примеси - камфорный. Температура кипения 1980С, относится к стойким 0В. Хорошо растворяется в жирах, липидах, органических растворителях, умеренно - в воде. Ви-газы объединяют ряд веществ, близких по химическому строению и имеют химическое название фосфорилхолины, фосфорилтиохолины. Ви-газы - жидкость янтарного цвета, температура кипения около 3000С, обладают очень малой летучестью (0,003мг/л воздуха), и наибольшей стойкостью на местности. Стойкость ви-газов на местности при температуре +150С может быть до 20 суток, а при -100С до 16 недель. В воде растворяются плохо, хорошо растворяются в жирах, липидах, органических растворителях. Применяются ви-газы в аэрозольном состоянии, или капельножидком виде для создания стойких очагов химического заражения. Смертельная концентрация при ингаляционном поражении, мг/л воздуха при экспозиции 1 минута для: - ви-газов -0,007 - зомана -0,07 - зарина -0,1 Смертельная концентрация при попадании в капельном виде на кожу для: - ви-газов -0,05 мг/ кг - зомана -0,7 мг/кг - зарина -5 мг/кг. На характер токсического действия ФОС влияют особенности их распределения в организме и процессы превращения. Основными видами превращений ФОС (зарин, зоман, ви-газы) являются ферментативный гидролиз и неспецифическая сорбция белками крови. В крови животных и других тканях, главным образом в печени, обнаружены ферменты типа фосфатаз (условно назвали - зариназы, зоманазы), под действием которых происходит гидролиз ФОС с образованием нетоксических веществ. Механизм действия и патогенез 1. Антихолинэстеразная теория действия ФОС. ФОС проявляют токсическое действие в результате того, что имеют определенное сходство в строении с естественным субстратом ХЭ (холинэстеразы) – АХ (ацетилхолином). Различие при взаимодействии ХЭ с АХ и с ФОС заключается в том, что в первом случае образуется ацетилированный фермент – это непрочное соединение, быстро подвергающееся гидролизу, в результате чего активные центры ХЭ освобождаются для новых реакций с АХ. При взаимодействии ХЭ с Ф0С образуется устойчивый к гидролизу фосфорилированный фермент, неспособный реагировать с молекулами АХ и поэтому утративший основную каталитическую функцию, вследствие чего гидролиз ацетилхолина прекращается или замедляется. Он накапливается в синапсах, вызывает возбуждение холинорецепторов, перевозбуждение нервной системы, судороги, затем угнетение и паралич нервной системы. Таким образом, отравление ФОС, по сути – отравление эндогенным ацетилхолином, накапливающимся в крови и тканях вследствие прекращения его разрушения ферментом ацетилхолинэстеразой. Лёгкое поражение ФОС, как правило, развивается при угнетении ацетилхолинэстеразы более чем на 40%, средней степени тяжести – 70%, тяжёлой – около 90%. Накопление ацетилхолина вследствие угнетения ацетилхолинэстеразы, приводит к перевозбуждению М-Н-холинреактивных систем на периферии и в центральной нервной системе. Перевозбуждение М-холинорецепторов обозначается как мускариноподобное действие, которое клинически выражается перевозбуждением парасимпатической нервной системы (миоз, спазм аккомодации, бронхоспазм, одышка, удушье, бронхорея, брадикардия, гиперсаливация, спазмы кишечника, тенезмы, повышенная потливость, сокращение матки и мочевого пузыря). Перевозбуждение Н-холинорецепторов обозначается как никотиноподобный эффект, который проявляется перевозбуждением симпатических ганглиев и нервно-мышечных синапсов поперечнополосатой мускулатуры (фибрилляция мышц, общая слабость мышц и дыхательной мускулатуры, ишемия миокарда и головного мозга). Кроме этого выделяют центральное действие ФОС, которое зависит как от накопления ацетилхолина, так и от других причин (кислородного голодания и др.) (головная боль, страх, возбуждение, потеря сознания, тонико-клонические судороги, кома, паралич дыхательного центра). При высоких концентрациях ФОС развивается стойкий синаптический блок (курареподобное действие) вызывающий паралич диафрагмы и обуславливающий молниеносную форму клиники интоксикации. 