Микробиология Борисов Л.В. Микробиология Борисов Л. Литература для студентов медицинских вузов
 Скачать 27.52 Mb.
|
|
химиопрофилактикой В настоящее время получено огромное количество различных противомикробных и противопаразитарных химиотерапевтических средств, отличающихся друг от друга по своему происхождению, химическому составу, механизмам антимикробного действия и другим свойствам. Однако их объединяют ряд общих признаков. Отсутствие заметного токсического действия на организм человека. Безвредность данных препаратов устанавливается с помощью химиотерапевтического индекса отношения минимальной терапевтической дозы к максимально переносимой. При индексе меньше единицы препарат может быть использован для лечения соответствующей инфекции, поскольку его терапевтическая доза будет меньше переносимой дозы. Выраженное избирательное действие на микроорганизмы, определяемое антимикробным спектром того или иного химиотерапевтического препарата. Одни из них преимущественно действуют на грамположительные бактерии, другие — на грамотрицательные, третьи — на простейшие, четвертые — на грибы и т.д. 3. Бактериостатическое или бактерицидное действие. В первом случае речь идет о полном или частичном подавлении роста и размножения бактерий, во втором — об их гибели. Однако в конечном итоге бактериостатическое действие также приводит бактерии к гибели. Аналогичное действие химиотерапевтических средств на другие микроорганизмы называют микро бостатическим или микробоцидным. Механизмы антимикробного действия данных препаратов различны, но, как правило, связаны с подавлением жизненно важных метаболических реакций, протекающих в микробных клетках. Постоянное формирование лекарстве н ноу стой ч ивы х форм микроорганизмов. Механизмы этого явления разнообразны. Однако к одним из этих препаратов резистентные микроорганизмы образуются быстро, к другим — медленно. Перечисленные признаки указывают на то, что химиотерапевтические средства принципиально отличаются от антисептиков и де- шнфектантов см. В. ВАЖНЕЙШИЕ ГРУППЫ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ И МЕХАНИЗМЫ ИХ АНТИМИКРОБНОГО ДЕЙСТВИЯ Первые химиотерапевтические средства были синтезированы основоположником химиотерапии П. Эрлихом. Это были произ- подные мышьяка — сальварсан и неосальварсан. Исследования, про- иеденные П. Эрлихом, позволили установить, что структурные особенности химического вещества (например, радикалы) определяют нарактер его противомикробного действия. Так, ОН-группы синтезированного соединения усиливали его спирохетоцидные, a NH2-rpyn- ц и — трипаноцидные свойства. Синтез сальварсана подтвердил пра- пильность рецепторной концепции П. Эрлиха, поскольку механизм его і иирохетоцидного действия был связан с наличием у спирохет мер- кнпторецепторов, которые, специфически фиксируя препарат, приводили их к гибели. В 1932 г. Г. Домагк синтезировал первый сульфаниламидный препарат — стрептоцид, явившийся родоначальником многочисленной і руппы сульфаниламидных соединений (табл. 8.1), к которым чувстви- ісльньї ряд грамположительных и грамотрицательных бактерий, прежде всего пиогенные стрептококки, менингококки, гонококки, кишеч- мия палочка и др. Кроме того, некоторые сульфаниламиды активны в отношении хламидий — возбудителей трахомы. К данным препаратам резистентные формы бактерий образуются сравнительно медленно. Изучение механизма антибактериального действия сульфаниламидов привело к открытию антиметаболитов — соединений, имеющих структурное сходство с важнейшими метаболитами, участвующими в анаболических или катаболических реакциях Включение антиметаболита в эти реакции приводит соответствующие бактерии к задержке размножения и последующей гибели. Сульфаниламиды окапывают бактериостатическое действие, которое главным образом Таблица Некоторые метаболиты и их аналоги (антиметаболиты, блокирующие определенные метаболические реакции у микроорганизмов Метаболіт Апметаболжт н , ку Со он SOjNHi Піришобепойш кислота Сульфакиламшд (стрептоцид N----С-СНз 1 1 II и ' снес — СНі-СНОН СНэ N NH]HCI N --- СН /ГК н н ОС СН \ = / V , / Тшщ. ежтжмж-В,) Норсул4акм ^ со он / Ижжяктшговая шслота Иишзід (гидрознд нюсотюгоаой кяслоты) ^ C O - H N ^ HN СО \ / сн = сн S ГС- HN ' \ HN СО \ / с н ---- НС У ршци Таоурацмл CO --- NH . 