почки. Типовые формы патологии почек. Нефротический синдром. Нефритичес. Лекция Типовые формы патологии почек
 Скачать 291.72 Kb.
|
|
Типовые формы патологии почек. Нефритический синдром. Нефротический синдром. Автор – Корпачева О.В., д.м.н., доцент, зав. каф. патофизиологии, клинической патофизиологии 1 Лекция «Типовые формы патологии почек» Вопросы: 1. Нефротический синдром 2. Нефритический синдром НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ Нефротический синдром – клинико-лабораторный синдром, характеризующийся генерализованными отеками, массивной протеинурией (выше 50 мг×кг/сут или выше 3,5 г/сутки), гипопротеинемией и гипоальбуминемией (менее 20 г/л), гиперлипидемией (холестерин выше 6,5 ммоль/л). Термин «нефротический синдром» (НС) предложен Е.М. Тареевым в 1923 году. Поскольку понятие «синдром» еще не является диагнозом, то каждый случай нефротического синдрома требует проведения тщательного поиска возможных его причин, верификации морфологического варианта поражения почек и установления морфологического/клинического диагноза с последующим обоснованным лечения уже доказанного диагноза, а не синдрома. Этиология НС. По этиологии НС может быть первичным (первичный, идиопатический нефротический синдром) и вторичным. Причины первичного НС – первичная гломерулярная патология почек: болезнь минимальных изменений, мембранозная гломерулопатия, фокально-сегментарный гломеулосклероз, мембранопролиферативный гломерулонефрит и др. Причины вторичного НС – внепочечная патология, вследствие которой происходит поражение почек: - амилоидоз - системные заболевания (СКВ, ревматоидный артрит, дерматомиозит, геморрагические васкулиты, полиартериит, неспецифический язвенный колит, синдром Такаясу, синдром Гудпасчера, синдром Шегрена и др.) - сахарный диабет (при развитии гломерулосклероза) - злокачественные опухоли (лейкозы, лимфомы, меланома, миеломная болезнь, карциномы легких, желудка, толстой кишки, молочных желез, щитовидной железы, шейки матки, яичников и почек и др.) - лекарственные поражения почек при приеме нефротоксических лекарственных (пеницилламин, препараты золота, висмута, лития, высокие дозы каптоприла, НПВП) и наркотических (параметадон, героин) средств. - некоторые болезни крови (серповидноклеточная анемия, талассемия и др.) - наследственные заболевания (поликистоз почек, синдром Марфана и др.) Типовые формы патологии почек. Нефритический синдром. Нефротический синдром. Автор – Корпачева О.В., д.м.н., доцент, зав. каф. патофизиологии, клинической патофизиологии 2 - хронические инфекции (бронхоэктазы, пневмонии, абсцессы, остеомиелиты, вирусные гепатиты В и С, СПИД, инфекционный эндокардит, туберкулез, сифилис, лепра, инфекционный мононуклеоз, цитомегаловирусная инфекция, ветряная оспа, малярия, токсоплазмоз, шистосомоз и др.) - нефропатия беременных - злокачественная артериальная гипертензия - аллергические реакции при укусе насекомых, змей, сывороточная болезнь - тромбозы вен, артерий почек, аорты, нижней полой вены, криз отторжения трансплантата Уникальность НС заключается в том, что он является маской принципиально разных по природе заболеваний наследственной, иммуновоспалительной, аутоиммунной, метаболической, токсической природы. Патогенез НС не совсем ясен. Полагают, что в основе НС лежит повреждение клубочкового фильтра с последующим повышением его проницаемости для белков плазмы крови. Механизмы повреждения клубочкового фильтра могут быть различными в зависимости от этиологического фактора. При гломерулонефритах наиболее вероятный механизм поражения базальной мембраны капилляров клубочков – иммунокомплексный. Антигенами являются вещества либо экзогенного происхождения (лекарственные, бактериальные, вирусные), либо эндогенного (компоненты базальных мембран с измененной антигенной структурой, денатурированные нуклеопротеиды, белки