2) Теория неантихолинэстеразного действия ФОС. Наряду с широко рассматриваемой антихолинэстеразной теорией действия ФОВ, многочисленными исследованиями указывается на то, что она не исчерпывает всех вариантов первичных фармакологических реакций, ответственных как за лечебные, так и за токсические эффекты этих химических соединений. Одним из возможных вариантов неантихолинэстеразного механизма действия ФОВ является их прямое действие на холинорецепторы (холиномиметическое) с вызыванием эффектов действия на них избытка ацетилхолина. Это связано с тем, что и холинорецепторы и холинэстеразы адаптированы к одному и тому же медиатору, поэтому ингибиторы холинэстеразы могут проявлять активность и по отношению к холинорецепторам. Среди других вариантов неантихолинэстеразного действия ФОВ рассматриваются: сенсибилизирующие действие, что связано с изменением реактивности ацетилхолинэстеразы и подпороговой деполяризацией. В патогенезе интоксикации ведущее значение имеет гипоксия смешанного генеза - гипоксическая гипоксия обусловленная бронхоспазмом, бронхореей, слабостью дыхательной мускулатуры, парезом или параличом диафрагмы, и циркуляторная гипоксия, вызванная брадикардией и изменением артериального давления. 3) Теория нехолинергического действия ФОС. В высоких дозах ФОС обладают прямым повреждающим действием на клетки, в основе которого лежат общие механизмы цитотоксичности: нарушение энергетического обмена клетки, нарушение гомеостаза внутриклеточного кальция, активация свободнорадикальных процессов в клетке, повреждение клеточных мембран. Основные проявления интоксикации. Все ФОС вызывают почти одинаковую клинику поражения. Различные клинические формы поражения зависят главным образом от дозы и путей проникновения ОВ в организм. Клиника ингаляционных поражений. Ингаляционные поражения в зависимости от концентрации паров и аэрозолей ОВ в воздухе, экспозиции и состояния организма бывают: легкой, средней и тяжелой степени. Поражения легкой степени (миотическая форма) развиваются при низких концентрациях ОВ (0,001-0,00001 мг/л воздуха) и при коротких экспозициях. Первым симптомом поражения обычно является чувство стеснения и сдавления в груди (загрудинный эффект). Через 5-7 мин появляется миоз, зрачки суживаются до величины булавочной головки и не расширяются в темноте, что приводит к потере сумеречного зрения. Одновременно появляется спазм аккомодации: цилиарная мышца спастически сокращается, цинновая связка расслабляется, хрусталик становится более выпуклым, что приводит к нарушению аккомодации и снижению зрения вдаль. Наблюдаются: неприятное ощущение в глазах, гиперемия склер, слезотечение, боль в глазницах. Выделяются несколько поражений ФОС легкой степени: диспноэтическая форма, при которой кроме миоза характерны учащение дыхания, легкая одышка, саливация; невротическая форма, сопровождающая головными болями, беспокойством, бессонницей, возбужденным настроением, чувством тревоги и страха; кардиальная форма с явлениями коронароспазма и кардиалгии; желудочно-кишечная форма, при которой появляются боли типа кишечных колик и диспепсия, тошнота, рвота; перкутанная форма, при которой на месте аппликации яда появляется потливость и фибриллярное подергивание. Симптомы поражения продолжаются в течение первых суток, через 2-5 сут. наступает выздоровление. Такие пораженные, как правило, не нуждаются в госпитализации, они проходят амбулаторное лечение. Поражение средней степени (бронхоспастичекая форма). При этом к вышеописанным симптомам присоединяется бронхоспазм: затрудняется дыхание, появляются приступы удушья, напоминающие бронхиальную астму. Одновременно отмечаются гиперсаливация, тошнота, рвота, боли в животе, брадикардия. Часто бывают нервно-психическое возбуждение, страх, сильная головная боль. Опасность этой формы