0C™IO'- N / СО рибояы \ он 'ОС ----NH- остаток рибозы ---- V / С 0н Х НС С Н Уряди ДелоЕснурцдия связано с нарушением в клетках микроорганизмов синтеза жизненно важных для них ростовых веществ — фолиевой, дигидрофолиевой кислот и др, в молекулу которых входит парааминобензойная кислота (ПАБК). Структурное сходство сульфаниламидов с ПАБК приводит к тому, что бактерии усваивают первые вместо вторых, в результате чего блокируются соответствующие метаболические реакции Некоторые лекарственные препараты, содержащие ПАБК (новокаин и др, обладают выраженным антисульфаниламидным действием. Наиболее широко применяются норсульфазол, сульфазин, сульфадимезин, сульфапиридазин, сульфамоно- и сульфадиметоксин К трем последним препаратам чувствительны стафилококки, стреп- шкокки, гонококки, менингококки, эшерихии, шигеллы, а также хламидии трахомы. Бактерии, резистентные к другим сульфаниламидам, охраняют эти свойства- и к упомянутым препаратам. В урологической практике применяют уросульфан, который обла- циет бактериостатическим действием в отношении стафилококков и кишечных палочек, являющихся возбудителями циститов, пиелитов, пиелонефритов. К комбинированным сульфаниламидным препаратам относится оактрим (синоним бисептол, сульфатом), представляющий собой гмесь двух веществ сульфаметоксазола и производного диаминопи- Ііимидина— триметоприма. Он оказывает бактерицидное действие мн многие грамположительные и грамотрицательные бактерии, в ча- ■ і ности стафилококки, гонококки, клебсиеллы, протей, шигеллы, си- исгнойную и гемофильную палочки риккетсии, хламидии. Помимо сульфаниламидов, к антиметаболитам относятся аналоги н юникотиновой кислоты, азотистых оснований и других соединений. Из аналогов изоникотиновой кислоты в качестве химиотерапев- гических препаратов применяются ее гидразиды — изониазид, фти- •ашд, тубазид, метазид и другие производные тиамида изоникоти- мовой кислоты — этионамид, протионамид, а также производные нарааминосалициловой кислоты (ПАСК), обладающие бактериостатическим действием в отношении микобактерий туберкулеза. Однако антиметаболиты нашли сравнительно ограниченное применение в химиотерапии инфекционных заболеваний. Это объясняется однотипностью многих биохимических реакций, протекающих в клетках бактерий и человека, поэтому один и тот же интиметаболит блокирует образование продуктов, необходимых для жизнедеятельности микробов и определенных клеток организма че- иовека. К ДНК-тропным препаратам относятся производные нитрофурана фурациллин, фуразолидон и др, а также производные нитро- имидазола метронидазол, тинидазол. Они оказывают микробоцид- иое действие наряд грамположительных (стафилококки, стрептококки, клостридии раневой инфекции) и грамотрицательных бактерий (шигеллы, сальмонеллы, а также хламидии и некоторые простейшие грихомонады). Особенности химического строения производных нитрофурана отражаются на их антимикробном спектре. Резистентность бактерий к данным препаратам развивается медленно и является перекрестной, те. бактерии, резистентные к одному из производных, приобретают устойчивость к другому. К препаратам, блокирующим процессы репликации и транскрипции относится группа хинолонов: налидиксовая кислота, производные хинолонтрикарбоновых кислот и производные хиноксалина. Из них наиболее активны в отношении грамотрицательных бактерий (энтеробактерии, синегнойная палочка) хинолоны третьего поколения норфлоксацин, офлоксацин и др. К препаратам, нарушающим энергетический метаболизм, относяі ся производные оксихинолина. Из производных тиосемикарбазона применяется фарингосеш. обладающий бактериостатической активностью в отношении пиогенного стрептококка и других гемолитических стрептококков, встреч Э- ющихся на миндалинах при ангинах, а также в полости рта при гин гивитах и стоматитах. 