Микробиология Борисов Л.В. Микробиология Борисов Л. Литература для студентов медицинских вузов
 Скачать 27.52 Mb.
|
|
1 ВОЗБУДИТЕЛИ ИНФЕКЦИЙ И ИХ СВОЙСТВА Возбудителями инфекций, или инфекционные процессов, являются патогенные, или болезнетворные, микроорганизмы, обладающие способностью прикрепляться (адгезироваться) к клеткам определенны органов, размножаться и колонизировать поражаемые участки, что и конечном итоге может привести к инфекционной болезни. ПАТОГЕННОСТЬ, ВИРУЛЕНТНОСТЬ И ТОКСИЧНОСТЬ Патогенность является полидетерминантным генотипическим признаков, контролируемым кластером генов, ответственных и образование ряда структур бактериальной клетки (капсула, клеточная стенка, ферментов, нарушающих целостность тканей, и токсинов. Патогенность характеризуется специфичностью, те. способностью вызывать типичные для данного вида возбудителя патоморфологичег кие и патофизиологические изменения в определенных тканях и органах при естественных для него способах заражения. Это проявляется в соответствующем патогенетическом и клиническом типе инфекций гнойной, респираторной, кишечной и др. см. 24.3, Наряду с патогенными существуют так называемые условно-па тогенные микроорганизмы. Они чаще всего являются естественными обитателями разных биотопов организма человека и вызывают заболевания только прирезком снижении общего и местного иммунитет см. главу Вирулентность — количественная мера или степень патогенности, измеряемая в специальных единицах DLM и LDS0. 1 DLM (лат Dosis letalis minima) , — минимальная смертельная доза, равная наименьшему количеству микробных клеток, которое при определенном способе заражения вызывает гибель 95% восприимчивых животных определенного вида, веса и возраста в течение заданного времени LDS0, вызывающая гибель 50% зараженных животных, является более точной дозой і Таким образом, вирулентность выявляется фенотипическим при- шаком, реализующимся в организме хозяина. Вирулентность следует рассматривать как комплекс разных признаков см. ниже Наряду с вирулентностью патогенность связана с токсигенностью — способностью бактерий образовывать и во многих случаях секретировать юксины. Отсюда первых назвали эндотоксинами, а вторых — экзо- юксинами. Вирулентные и токсические свойства возбудителя тесно •вязаны между собой. Одни и те же виды микроорганизмов могут последовательно проявлять как свою вирулентность, таки токсичность. Особенно это касается многих грамотрицательных бактерий, Образующих эндотоксин. Фаісгорьі вирулентности бактерий и их характеристика К признакам или факторам вирулентности бактерий относится комплекс признаков, с помощью которых бактерии реализуют гной патогенный генотип в организме хозяина. К данному комплексу мгносятся следующие признаки. Адгезия и колонизация Первые стадии инфекционного процес- I и, связанные с адгезией микробных клеток на чувствительных клет- »нх и последующей их колонизацией, являются конкретными прояв- нения вирулентных свойств любого возбудителя. Феномен адгезии состоит из нескольких этапов, в результате которых микробные клетки прикрепляются или прилипают к поверхно- I I и эпителия. С одной стороны, в этом процессе задействованы не- гиецифические физико-химические механизмы, обеспечивающие кон кт между клетками возбудителя и организма хозяина и связанные с і идрофобностью микробных клеток, суммой энергий отталкивания и притяжения. С другой стороны, способность к адгезии определяется чецифическими химическими группировками определенного строения — лигаидами, находящимися на поверхности микроорганизмов, и рецепторами клеток, которые должны соответствовать друг другу. И противном случае адгезия не происходит. Адгезины, отвечающие за прилипание возбудителя к клеткам микроорганизма, очень разнообразны. Их уникальное строение, свой- 1 1 пенное определенным видами даже штаммам, обусловливает высокую специфичность данного процесса. Этим объясняется способность одних микроорганизмов прикрепляться и колонизировать преимущественно эпителий дыхательных путей, других — кишечного факта, третьих — мочевыделительной системы и т.