опухолей, криоглобулины, различные клетки и др.). Антитела образуют с антигенами циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК), и осаждаются на базальной мембране капилляров почечных клубочков, вызывают их повреждение и развитие иммунного воспаления (III тип аллергических реакций по Джеллу и Кумбсу). Как следствие, повышается проницаемость базальной мембраны и происходит потеря большого количества белка с мочой и развитие всех симптомов НС. В дальнейшем поражаются и канальцы. При сахарном диабете проницаемость базальной мембраны капилляров клубочков происходит вследствие развития диабетической микроангиопатии. При амилоидозе – вследствие отложения амилоида и повреждения базальной мембраны гломерул. Соли тяжелых металлов, некоторые лекарственный средства могут оказывать прямое повреждающее действие на подоциты. Патогенез основных проявлений НС Как уже говорилось, НС – это клинико-лабораторный синдром, включающий 4 основных симптома:протеинурию, гипоальбуминемию, гиперлипидемию, отеки. К другим проявлениям НС относятся диспротеинемия, олигурия, анемия, признаки нарушения фосфорно-кальциевого обмена, гиперкоагуляция крови, гепатомегалия. Типовые формы патологии почек. Нефритический синдром. Нефротический синдром. Автор – Корпачева О.В., д.м.н., доцент, зав. каф. патофизиологии, клинической патофизиологии 3 Протеинурия – первичное нарушение и ведущий симптом НС. Является следствием усиления фильтрации в клубочках и снижения реабсорбции в канальцах. Фильтрация усиливается из-за «снятия» электроотрицательного барьера из сиалогликопротеинов фильтрующей мембраны под действием положительно заряженных антител и иммунных комплексов, а также из-за повреждения подоцитов. Снижение реабсорбции белка объясняется развитием «тубулопатии переполнения» проксимальных канальцев, а также (нередко) деструкции эпителия канальцев под действием бактериальных, токсических, иммуноаллергических факторов. В итоге значительные количества белка попадают во вторичную мочу. Потери белка с мочой при НС составляют не менее 50 мг/кг массы (или 3,0-3,5 г/сут), иногда могут достигать 50 г/сут. Однако, остается непонятным, почему при массивной протеинурии нет гематурии? Гипопротеинемия (преимущественно гипоальбуминемия). Общий белок крови снижается до 40-30 г/л. Концентрация альбуминов обычно ниже величины, составляющей 25% нормальной. Механизмы гипопротеинемии: 1) потеря белка с мочой (см. выше); 2) усиленный катаболизм белков организма; 3) выход белка во внесосудистое пространство через повышенно проницаемую стенку капилляров; 4) переход альбуминов в отечную жидкость. Потери альбуминов с мочой при нефротическом синдроме всегда преобладают над их синтезом в печени. По мере развития гипоальбуминемии у больных нефротическим синдромом развивается компенсаторное снижение катаболизма белков и компенсаторное усиление их синтеза в печени. Однако размер синтезируемых с компенсаторной целью молекул больше, чем размер молекул альбуминов, вследствие чего осмоляльность плазмы крови остается патологически низкой. Гипопротеинемия ведет к снижению онкотического давления плазмы крови, нарушению транспортной и детоксицирующей функций, обеспечиваемых белками плазмы. Гипопротеинемия обязательно сопровождается диспротеинемией. Она выражается в резком снижении концентрации альбумина и повышении 2 -глобулинов. Содержание -глобулинов варьирует в зависимости от этиологии НС. Гиперлипидемия. В типичных случаях НС на высоте синдрома уровень липидов плазмы может возрастать в 8-10 раз, а связанная с гиперлипидемией липидурия может достигать 8-9 г в сутки. Увеличивается содержание всех липидных фракций: триглицеридов (ТГ), холестерина (ХС), фосфолипидов (ФЛ). Механизмы развития гиперлипидемии при НС до конца не ясны. Предположительно: 1) Компенсаторное увеличение синтеза липопротеидов в печени в ответ на гипоальбуминемию. Дело в том, что синтез альбуминов и холестерина идет одними метаболическими путями. Поэтому при снижении содержания альбуминов в плазме крови происходит усиление синтеза в печени не только альбуминов, но и липопротеинов и холестерина. Типовые формы патологии почек. Нефритический синдром. Нефротический синдром. Автор – Корпачева О.