8.2. АНТИБИОТИКИ. Общая характеристика В 1942 г. появился термин антибиотик, которым стали обозначать образуемые различными микроорганизмами химические вещества, способные подавлять размножение и вызывать гибель определенных бактерий. Более полным является определение антибиотиков как высокоактивных метаболических продуктов микроорганизмов, избирательно подавляющих рост различных бактерий и некоторых опухолей. Наряду с микроорганизмами некоторые растения (чеснок, луки др) также образуют антибактериальные вещества, называемые фитонцидами. Появление термина антибиотик было связано с получением и внедрением в лечебную практику нового химиотерапевтического препарата пенициллина, активность которого в отношении патогенных гноеродных) кокков и некоторых других бактерий значительно превосходила действие сульфаниламидов. Антибиотики классифицируют и характеризуют по происхождению, химическому составу, механизмам ингибирующего действия на микробные клетки, антимикробным спектрам, частоте возникновения антибиотико-резистентных форм бактерий. Антибиотические вещества образуют некоторые бактерии, многие актиномицеты и грибы. По химическому составу антибиотики подразделяют на несколько групп. Бета-лактамные антибиотики, или бета-лактамы, — азотсодержащие гетероциклические соединения с бета-лактамным кольцом. К ним относится группа пенициллина, включающая природный антибиотик бензилпенициллин и полусинтетические пенициллины (мети- циллин, оксациллин, ампициллин, карбенициллин и др, и группа цефалослооина (цефалоридин, цефапексин, цефамандол, цефурексим, кефзол, мандал, кефлор и др 2. Тетрациклин и его полусинтетические производные окситет- рпциклин, хлортетрациклин, морфоциклин, метациклин, диоксицик- >1 it н, вибромицин. Они состоят из четырех конденсированных бен- ншьных колец с разными радикалами. Аминогликозиды, к которым относятся группа стрептомицина стрептомицина сульфат и его производные, состоящие из трех час- ісй: стрептидина, стрептозы, N-метилглюкозамина) и аминогликозид- мме антибиотики, содержащие дезоксистрептамин: неомицин, моно- мицин, канамицин, амикацин, пентамицин, тобрамицин и др. Макролиды — соединения, содержащие макроциклическое лак- ггшное кольцо (эритромицин, олеандомицин. Левомицетин, представляющий собой синтетическое вещество, идентичное природному антибиотику хлорамфениколу, в состав которого входит нитрофенил, дихлорацетамин и пропандиол. 6. Рифамицины, к которым относятся природный антибиотик рнфамицин и его полусинтетическое производное рифампицин. Они имеют своеобразную сложную химическую структуру, в которую вхо- цит макроциклическое кольцо. Полиеновые антибиотики — нистатин, леворин, амфотерицин В, имеющие несколько сопряженных двойных связей — (СН=СН)-. Наряду с перечисленными имеются антибиотики другого химического состава, которые реже используются в лечебной практике. По механизму антимикробного действия антибиотики в значительной мере отличаются друг от друга. Мишенью для их ингибирующего действия служит одна или несколько биохимических реакций необходимых для синтеза и функционирования определенных морфологических компонентов или органелл микробной клетки клеточной стенки, цитоплазматической мембраны, ри- Посом, нуклеоида (табл. Таблица Механизмы ингибирующего действия важнейших групп антибиотиков на микробную клетку Антибиотики «Мишень», на которую направлено ингибирующее действие Іенициллиньї, цефалоспорины, циклосерин, ванкомицин Ингибирование синтеза клеточной стенки Іолиеновьіе антибиотики, молимиксины Нарушение функций цитоплазматической мембраны Аминогликозиды, тетрациклины, ілорамфеникол (левомицетин, макролиды Ингибирование синтеза белка на рибосомах Рифамицины Ингибирование ДНК-зависимой РНК-полимеразы Антибиотики оказывают на микроорганизмы, главным образом нн бактерии, бактериостатическое или бактерицидное действие, которое определяется in Большинство антибиотиков (бензилпенициллин и его полусинтс тические производные, все