д. (рис. 10.1). Адгезины многих грамотрицательных бактерий связаны с пиля ми разных типов. Их обозначают номерами, символами пилей или тлонизирующих факторов, которые они содержат. Например, пили Рис. 10.1. Адгезия гонококка на эпителиальной клетке. Электронная микроскопия. Ультратонкий срез. Ув. 40 ООО 1-го типа обнаружены у мнопі‘. бактерий, пили го типа v протея, Р-пили — у нефритоген ных штаммов кишечной палочки (аш л colonization factor o f antigenes колонизирующий антигенным фактору ряда энтеробак к рий. Последние обозначения ук;і зывают на то, что адгезия баке рий на эпителиальных клетках и их колонизация могут быть спя заны сих антигенами. Адгезивную функцию гри мотрицательных бактерий выполняют капсула и капсулоподобная оболочка, белки наружной мембраны клеточной стенки. У грамположительных бактерий эта функция связана с тейхоевы ми и липотейхоевыми кислотами клеточной стенки, капсулой и к;ш сулоподобной оболочкой. Образуемые из экзополисахаридов гликм ны-и леваны см. 3.1.2) обеспечивают способность оральных строї і тококков прилипать к гладким поверхностям, например, зубной эмали и к эндопротезам. Рецепторы клеток тканей человека также неоднородны по своем составу. Их подразделяют на нативные, индуцированные и приобретенные. Нативные рецепторы располагаются на эпителиальных клеї ках, участвуя в адгезии соответствующих бактерий. Индуцированные рецепторы образуются только после адсорбции вирусов (например, вируса гриппа) на чувствительных клетках, поле чего на них могут адгезироваться стафилококки и другие бакіг рии. Это объясняется тем, что рецептором для этих бактерий служи I вирусный гемагглютинин, который встраивается в цитоплазматичні- кую мембрану эпителиальных клеток. Данное положение приобрети ет важное значение для понимания механизмов возникновения вторичных бактериальных инфекций при первичных вирусных заболеваниях, например гриппе Приобретенные рецепторы появляются при определенных усло- •мих. Они представляют собой мостики, связывающие эпителиальные и бактериальные клетки, которые состоят из иммуноглобулинов 1 '* 1 мых классов, альбуминов, фибронектина или других соединений, чшеобных взаимодействовать с комплементарными бактериальными «шезинами. Колонизация представляет собой процесс размножения микробов месте адгезии. Эта стадия обеспечивает накопление микроорганиз- чим до такой критической концентрации, которая способна вызвать алогическое действие. Пенетрация. Вирулентные свойства возбудителей могут прояв іться в способности некоторых из них пенетрировать (проникать) «нутрь эпителиальных клеток, лейкоцитов или лимфоцитов.’В эпите- Мнльные клетки проникают и размножаются шигеллы, некоторые •шерихии и др. Пенетрация начинается после попадания бактерий в межклеточное пространство, где они взаимодействуют с мембранными белками клетки. Связывание с этими белками приводит к изменению конформации микротрубочек и впячиванию мембраны, в резуль- с чего бактерии оказываются внутри клетки. Способность бактерий размножаться внутри клеток связана сих гойчивостью к лизосомальным ферментами защитным белкам, нщостаточному содержанию кислорода. Внутриклеточно размножающиеся бактерии способны проникать в соседние клетки без выхода окружающую среду. При этом клетки разрушаются, что сопровож- мггся нарушением целостности эпителиального покрова соответству- шшего органа или полости и возникновением патологического про- |<| са. Инвазия. Вирулентность патогенных микроорганизмов может проявиться в инвазии, те. проникновении через слизистые и соединительнотканные барьеры в подлежащие ткани. Эту способность свя- ' мин ют с продукцией таких ферментов, как гиалуронидаза и нейра- мянидаза. Гиалуронидазу образуют Clostridium perfringens, некоторые Пяггерии родов Streptococcus, Staphylococcus и др. Данный фермент if пифически расщепляет гиалуроновую кислоту, входящую в состав клеточного вещества, тем самым повышая проницаемость слизи оболочек и соединительной ткани. Нейраминидаза