В., д.м.н., доцент, зав. каф. патофизиологии, клинической патофизиологии 4 2) Снижение активности ферментов: липопротеидной липазы, расщепляющей ТГ, и лецитин- холестерин-ацил-трансферазы, расщепляющей ХС. Активность ферментов снижается из-за значительных потерь с мочой их активаторов, имеющих липидную природу. 3) Неэффективное расщепление липидов из-за нарушения их структуры (соотношения липидного и белкового компонентов, отдельных липидных компонентов). 4) Задержка липопротеидов в сосудистом русле как высокомолекулярных веществ. Клиническое значение гиперлипидемии при НС сводится к 2 негативным следствиям. Во- первых, растет атерогенный потенциал крови, а значит, прогрессирует ИБС, возрастает частота развития инфарктов миокарда и смертей от осложнений ИБС. Во-вторых, внутри- и внеклеточное накопление липидов в структурах клубочков стимулирует пролиферативные и склеротические процессы в них. Отеки при НС носят массивный характер и нередко достигают степени анасарки с водянкой серозных полостей. Механизмы развития нефротических отеков: Теория «неполного русла» (классическая). Снижение онкотического давления плазмы (из-за протеинурии) и повышение проницаемости стенки сосуда (из-за повышения активности гиалуронидазы, гипокальциемии, повышенных концентраций гистамина и кининов) ведет к выходу жидкой части крови в ткань и, следовательно, к уменьшению ОЦК. В условиях гиповолемии уменьшается почечный кровоток и активируется почечная РААС. Увеличивается продукция альдостерона и АДГ, что приводит к избыточной реабсорбции натрия и воды. Поскольку онкотическое давление плазмы снижено, возрастает объем преимущественно внеклеточной жидкости, а объем циркулирующей плазмы (ОЦП) остается низким. Дополнительную роль в снижении ОЦП играет интерстициальный отек. Теория «переполненного русла» (альтернативная). Не у всех больных НС регистрируется гиповолемия. Наряду с классическим гиповолемическим вариантом НС встречается гиперволемический, при котором отсутствует повышение активности РААС. В этих случаях первичным признается внутрипочечный дефект «обработки» натрия – усиление его клубочковой фильтрации и/или снижение канальцевой реабсорбции. Справедливости ради следует сказать, что патогенез гиперволемического варианта НС не ясен. Ключевые вопросы, на которые нет ответа: почему не происходит активации РААС и как при выраженной протеинурии возможна значительная задержка натрия и воды? Так или иначе, оба механизма могут лежать в основе формирования отеков при НС. Понимание различных механизмов развития нефротических отеков имеет принципиальное значение для дифференцированного подхода к лечению пациентов с НС. Так, диуретики, а в резистентных случаях и ультрафильтрация, безусловно показаны больным с гиперволемическим Типовые формы патологии почек. Нефритический синдром. Нефротический синдром. Автор – Корпачева О.В., д.м.н., доцент, зав. каф. патофизиологии, клинической патофизиологии 5 вариантом НС. Пациентам с гиповолемическим вариантом НС диуретики должны назначаться крайне осторожно, чтобы не усугубить гиповолемию и не спровоцировать развитие ОПН, а ультрафильтрация вообще противопоказанаю. Дополнительное значение в развитии отеков при НС может играть снижение синтеза ПНУФ вследствие активации симпатического отдела вегетативной нервной системы, ареактивность клеток-мишеней в почках по отношению к действию натрийуретического пептида и усиление гидрофильности тканей. Кроме 4 основных симптомов НС, развиваются и другие. Их патогенез