цефалоспорины, аминогликозиды, рифа мицины) обладает бактерицидным действием. Некоторые антибиотики (левомицетин, тетрациклин, макролиды) оказывают на чувствительные к ним бактерии бактериостатическое действие. Антимикробное (антибактериальное) действие антибиотиков ранее измеряли веди ниц ах действия (ЕД, содержащихся в 1 мл раствора препарата или в 1 мг химически чистого вещества В настоящее время активность подавляющего большинства антибиотиков измеряется в микрограммах. Обычно 1 мкг химически чистого препарата соответствует 1 ЕД. Для некоторых ранее выпускавшихся антибиотиков соотношения другие. Так, в 1 мкг натриевой соли бензилпенициллина содержится 1,67 ЕД, а в 1 мкг нистатина — не менее 4 ЕД. По антимикробному спектру антибиотики подразделяют на две группы узкого и широкого спектра действия. К антибиотикам узкого спектра относится бензилпенициллин, оказывающий губительное действие только на гноеродные кокки, некоторые грамположительные бактерии и спирохеты. В эту же группу входят ПОЛИ еновые антибиотики нистатин, леворин, амфотерицин В, обладающие антимикробным действием только в отношении некоторых грибов и простейших. Антибиотики с широким спектром действия обладаюі антибактериальной активностью в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий. Некоторые из них эффективны в отношении риккетсий, хламидий, микоплазм и др. К антиб отикам широкого спектра действия относятся цефалоспорины третьего поколения, тетрациклины, левомицетин, аминогликозиды, макролиды, рифампицин. 8.2.2. Важнейшие группы антибиотиков и механизмы их противомикробного действия. Антибиотики, подавляющие синтез бактериальной клеточной стенки К данной группе относятся пенициллины, цефалоспорины, циклосерин. Пенициллины. Продуцентами пенициллинов являются плесневые грибы рода Penicillium, которые в процессе своей жизнедеятельности образуют несколько видов пенициллинов. Наиболее активным природным соединением является бензилпенициллин СН і — с — о II ( Остальные виды пенициллинов отличаются от него тем, что вместо бензильного радикала (С2Н5—СН2— ) содержат другие. Основной частью молекулы всех пенициллинов является 6-аминопенициллано- иая кислота — сложное гетероциклическое соединение, состоящее из І’їста-лактамного и тиазолинового колец. Путем присоединения к пе- иициллановой кислоте вместо бензильного различных других радикалов были получены полусинтетические пенициллины нескольких поколений, отличающиеся друг от друга антибактериальными спектрами, устойчивостью к пенициллиназе и фармакологическими свой ствами. К 1-му поколению относят а) природные пенициллины— бен- іилпенициллин; б) пенициллиназоустойчивые полусинтетические пенициллины — метициллин, оксациллин, клоксациллин, нафциллин; и) аминопенициллины с расширенным антибактериальным спектром — ампициллин (петриксил), амоксициллин, циклоциллин и др. Кому поколениям относят карбоксипенициллины: карбеницил- || и н, тикарциллин и др. К 4-му поколению относят пенициллины с широким антибактериальным спектром а) уреидопенициллины — мезлоциллин, азлоциллин, пиперациллин и др б) амидинопеницил- пины — мециллам и др. Пенициллиназа относится к ферментам бета-лактамной группы, нмзывающим гидролитическое расщепление бета-лактамного кольца с образованием неактивной бензилпенициллановой кислоты. Как уже отмечалось см. 6.2.1), синтез данного фермента контролируется R-плазмидами многих видов бактерий. Устойчивость метицил- іина, оксациллина и других полусинтетических пенициллинов к пенициллиназе связана с защитой бета-лактамного кольца отданного фермента. Особый интерес приобретают фиксированные комбинации пени циллинов с ингибиторами (3-лактамаз. К ним относятся препараты из і руппы клавулановой кислоты (тиметин, амоксиклав) и производные іульфонов пенициллановой кислоты (сульбактам, тазобактам). Эти иимбинации позволяют устранить многие недостатки пенициллинов при сохранении их достоинств. Резистентность стафилококков к пенициллинам связана с продукцией пенициллиназы, а грамотрицательных бактерий — сданным ферментом, а также с особенностями структуры и химического состава (содержание большого количества липополисахарида) в клеточных стенках. А н т и бактериальный спектр пенициллины го поколения имеют сравнительно узкий приоодные антибиотики (бензилпенициллин) действуют преимущественно на гноеродные кокки и некоторые грамположительные бактерии (палочки дифтерии, клостридии и др. Типичными представителями противостафилококковых пенициллинов являются оксациллин, метициллин и другие препараты, устойчивые к пенициллиназе. У аминопенициллинов и карбокси- пенициллинов антибактериальный спектр расширен за счет ряда грамотрицательных бактерий (прежде всего энтеробактерий). Уреи- допеницилинны активны в отношении некоторых других грамотрицательных бактерий, в частности псевдомонад. Это объясняется их способностью проникать через липополисахарид клеточных стенок грамотрицательных бактерий. М е хан из м антибактериального действия всех пенициллин о в связан с нарушением синтеза клеточной стенки за счет блокирования реакции транспептидирова- ния в синтезе пептидогликана (муреина). Таким образом, пенициллин действует только на растущие клетки, в которых осуществляются процессы биосинтеза пептидогликана. Вследствие отсутствия пепти догликана в клетках человека пенициллин не оказывает на них ингибирующего действия (отсутствие мишени, те. является практически нетоксичным антибиотиком. Цефалоспорины — большая группа природных антибиотиков, продуцируемых грибами рода Cephalosporium, и их полусинтетических производных. Основным структурным компонентом цефалоспоринов является 7-аминоцефалоспориновая кислота (7-АЦК), которая имеет сходство с 6-аминопенициллановой кислотой (6-АПК), основой пенициллинов. 6-АПК Однако различия в химической структуре этих двух групп антибиотиков делают цефалоспорины устойчивыми к пенициллиназам, продуцируемым стафилококками и другими грамположительными бактериями, но могут разрушаться пенициллиназами грамотрицательных бактерий и цефалоспориназами. К цефалоспоринам относятся антибиотические препараты нескольких поколений, отличающиеся друг от друга по антибактериальному спектру и фармакологическим свойствам. К цефалоспоринам го поколения относятся цефалоридин (цепорин), цефапоксин, цефало- I ин (кефлин) и др го поколения цефамандол, цефуроксим, це- фазолин (кефзол), мандол и др. го поколения — кефлор, цефтази- цим (фортум), клафоран, кетоцеф и др. А н т и бактериальный спектр цефалоспоринов -го поколения в целом достаточно широк. Они характеризуются пмсокой активностью против грамположительных бактерий ивы борочно в отношении грамотрицательных. По действию на стафилококки и эшерихии они превосходят пенициллины. В терапевтических концентрациях преобладает бактерицидное действие препаратов. Однако также, как и к пенициллинам, к ним устойчивы исевдомонады, протеи, многие энтерококки, бактероиды. Цефалоспорины го поколения отличаются более высокой устойчивостью к бета-лактамазам грамотрицательных бактерий и более широким антибактериальным спектром, хотя к ним также устойчивы нышеперечисленные микроорганизмы. Цефалоспорины го поколения относятся к антибиотикам широкого спектра действия с высокой стабильностью к большинству микробных Р-лактамаз. Они отличаются от антибиотиков предыдущих поколений значительно большей активностью в отношении синегной- имх бактерий, бактероидов и др. Высокоактивны в отношении бактерий, резистентных к пенициллинам и цефалоспоринам го иго поколений, в частности метициллинрезистентных и цефазолинрезис- гснтных штаммов, а также к аминогликозидным антибиотикам, левомицетину, сульфаниламидам. Инфекции, вызванные псевдомонадами, хорошо поддаются лечению цефтазидимом. М е хан из м антибактериального де й ст и я цефалоспоринов такой же, как и у пенициллинов. Цефалоспорины блокируют синтез клеточной стенки. Развитие резистентности бактерий ко многим цефалоспоринам встречается редко и происходи! медленно. Отмечается перекрестная устойчивость бактерий к цефалоспоринам го иго поколений. |