продуцируется холерным вибрионом и другими Лктериями. С помощью нейраминидазы возбудители могут преодо- ч»и»ть не только слизистую оболочку, но проникать внутрь клеток и ш иространяться в межклеточном пространстве. Агрессия. Факторы вирулентности, интерферирующие с защитными силами организма, иногда называют агрессинами, поскольку они ійяидают способностью подавлять неспецифическую и иммунную ишигу организма хозяина. К ним относятся вещества разной природы, входящие в состав поверхностных структур бактериальной клеї ки: капсулы (полисахариды, протеины, клеточной стенки (протеин А стафилококка, протеин М стрептококка, липополисахариды грамотрицательных бактерий. Многие из них подавляют миграцию леи коцитов, препятствуя фагоцитозу. Защитные функции организма подавляются также ферменти ми, продуцируемыми возбудителем К ним относятся протеазы, ра ї рушающие антитела, коагулаза, свертывающая плазму крови, фибри нолизин, превращающий плазминоген крови в фермент и растворяющий сгустки фибрина, лецитиназа, действующая на лецитин Перечисленные ферменты отличаются от белковых экзотоксинов 1111 своей природе и механизму действия. Ферменты микроорганизмов по их патогенетическому действии) можно подразделять на две группы) вызывающие первичные разрушения клеток и волокон тканей (гиалуронидаза, нейраминидаза, протеазы и др) вызывающие образование токсических веществ. Последниі представляют собой продукты метаболизма, образующиеся вор т низме хозяина при гидролизе мочевины (микробная уреаза, белков (декарбоксилазы аминокислот, способствующие накоплению п кишечнике повышенного количества токсических биогенных амн нови др. Характеристика бактериальных токсинов Токсические вещества, синтезируемые бактериями, по своей химической природе относятся к белками липополисахаридам Первые, в зависимости от их связи со стромой бактериальной клеї ки, подразделяют на полностью секретируемые (экзотоксины, чаї тично секретируемые и несекретируемые. Несекретируемые токсины освобождаются в процессе разрушения бактериальной клетки. Однако белковые токсины предназначены не только для поражс ния клеток, тканей и органов человека. Возможно также их участие и метаболических реакциях самих бактерий-продуцентов. Липополисахариды (ЛПС) — эндотоксины — локализуются и клеточной стенке бактерий и освобождаются только после их разрушения (табл. Наряду с ЛПС токсическими свойствами обладают пептидогли кан, тейхоевые кислоты, белки клеточной стенки грамположительны» бактерий (например, протеин А стафилококка). Белковые токсины. В настоящее время описано свыше 80 бактериальных токсинов, которые отличаются друг от друга по молекулярной массе, химической структуре, клеточным мишеням макро организма и биологической активности Таблица Сравнительная характеристика экзо- и эндотоксинов Хараістеристнка токсина Тип токсина экзотоксины эндотоксины Іроду цент Преимущественно грамположительные бактерии Продукт аутолиза клеточной стенки грамотрицательных бактерий Химический {состав Белок Липополисахарид (ЛПС) Чувствительность к температуре Преимущественно высокая Умеренная Действие на клетки Прямое, специфическое Опосредованное через активированные цитокины ИЛ, ФИО и др.) Иммуногенность Высокая. Образование антитоксинов Слабо выраженная. Отсутствие антител Переход и анатоксин Для некоторых токсинов выражен Отсутствует Одни из них являются термолабильными, другие термостабиль ными. Так, например, термолабильный дифтерийный гистоксин разрушается при Св течение 1 ч, а столбнячный — в течение 20 мин. I срмостабильные токсины клостридий ботулизма С. botulinum, кишечной палочки, стафилококков могут переносить кратковременное ншячение. Независимо от сложности строения токсины имеют два центра, і ідин из них фиксирует молекулу токсина на соответствующем кле- юч ном рецепторе, второй — токсический фрагмент — проникает «нутрь клетки, где блокирует жизненно важные метаболические ре акции. Клеточные рецепторы для разных токсинов неодинаковы. Так, на юлинсодержащих рецепторах фиксируются