Малярия. Лекция дифференциальная диагностика заболеваний, протекающих с синдромом желтухи
 Скачать 4.8 Mb.
|
|
Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) – хроническое холестатическое заболевание (наиболее вероятно, аутоиммунного генеза), характеризующееся воспалением и прогрессирующим фиброзом внутри- и внепеченочных желчных протоков, приводящим последовательно к их сужению, облитерации, дуктопении и, как следствие, к развитию цирроза печени и холангиоцеллюлярной карциномы. Чаще болеют мужчины, триггерами заболевания могут быть инфекционные агенты, токсические продукты, ишемия и др. Заболевание часто встречается у нескольких членов семьи, при ПСХ обнаружены локусы HLA-B-8 и HLA-DR3, обычно определяемые у больных аутоиммунными заболеваниями (возможность генетической предрасположенности к болезни). Диагностические критерии ПСХ • особенности течения: постепенное, незаметное развитие симптоматики, у некоторых пациентов заболевание протекает бессимптомно до поздних стадий; • общая слабость, кожный зуд; • холелитиаз; гепатоспленомегалия; • медленное, но неуклонное прогрессирование, с момента постановки диагноза до развития печеночной недостаточности в среднем проходит 10–12 лет; • в терминальной фазе – декомпенсированный цирроз печени, портальная гипертензия, асцит и печеночная недостаточность; • частая ассоциация с воспалительными болезнями кишечника (язвенный колит, болезнь Крона); • возможно присоединение холангита (боль в правом подреберье, лихорадка и желтуха); • меланодермия и ксантелазмы отмечаются редко; • ассоциация с заболеваниями соединительной ткани и другими аутоиммунными заболеваниями; • высокий риск холангиокарциномы; • лабораторные исследования: увеличение ЩФ, ГГТП, холестерина, ℽ-глобулинов, IgM. Обычно определяются антигладкомышечные АТ и pANCA, АМА чаще негативны; • Диагноз подтверждается визуализацией (ретроградная холангиопанкреатография (РХПГ), в т.ч. магнитно-резонансная холангиопанкреатография (МРХПГ ) , КТ, УЗИ) нарушений гепатобилиарной системы (дистальная дилатация, множественные стриктуры и расширения на уровне внутри- и внепеченочных желчных протоков) и биопсией печени (пролиферация желчных протоков, перидуктальный фиброз, воспаление и дуктопения). Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) – гетерогенная группа патологических изменений печени с воспалительной инфильтрацией на фоне жировой дистрофии гепатоцитов у лиц, не употребляющих алкоголь в гепатотоксических дозах. В патогенезе НАСГ отмечают избыточное поступление в печень свободных жирных кислот, приводящее к стеатозу печени. Классификация: • жировой гепатоз (стеатоз) печени; • НАСГ; • НАСГ с фиброзом; • фиброз (четыре стадии). • НАСГ подразделяется на первичный и вторичный. В основе первичного НАСГ лежит инсулинорезистентность, проявляющаяся в том числе метаболическим синдромом. Патологические состояния, ассоциированные с первичным НАСГ: • ожирение, особенно висцеральное, риск развития которого повышается с возрастом, при этом индекс массы тела повышен на 10–40% по сравнению с нормой; • СД 2-го типа или нарушение толерантности к глюкозе; • гиперлипидемия (с гипертриглицеридемией НАСГ сочетается чаще, чем с гиперхолестеринемией). Диагностические критерии НАСГ: • наличие состояний, ассоциированных с НАСГ (см. выше), отсутствие злоупотребления алкоголем; • сочетание гепатомегалии и метаболического синдрома (ожирение, артериальная гипертония, подагра, атеросклероз); • у 98% больных НАСГ имеется инсулинорезистентность; • желтуха, «печеночные знаки», спленомегалия, асцит появляются преимущественно в стадии цирроза; • результаты лабораторного и инструментального исследований аналогичны таковым при алкогольной болезни печени. Окклюзия печеночных вен • первичный облитерирующий эндофлебит печеночных вен (болезнь Бадда–Киари) с тромбозом и последующей их окклюзией, а также аномалии развития печеночных вен, ведущие к нарушению оттока крови из печени; • вторичное нарушение оттока крови из печени при ряде патологических состояний: перитоните, опухолях, перикардите, тромбозе и аномалиях нижней полой вены, циррозе и очаговых поражениях печени, мигрирующем висцеральном тромбофлебите, полицитемии (синдром Бадда–Киари); • веноокклюзионная болезнь, возникающая вследствие острой закупорки мелких и средних ветвей печеночных вен, связанных с воздействием ряда гепатотоксических алколоидов. Чаще патологию вызывает алкалоид гелиотропа, произрастающего в Среднеазиатском и Закавказском регионах (выявляется четкий эпидфактор – употребление горького хлеба, муки, сечки