связан, в первую очередь, с потерей с мочой альбуминов, иммуноглобулинов, некоторых факторов свертывания крови, эритропоэтина, сидерофилина и белков-переносчиков гормонов, а также протеинов- ингибиторов свертывания (антитромбин-Ш, белки С и S). Потери этих протеинов с мочой обусловливают нормохромную, нормоцитарную анемию, гиперкоагуляцию крови, эндокринопатии. Анемия связана с потерей эритропоэтина и сидерофилина (белка-переносчика железа). Гипогонадизм (как правило, клинически незначимый) – следствие потерь вместе с переносчиками андрогенов и эстрогенов. Нарушения фосфорно-кальциевого обмена и связанного с ним метаболизма витамина Д. Выражаются в гипофосфатемии и гипокальциемии, что проявляется тетанией и остеопорозом. Механизм развития этих нарушений связан с тем, что в рамках протеинурии с мочой теряется холекальциферолсвязывающий белок, как следствие развивается дефицит витамина D, что, в свою очередь, ведет к гипокальциемии и вторичному гиперпаратиреозу. Гиперкоагуляция крови у больных НС развивается по нескольким причинам: снижение уровня антикоагулянтов (потеря с мочой антитромбина III, антитрипсина), снижение тканевого активатора плазминогена (с фибринолитической активностью) повышение уровня антиплазмина 2 - макроглобулина, усиление адгезивных свойств тромбоцитов, нарушение реологии крови, дистрофия эндотелия. Кроме того, она может быть следствием компенсаторного (в ответ на гипоальбуминемию) роста содержания в плазме крови белков, связывающих ингибиторы свертывания крови и не попадающих в состав ультрафильтрата при нефротическом синдроме. Клинической значение гиперкоагуляции заключается в усугублении морфологических изменений в почках, усугублении олигурии (вплоть до анурии), развитии тромбозов Гепатомегалия. Обусловлена усиленным компенсаторным (в ответ на потерю с мочой) синтезом в печени альбуминов и других протеинов, которые организм теряет с мочой. Кроме того, в печени растет синтез тех протеинов, которые при нефротическом синдроме не попадают в состав ультрафильтрата (аполипопротеины В, Е, фибриноген и др.). Типовые формы патологии почек. Нефритический синдром. Нефротический синдром. Автор – Корпачева О.В., д.м.н., доцент, зав. каф. патофизиологии, клинической патофизиологии 6 Олигурия с высокой относительной плотностью (1,026–1,030 и даже 1,040) мочи. Относительная плотность мочи возрастает из-за выраженной протеинурии. Олигурия связана с гиповолемией, гиперальдостеронизмом, поражением канальцев, высокой активностью в крови больных АДГ. Прогноз при НСзависит от характера основного заболевания, варианта течения, возраста, морфологических особенностей, адекватности терапии. Возможен летальный исход. Причины смерти: основное заболевание, ОПН, ХПН, различные осложнения, к числу которых относятся: инфекционные осложнения (бактериальная и вирусная инфекции); ятрогенные осложнения (агранулоцитоз, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, гепатит, суицид во время лекарственного психоза); сосудистые катастрофы (тромбозы периферических вен, тромбоз почечной артерии, инфаркт миокарда, ТЭЛА); отек мозга; нефротический (по сути гиповолемический, вследствие обезвоживания) шок. НЕФРИТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ Нефритический синдром проявляется незначительной протеинурией, гематурией, цилиндрурией, артериальной гипертензией, отеками. Нефритический синдром составляет клинико-патогенетическую основу различных вариантов гломерулонефрита (N00-N06 по МКБ-10). Гломерулонефриты – группа заболеваний почек иммунного генеза с преимущественным поражением клубочков и вовлечением в процесс канальцев, интерстициальной ткани и сосудов обеих почек (диффузный иммуновоспалительный процесс). Согласно клинической классификации Е.