тетанолизин, О-стрепто- 'ипин, пневмолизин и др, на ганглиозидах определенного типа — істаноспазин, холероген, энтеротоксины кишечных бактерий и др. Биологическая активность белковых токсинов проявляется в специфичности токсического действия, антигенных и иммуногенных і иойствах. Специфичность токсического действия определяется избирательной фиксацией токсина на рецепторах клеток-«мишеней» определен Таблица 10 і Классификация и номенклатура основных белковых токсинов Тип Г руппа, подгруппа Продуцент Цитотоксины Антиэлонгаторы Энтеротоксины Дермонекротоксины Corinebacterium diphtheriae, Pseudomonas aeruginosa'’, Shigella flexneri’’, Shigella sonnci' Staphylococcus aureus, Clostridium perfringeni Streptococcus pyogenes, Pseudomonas aeruginosa, Bordetella pertussis, Bacillus anthracis Мембранотоксины Лейкоцнднны Гемолизины: с фосфатидазной активностью О-стреітшлизин пневмолизин а-токсин тетанолизнн Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenci Clostridium perfringens, Clostridium botulinum Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aurcia Clostridium perfiingens Streptococcus pyogenes Streptococcus pneumoniae Clostridium perfringens Clostridium Токсины функциональные блокагоры Термостабильные энтеротоксины Термолабильные энтеротоксины: холероген Токсикоблокаторы: «мышиные» токсины коклюшный стимулирующий фактор Нейротоксины Klebsiella pneumoniae, Yersinia enterocolitica, Escherichia coli Escherichia coli, Salmonella typhimurium. Salmonella enteritidis Vibrio cholerae Yersinia pestis*’, Bacillus anthracis*’ Bordetella pertussis Clostridium tetani, Clostridium Токсины — эксфолиатнны, эритрогеннны Эксфолиатнны Эритро генины Staphylococcus aureus Streptococcus Обозначение не секретируются ных тканей (эпителиальной, нервной и др) организма человека н животных. Различия в механизме действия данных токсинов пози» лили классифицировать четыре типа, каждый из которых состоит щ нескольких групп (табл. Токсины, отнесенные К типу « Ц И ТОТ О КСИ Н Ы » , блокируй II синтез белка на субклеточном уровне. Например, группа антиэлонги торов, включающая дифтерийный гистотоксин, токсин синегноймоИ палочки и др, выводят из строя фермент трансферазу II, ответственную за элонгацию (наращивание) полипептидной цепи на рибосомі Наряду сними к данному типу принадлежат токсины с энтеропато- існной активностью и дермонекротоксины, поражающие соответствующие ткани и органы. Второй тип — мембран ото кси н ы — повышают проницаемость поверхностной мембраны эритроцитов (гемолизины) ■ лейкоцитов (лейкоцидины), вызывая гемолиз первых и разрушение аторых. Это связано стем, что мембранотоксины, встраиваясь в мембрану клетки, образуют в ней канал, который гидрофилен внутри и і идрофобен снаружи. В результате происходит нарушение саморегу- яяции клетки, погибающей от осмотического шока. Третий тип — « функциональные блокаторы ■ключают термолабильные (ТЛ) и термостабильные (ТС) энтероток сины, активизирующие клеточную аденилатциклазу, что приводит к повышению проницаемости стенки тонкой кишки и увеличению выдала жидкости в ее просвет — диарее. Этот тип включает, например, ■олероген, термолабильные энтеротоксины Е. coli и других энтеро- Лпктерий. К функциональным блокаторам принадлежат токсикобло- «мторы и нейротоксины. К первым относятся сибиреязвенный и чумной, мышиный, токсины, которые в отличие от ТЛ- и ТС-энтеро- гоксинов инактивируют аденилатциклазу, являясь антагонистами шшного фермента. Нейротоксины (тетаноспазмин, ботулинический тксин) блокируют передачу нервных импульсов в клетках спинного а головного мозга. К четвертому типу относятся экс ф о ли ат и н ы и • р и т роге ни н ы , образуемые некоторыми штаммами золотистого стафилококка и скарлатинозным стрептококком. Они влияют им процесс взаимодействия клеток между собой и с межклеточными веществами. Высокую токсичность белковых токсинов можно объяснить особенностью строения участков их молекул, имитирующих структуру субъединиц гормонов, ферментов и нейромедиаторов макроорганиз- мм. Это