из одного и того же источника). • Клинически окклюзия печеночных вен может протекать в острой и хронической формах. Диагностические критерии острой формы окклюзии • внезапное начало с появления интенсивных болей в эпигастрии и правом подреберье, рвоты, повышения температуры тела до субфебрильных и фебрильных цифр; • быстрое увеличение печени, появление признаков портальной гипертензии, развитие асцита, который может сочетаться с гидротораксом, не поддается лечению диуретическими средствами; • частое развитие геморрагического синдрома; • при вовлечении в процесс нижней полой вены появляются отеки на ногах, расширение вен брюшной стенки; • при прогрессировании – развитие печеночной комы, тромбоза брыжеечных вен с разлитым перитонитом Диагностические критерии хронической формы окклюзии • постепенное развитие болезни – гепатомегалия, затем присоединяются боли в правом подреберье, появляются спленомегалия и признаки портальной гипертензии; • в исходе болезни – печеночная кома, тромбоз мезентериальных сосудов. Диагноз подтверждается данными ангиографических исследований (нижняя каваграфия, веногепатография), КТ, УЗИ. Наследственный гемохроматоз (НГХ) («бронзовый» диабет, первичный гемохроматоз ) – тяжелое полисистемное заболевание, связанное с генетическими повреждениями, определяющими повышение всасывания железа в ЖКТ, его накопление в тканях организма, приводящее к нарушению функций печени, поджелудочной железы, сердца, гипофиза. НГХ входит в группу заболеваний, обозначаемых термином «синдром перегрузки железом» (СПЖ). Множество заболеваний, сопровождающихся развитием СПЖ, и разнообразие механизмов его формирования обуславливают как сложность дифференциальной диагностики, так ее значимость для проведения адекватной терапии. Выявление первичного (наследственного) характера заболевания (НГХ), кроме того, определяет необходимость проведения обследования родственников пациента и профилактику заболевания у них. клинические формы болезни: • HFE1 (классическая форма) – «классическая триада» признаков: поражение сердца, эндокринных желез, повышение сывороточных показателей обмена железа; • HFE2 (гемахроматоз 2-го типа, ювенильная форма) – редкая болезнь, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Первые признаки – умеренные боли в животе в сочетании с отставанием полового развития и симптомами поражения миокарда; • HFE3 (гемохроматоз 3-го типа) – наследуется по аутосомно-рецессивному типу, клинически мало отличается от классической формы; • HFE4 (аутосомно-доминантный гемохроматоз) – железо преимущественно откладывается в ретикулоэндотелиальной системе. Много железа в клетках Купфера, что определяет поражение печени. Синдром перегрузки железом подтверждается результатами лабораторного и инструментального исследований: повышение насыщения трансферрина железом (определяется как отношение сывороточного железа к общей железосвязывающей способности сыворотки) >33% (нередко до 100%); повышение уровня сывороточного ферритина. Для выявления НГХ используются более специфичные показатели: определение количества железа в ткани печени (биопсийный материал) и вычисление печеночного индекса железа (железо печени (мкмоль/г сухого вещества) + возраст (годы)), повышенного у больных НГХ >1,9. При подозрении на НГХ проводят определение мутации гена HFE молекулярно-генетическими методами. Недостаточность α1-антитрипсина (α1-АТ) – генетически детерминированная недостаточность (или отсутствие) фермента α1-АТ, проявляющаяся поражением ткани печени, легких, почек, тонкого кишечника. α1-АТ – белок, вырабатываемый печенью и участвующий в инактивации ферментов. Его основная функция состоит в защите легких от эластазы, производимой нейтрофилами в ответ на повреждение и воспаление. Эластаза расщепляет белки, которые затем перерабатываются организмом и удаляются. При отсутствии контроля активности данного фермента α-1-АТ эластаза начинает разрушать ткани легких • Синтез α1-АТ регулируется двумя копиями кодоминантного гена протеазного ингибитора серпина-1, при изменениях или мутациях одной или обеих копий гена образуется меньшее количество α1-АТ либо его дисфункциональная разновидность. При падении продукции α1-АТ более чем на 30% ниже нормы наступает расстройство, называемое дефицитом α1-АТ, сопровождающееся повышением риска возникновения эмфиземы, а также болезней легких в начале полового созревания. Курение и регулярный контакт с дымом и пылью, приводящие к повреждению легких, ускоряют развитие болезни, которая приобретает более тяжелое течение. • Дисфункциональный (дефектный) α1-АТ откладывается в клетках печени, где, накапливаясь, образует аномальные белковые цепи, разрушающие клетки и повреждающие печень. Около 10% больных, подверженных недостаточности α1-АТ, с младенчества страдают от желтухи. В тяжелых случаях больным детям для выживания требуется пересадка печени. В настоящее время недостаточность α1-АТ является одной из наиболее распространенных болезней печени у детей. Диагностические критерии недостаточности α1-АТ • в возрасте от 4 дней до 4 мес. (чаще до месяца) – прогрессирование признаков холестаза с наличием ахоличного стула и экстрапеченочной билиарной атрезии в сочетании с гепатоспленомегалией с печеночной дисфункцией, гипервозбудимость, гипотрофия, иногда летаргия. В крови конъюгированная гипербилирубинемия. Неонатальный гепатит может прогрессировать в цирроз (2–3% случаев). Смерть в неонатальном периоде или в возрасте до года от декомпенсации цирроза печени, рекуррентных инфекций или сепсиса; • у детей до 3 лет или в раннем детстве – гепатомегалия без желтухи или клиника активного хронического гепатита, часто с холестазом, формированием цирроза печени; • у взрослых пациентов – клиника медленно прогрессирующего, нередко клинически латентного цирроза печени в сочетании с хроническим поражением легких. • Диагноз устанавливается при обнаружении в сыворотке крови снижения концентрации α1-АТ и α1-глобулинов. Для выяснения, какие аллели гена серпина-1 имеются у пациента, проводят определение фенотипа генов, ответственных за синтез α1-АТ, что позволяет выявить образующиеся формы белка α1-АТ и сравнить их с известными изоформами. Анализ ДНК-последовательности генов, связанных с образованием α1-АТ, помогает узнать вид мутации гена протеазного ингибитора (серпина-1). Обычно определяются только наиболее распространенные мутации (M, S, Z). Генетический анализ может применяться как для обследования больных пациентов, так и для проверки членов их семей. Болезнь Вильсона–Коновалова (гепатолентикулярная дегенерация) – редкое аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, характеризующееся чрезмерным накоплением меди в печени, мозге, почках и других органах и тканях. Генез патологии связан с усилением абсорбции меди в тонкой кишке и снижением ее секреции печенью вследствие мутации гена 13q14.3 (замена гистидина на глютамин), которая приводит к дисфункции медьтранспортирующей-АТФазы в печени и нарушению процесса включения меди в церулоплазмин. Первоначально медь накапливается в печени. В результате избытка меди происходит нарушение в работе целого ряда ферментов (цитохром С, супероксиддисмутаза, оксидаза и др.) и запуск липопероксидации с развитием гепатита, цирроза и фульминантной печеночной недостаточности. В последующем повышается концентрация меди в крови и происходит накопление ее в различных органах. Диагностические критерии болезни Вильсона-Коновалава • сочетание клинико-лабораторных признаков печеночной желтухи с умеренным цитолизом и неврологическими нарушениями; • тремор – один из наиболее частых первых признаков болезни; ранние симптомы: затрудненная речь, гиперсаливация, атаксия, нарушение координации; • при прогрессировании заболевания определяются дистония, спастичность, ригидность мышц, сгибательные контрактуры, эпилептические припадки, психические расстройства; • выявление кольца Кайзера–Флейшера (депозиты меди, расположенные по краю роговицы обоих глаз (могут также быть у больных с хроническими холестатическими болезнями печени); • сочетание клинико-лабораторных признаков печеночной желтухи с признаками поражения других органов и систем: ➢ почек (нарушение окисления мочи, усиление экскреции аминокислот, глюкозы, фруктозы, галактозы, мочевой кислоты, фосфатов и кальция); ➢ костно-мышечной системы (остеопороз, артро-, миопатии); ➢ крови (гемолитическая анемия); • обнаружение при КТ или МРТ двусторонних изменений головного мозга в виде ограниченных очагов поражения; • морфологические изменения в ткани печени малоспецифичны. Наиболее ранние признаки: наличие двухъядерных гепатоцитов, накопление гликогена, жировая инфильтрация и небольшая воспалительная инфильтрация в портальных трактах. • Диагноз подтверждается лабораторными данными: снижение церулоплазмина <20 мг% у больных с неврологической симптоматикой; повышение экскреции меди с мочой; повышение содержания меди в тканях печени >250 мкг%, даже при бессимптомном течении; положительный тест с радиоактивно меченной медью (отсутствие второго пика повышения радиоактивности сыворотки, связанного с включением меченой меди во вновь синтезируемый церулоплазмин, даже при нормальном содержании церулоплазмина). При проведении генетических анализов выявляются мутации в генах (в т.