И. Тареева, гломерулонефриты по течению можут быть острым, подострым, быстропрогрессирующим и хроническим. Есть и другие классификации, основанные на других принципах (морфологическая, например). Различные гломерулонефриты различаются по этиологии, морфологической основе, особенностям клинической картины (выраженности отдельных симптомов, их динамике, тяжести), течению, прогнозу и исходам. Исходы: выздоровление (возможно при остром гломерулонефрите); переход острого гломерулонефрита в хронический; смерть от ОПН или ХПН. Этиология гломерулонефритов: бактерии (бета-гемолитический стрептококк группы А, стафилококки, пневмококки, трепонема, микобактерии туберкулеза и др.); вирусы (герпеса, кори, краснухи, Эпштейна- Барр, гепатита В и С, ВИЧ и др.); малярийный плазмодий; вакцины, сыворотки; пищевые, пылевые аллергены, яды перепончатокрылых; лекарственные средства (НПВС, антибиотики, сульфаниламиды и др.); наркотические средства; профессиональные факторы (ионизирующая радиация, углеводороды, бензол, органические растворители). Кроме того, гломерулонефрит может развиваться на фоне других заболеваний: Типовые формы патологии почек. Нефритический синдром. Нефротический синдром. Автор – Корпачева О.В., д.м.н., доцент, зав. каф. патофизиологии, клинической патофизиологии 7 злокачественные опухоли, СКВ, геморрагические васкулиты, ожоговая болезнь, синдром длительного раздавливания и др. Патогенез гломерулонефритов. Плацдарм нарушений, лежащих в основе нефритического синдрома, – базальные мембраны почечных клубочков. Поражение базальной мембраны может развиваться по нескольким механизмам: 1. Иммунокомплексный (III тип аллергических реакций по Джеллу и Кумбсу). Экзогенные антигены (чужеродные белки, вирусы, бактерии, в том числе -гемолитический стрептококк, паразиты) или эндогенные антигены (продукты распада опухолей, ДНК) вызывают выработку антител. Антитела, соединяясь с антигенами, образуют иммунные комплексы (ЦИК), которые преципитируют на базальных мембранах почечных клубочков. ЦИК сами повреждают мембраны, а также активируют плазменные ферментные системы и лейкоциты, которые становятся источниками медиаторов (компоненты комплемента, свертывающей системы, лизосомные ферменты лейкоцитов, активные формы кислорода), нарушающих реологические свойства крови, повышающие проницаемость стенок капилляров, обусловливающих развитие воспаления и отложения фибрина в капиллярах клубочков. 2. Аутоиммунный. Может реализоваться по механизму антигенной модификации или антигенной мимикрии. Механизм антигенной модификации. Некоторые лекарственные вещества (препараты золота, лития), ионизирующая радиация, антистрептококковые антитела, ЦИК и токсины стрептококка меняют антигенные свойства белков базальных мембран, превращая их в аутоантигены, к которым вырабатываются аутоантитела. В дальнейшем взаимодействие аутоантител с аутоантигенами базальной мембраны приводит к повреждению мембраны с развитием воспаления в ней. Механизм антигенной мимикрии (перекрестная аллергия). Антигены стрептококка и антигены базальной мембраны обладают определенным сходством. В ответ на попадание стрептококка в организм против него вырабатываются антитела, которые в дальнейшем взаимодействуют не только с антигенами стрептококка, но и с белками базальной мембраны, имеющими сходные антигены. При хроническом варианте гломерулонефрита длительно существующая протеинурия, артериальная гипертензия, нарушения почечной гемодинамики усугубляют повреждение клубочков и канальцев, замыкая порочный круг. Длительный воспалительный процесс приводит к склерозу, гиалинозу, сморщиванию почки и развитию хронической почечной недостаточности. Патогенез нефритического синдрома. Поскольку основу нефритического синдрома составляет гломерулонефрит, то главный плацдарм нарушений, лежащих в основе нефритического синдрома, тот же – базальные мембраны почечных клубочков. Повреждение почечного фильтра под действием этиологических факторов гломелуронефрита приводит к гематурии и протеинурии. Типовые формы патологии почек. Нефритический синдром. Нефротический синдром. Автор – Корпачева О.