делает их антиметаболитами вышеупомянутых жизненно важных соединений, блокирующих функциональную активность после- II 11 их. Токсичность измеряется в тех же единицах, в которых оценивает и вирулентность, — DLM и LD50. Иммуногенные свойства белковых токсинов проявляются в спо- ■ обности вызывать иммунный ответ со стороны макроорганизма, в чистности индуцировать синтез специфических антител — антиток- | пнов, нейтрализующих гомологичный токсин. Следующей особенностью ряда белковых токсинов, например гтлбнячного, дифтерийного и некоторых других, является их СПОСОБНОСТЬ под действием формалина утрачивать свою ядовитость, со- арпняя при этом иммуногенные свойства. Такие токсины получили название анатоксинов. Они применяются в качестве вакцин для профилактики одноименных заболеваний см. Многие бактерии образуют не один, а несколько белковых токсинов, обладающих разным действием летальным, дермонекротичес ким, цитотоксическим, нейротоксическим, гемолитическим. Эндотоксины. К ним относятся липополисахариды (ЛПС), которые содержатся в клеточной стенке грамотрицательных бактерий см. 3.1). Токсические свойства эндотоксина определяются всей молекулой ЛПС, а не отдельными ее частями полисахаридами или ли пидом А. Хорошо изучены эндотоксины энтеробактерий (эшерихии, шигеллы и сальмонеллы, бруцеллы, туляремийные бактерии). ЛПС (эндотоксины) в отличие от токсинов белковой природы (экзотоксинов) более устойчивы к повышенной температуре, менее ядовиты и малоспецифичны. Различные ЛПС при введении в организм подопытных животных вызывают более или менее однотипную реакцию, независимую оттого, из каких грамотрицательных бактерий они выделены. При введении больших дозу животных наблюдаются угнетение фагоцитоза, явления выраженного токсикоза, сопровождающегося слабостью, одышкой, расстройством кишечника (диарея, падением сердечной деятельности и понижением температуры тела. При введении небольших доз отмечается обратный эффект стимуляция фагоцитоза, менее выраженный токсикоз, повышение температуры тела. У людей поступление эндотоксинов в кровяное русло приводит к лихорадке в результате их действия на клетки крови (гранулоциты, моноциты, из которых выделяются эндогенные пирогены. Начало лихорадки совпадает с ранней лейкопенией, которая сменяется вторичным лейкоцитозом. В результате усиления гликолиза в клетках разных типов может возникнуть гипогликемия. При эндотоксинемии имеют место гипотония в результате поступления в кровь повышенного количества серотонина и кининов, атак же нарушение кровоснабжения органов и ацидоз. ЛПС активирует фракцию СЗ комплемента по альтернативному пути см. 11.6), что приводит к снижению его уровняв сыворотке крови и накоплению биологически активных фракций (СЗа, СЗЬ, С5а и др. Большие количества поступившего в кровь эндотоксина приводят к токсико-сеп- тическому шоку. ЛПС — сравнительно слабый иммуноген. Сыворотка крови животных, иммунизированных чистым эндотоксином, не обладает высокой антитоксической активностью и неспособна полностью нейтрализовать его ядовитые свойства (см. табл. Как уже было сказано вышек эндотоксинам можно отнести пептидогликан, тейхоевые и липотейхоевые кислоты, содержащиеся в клеточной стенке. Все эндотоксины, кроме пептидогликана. оказывают опосредованное действие через изменение активности клеток организма. ДНК бактерий не являются в этом случае исключением. Непосредственным эффектором ДНК является динук леотид цитозин-гуанин. В организме человека такие пары метили рованы, ау бактерий они свободны и легко проникают в клетку, іде распознаются иммунной системой, в результате чего происходит выброс цитокинов, контролирующих воспаление. Пептидогли кан оказывает прямое токсическое действие. Так, например, пепти догликан клеточной стенки гонококков непосредственно поражает шителий уретры. Некоторые бактерии одновременно образуют как белковые токсины, таки эндотоксины, например кишечная палочка, холерный нибрион и др. ГЕНЕТИЧЕСКИЙ КОНТРОЛЬ ВИРУЛЕНТНОСТИ И ТОКСИНООБРАЗОВАНИЯ Как уже