ч. ATP7B), связанных с накоплением меди в печени. Пигментные гепатозы (ферментопатические гипербилирубинемии, доброкачественные гипербилирубинемии) – заболевания, обусловленные наследственным нарушением обмена билирубина, проявляющиеся хронической или перемежающейся желтухой без выраженного изменения структуры и функции печени и явных признаков повышенного гемолиза и холестаза. Таким образом, термин «пигментный гепатоз» является собирательным понятием, включающим различные нарушения выделения билирубина, и отражает основную морфологическую особенность болезни – сохранение, как правило, нормального гистологического строения без признаков диспротеиноза, некроза в печеночных клетках. По характеру гипербилирубинемии пигментные гепатозы делятся на : • с повышением НКБ - синдромы Жильбера, Криглера–Найяра, Люцея–Дрисколла. • с повышением КБ - синдромы Дабина–Джонсона и Ротора. Синдром Жильбера – доброкачественное хроническое нарушение захвата билирубина микросомами васкулярного полюса гепатоцита, нарушение его транспорта глутатион-S-трансферазой, доставляющей НКБ к микросомам гепатоцитов, а также неполноценность фермента микросом УДФГТ, при помощи которого осуществляется конъюгация билирубина с глюкуроновой и другими кислотами. Параллельно снижается захват печенью и элиминация желчных кислот. Диагностические критерии синдрома Жильбера • развитие желтухи у мальчиков, юношей, молодых мужчин до 25 лет; указание на наличие подобного заболевания в семейном анамнезе; • малая интенсивность клинических проявлений – перемежающая неинтенсивная желтуха (в основном субиктеричность склер), непостоянное чувство тяжести в правом подреберье, незначительная гепатомегалия; исключение других заболеваний, протекающих с увеличением НКБ; • появление или усиление желтушности склер в связи с интеркуррентными заболеваниями, переутомлением, полным или частичным голоданием; • умеренное нарушение функциональных печеночных проб – гипербилирубинемия в пределах 3–4-кратного превышения, преимущественно за счет НКБ, отсутствие билирубинурии при нормальных показателях активности трансаминаз. В желчи обнаруживается легкое повышение билирубинмоноглюкуронида. Бромсульфалеиновая проба практически не изменена, отмечаются нарушение клиренса меченного 14 С билирубина, положительные провокационные пробы (с никотиновой кислотой, с ограничением энергетической ценности пищи); • обнаружение при морфологическом исследовании биоптатов печени нормального строения печеночных балок, небольшого количества бурого пигмента (липофусцин) и жира в гепатоцитах, признаков активизации звездчатых (купферовских) клеток; • возрастание активности глюкуронилтрансферазы и падение сывороточной концентрации билирубина после применения индукторов микросомальных ферментов (фенобарбитала). • Синдром Жильбера обычно диагностируется методом исключения других заболеваний с повышением свободного билирубина. Для уточнения диагноза в тех случаях, когда у пациента отмечаются редкие эпизоды повышения уровня НКБ, а результаты других лабораторных показателей остаются в пределах нормы, разработаны провокационные тесты. • Тест с голоданием. При синдроме Жильбера голодание существенно влияет на повышение содержания билирубина в сыворотке. Так, ограничение калорийности пищи до 400 ккал/сут или голодание в течение двух суток приводят к увеличению показателя НКБ в крови в 2–3 раза. НКБ сыворотки крови определяется натощак, в первый день пробы и спустя 48 ч. При его увеличении на 50–100% проба считается положительной. • Для верфикации диагноза используется детекция полиморфизма промоторного участка ТАТАА гена UGT1A1 (1q21q23), кодирующего фермент УДФГТ. Синдром Криглера–Найяра – редкое наследственное заболевание с недостаточностью УДФГТ и полной или почти полной неспособностью печени конъюгировать билирубин. Соответственно характеру генетической патологии выделяют две клинические формы болезни. I тип синдрома Криглера–Найяра (аутосомно-рецессивная передача) – полное отсутствие активности глюкуронилтрансферазы. Обусловлен мутациями в кодирующей последовательности гена UGTIAI, что приводит к образованию неполноценного фермента УДФГТ, который разрушается, в связи с чем реакции глюкуронизации билирубина не происходит и НКБ накапливается в организме, в т.ч. в ядрах серого вещества, обуславливая тяжелую клинику заболевания. В желчи отсутствует КБ, в крови – очень высокая концентрация НКБ (>300 мкмоль/л). |