В., д.м.н., доцент, зав. каф. патофизиологии, клинической патофизиологии 8 Медиаторы воспаления (напомню, основа – гломерулонефрит, т.е. иммуновоспалительное заболевание почек) пускают тромбоз почечных артерий, следствием чего является ишемия. В ответ на ишемию происходит активация РААС (основа патогенеза нефритического синдрома), а значит, развивается вторичный альдостеронизм, что приводит к развитию артериальной гипертензии и умеренных отеков (в основном на лице). Однако четкого понимания молекулярно-клеточных механизмов повреждения фильтрующей мембраны при нефритическом синдроме, определяющих, с одной стороны, незначительную фильтрацию белка, а с другой – массивную клубочковую или канальцевую гематурию, на сегодня нет. Патогенез основных симптомов нефритического синдрома. Артериальная гипертензия развивается вследствие увеличения ОЦК и тонуса артериол. Увеличение ОЦК есть результат активной задержки натрия и воды под влиянием альдостерона и АДГ (из-за ишемии почек и, следовательно, активации РААС). Повышение тонуса стенок артериол происходит под влиянием избытка прессорных компонентов РААС (альдостерон, ангиотензин 2, АДГ) и САС (катехоламины), а также вследствие недостатка выработки почечной паренхимой депрессорных факторов (брадикинин, простагландин Е), синтез которых в почках снижается из-за развития патологического процесса (происходит уменьшение массы почечной паренхимы). Дефицит депрессорных агентов в самих почках приводит к повышению тонуса почечных артериол и, как следствие, к ишемии почек. В ответ на ишемию активируется РААС. Отечный синдром формируется по нескольким механизмам: активация РААС из-за ишемии почек; прямое снижение фильтрационной способности почек из-за повреждения почечного фильтра; снижение Ронк. плазмы и рост Ронк. в интерстиции из-за выхода белка через повышенно проницаемую стенку капилляров. Умеренность отечного синдрома объясняется тем, что, в отличие от нефротического синдрома, выраженной гипоонкии при нефритическом синдроме нет, поскольку альбуминурия небольшая. Поэтому вода, являющаяся частью плазмы, не покидает так активно сосудистое русло (удерживается в нем белками), а вода, реабсорбирующаяся в рамках активации РААС, задерживается именно в сосудистом русле (а не в интерстиции, как при нефротическом синдроме). Гематурия (при остром гломерулонефрите – даже макрогематурия, моча цвета «мясных помоев»)является следствием повреждения почечного фильтра под действием экзо- или эндогенных факторов (см. этиологию и патогенез гломерулонефритов) и повышенной фильтрации. Протеинурия,напротив,носит умеренный характер и тоже объясняется повышенной фильтрацией. О необъяснимом на сегодня противоречии между выраженной гематурией и небольшой протеинурией при нефритическом синдроме уже говорилось. Однако именно благодаря Типовые формы патологии почек. Нефритический синдром. Нефротический синдром. Автор – Корпачева О.В., д.м.н., доцент, зав. каф. патофизиологии, клинической патофизиологии 9 небольшой потере белка через почечный фильтр при нефритическом синдроме сохраняется защитное электроотрицательное действие сиаломуцинов канальцев (положительно заряженные белки не нейтрализуют их отрицательный заряд), значит, не развивается «тубулопатия переполнения», и большая часть профильтровавшегося белка реабсорбируется. К тому же печень в состоянии компенсировать небольшие потери белка, усиливая их синтез. Как следствие – нет выраженной гипоонкии и нет системных гипоонкических отеков (таких массивных, как при нефротическом синдроме). Цилиндрурия. Характерны гиалиновые цилиндры.Они представляют собой белок плазмы крови, который не реабсорбировался и свернулся в канальцах (белковые слепки канальцев). |