поражения заключается в том, что в первые часы это может быть замедленная форма тяжелого поражения и в случае недостаточно энергичных мер лечения могут появиться судороги и наступить летальный исход. Поражение тяжелой степени (генерализованная или судорожно-паралитичесная форма). В клинике тяжелой формы интоксикации различают три периода (или стадии) состояния пораженного. В начальной стадии через несколько минут после воздействия ОВ состояние пораженного резко ухудшается. У него появляется миоз, затрудненное дыхание, резко выраженный бронхоспазм, приступы удушья, слюнотечение. Характерно шумное дыхание, могут быть влажные хрипы вследствие бронхореи (выделения слизи в бронхах). Отмечаются психомоторное возбуждение, головная боль, страх, спутанность сознания, атаксия. Со стороны ЖКТ - спазматические боли в животе, тошнота, рвота. Нарушается зрение вдаль. Заметно выражены слюнотечение и потливость. Начинаются подергивания мимической мускулатуры, наступает потеря сознания и следующая - судорожная стадия поражения. Пораженный падает, появляются сильнейшие тонико-клонические судороги. Во время судорог зрачки сужены, не реагируют на свет, изо рта выделяется пенистая слюна и слизь. Дыхание судорожное, во время приступа судорог очень слабое, в перерывах между судорогами глубокое клокочущее дыхание. Кожные покровы и видимые слизистые цианотичны. Пульс учащается, АД снижается. Судорожная стадия может длиться несколько минут и даже несколько часов. В неблагоприятных случаях она переходит в паралитическую или коматозную стадию, при которой судороги ослабевают, а затем прекращаются и развивается глубокая кома. Дыхание становится редким, аритмичным типа Чейн-Стокса или Куссмауля. Цианоз резко усиливается. Пульс редкий, нитевидный. Наблюдаются непроизвольные мочеиспускание и дефекация. Затем наступает паралич дыхательного центра. Наиболее опасной является молниеносная форма тяжелого поражения. Пораженный сразу теряет сознание, судорожная стадия кратковременная или даже отсутствует, через 1-3 мин наступает паралитическая стадия и через 5-10 мин - смерть на поле боя (в очаге заражения). Кожно-резорбтивные поражения могут быть следствием попадания капельножидких 0В на открытые участки кожи или одежду. Наибольшую опасность представляют в этом отношении ви-газы, обладающие чрезвычайно высокой кожно-резорбтивной токсичностью. Всасывание ОВ через кожу происходит не сразу, поэтому отмечается скрытый период продолжительностью до 30-60 мин. Первый симптом поражения (если на пораженном был надет противогаз) - это обычно фибриллярные подергивания мышц в области проникновения 0В. В дальнейшем появляются тремор мышц и все другие симптомы поражения, как при ингаляционном. Если на пораженном был противогаз, то миоз отсутствует, наоборот зрачки будут расширены, миоз может появиться позже, в судорожной или паралитической стадии. Следует также отметить, что кожно-резорбтивные поражения труднее других форм поддаются лечению, что можно объяснить продолжением всасывания ОВ из подкожно-жировой клетчатки. Судорожная стадия может появиться через 1-3 ч после контакта с ОВ, при кажущемся благоприятном течении поражения в первые часы. При поражениях легкой и средней степени тяжести прогноз всегда благоприятный, наступает полное выздоровление. К последствиям отравления средней степени тяжести можно отнести сохраняющиеся в течение 2-3 недель эмоциональную неустойчивость, вегетативную лабильность, мышечную слабость, нарушения со стороны ЖКТ, астеновегетативный синдром. При благоприятном исходе тяжелого поражения в течение длительного времени (1,5-2 месяцев и более) у таких больных сохраняются общая слабость, астенизация, нарушение сна, головокружение, головная боль. Кроме того, могут возникать пневмония, острая сердечно-сосудистая недостаточность (причина поздней гибели) и нарушение функции ЖКТ (тошнота, расстройство стула, боли в эпигастральной области). |