отмечалось, вирулентность обусловлена разными факторами, которые проявляются в адгезии, колонизации, пенетрации, инвазии и подавлении неспецифической и иммунной защиты организма хозяина. Все упомянутые признаки находятся под контролем хромосомных и плазмидных генов. Так, образование пилей общего типа, участвующих в адгезии, контролируется хромосомными генами. В тоже нремя адгезия, колонизация и некоторые антигены у эшерихий контролируются плазмидами CFA/I, CFA/II, Образование биологически активных веществ, участвующих в пенетрации, также контролируется плазмидами (например, у шигелл Зонне и других бактерий, а ферментов гиалуронидазы и нейраминидазы, участвующих в инвазии, — хромосомными генами. Синтез антифагоцитарных и антикомплементарных веществ, например протеина А золотистого стафилококка, М-протеина пиогенною стрептококка, капсульного полисахарида пневмококка, контролируют главным образом хромосомные гены. В R-плазмидах бактерий содержатся транспозоны, контролирующие не только множественную устойчивость к разным антибиотикам, но и их токсичность. Трансмиссивность плазмид приводит к распространению упомянутых признаков среди бактериальных клеток собственной и соседних популяций. Генетический контроль токсинообразования осуществляется хромосомными генами или разнообразными плаз мидами: F, R, Col и др, содержащими гох-транспозоны, а также конвертирующими бактериофагами Хромосомные гены контролируют образование холерогена, эксфолиатина золотистого стафилококка, энтеротоксина Clostridium perfringens и др. В составе хромосомы лизогенных культур, несущих профаг, обнаружены гены, контролирующие образование дифтерийного гистотоксина, скарлатинозного эритрогенного токсина, боту- линического нейротоксина. В некоторых плазмидах, находящихся в автономном, независимом от хромосомы состоянии, содержатся гены, ответственные за образование термолабильного энтеротоксина кишечной палочки и других токсинов. Многие /ox-плазмиды контролируют образование не самих токсинов, а протоксинов, требующих для своей активации дополнительного компонента. Этим активирующим компонентом являются протеазы, образование которых находится под контролем хромосомных генов. Протеазы участвуют в активации многих протокси нов, например дифтерийного гистотоксина, ботулинического нейротоксина и др. Таким образом, осуществляется совместный контроль плазмидными и хромосомными генами за образованием функционально активных токсинов. Вирулентность и токсинообразование — непременные атрибуты патогенности — можно рассматривать как проявление селективных преимуществ бактериальных клеток в организме хозяина. Плазмиды, обеспечивающие распространение соответствующих признаков среди клеток бактериальной популяции, способствуют ее выживаемости in vivo. Это свидетельствует о том, что генетическая информация, содержащаяся в плазмидах и транспозонах, важна для клеток популяции только в данных конкретных условиях ее существования. Изменение этих условий, например при попадании бактерий из организма больного в окружающую среду или невосприимчивый организм, лишает их данных преимуществ, что может отразиться на выживаемости популяции в целом в новых условиях существования. Изменчивость вирулентности, также как любого другого признака, может носить фенотип и чески й иге нот и пи чески й характер. В первом случае ослабление вирулентности является нестойким явлением, которое может быть связано in vitro с неблагоприятными условиями культивирования бактерий или составом питательных сред. Ослабление вирулентности происходит при обработке бактериальной популяции гомологичной иммунной сывороткой. Однако в условиях организма механизм действия может быть связан нес изменением вирулентности бактерий, ас селекцией устойчивых маловирулен тных клеток, предсуществующих в гетерогенной бактериальной популяции. При последующем культивировании восстановления вирулентности полученной бактериальной культуры может не произой- ги, если все вирулентные особи были нейтрализованы гомологичной пнтисывороткой. Аналогичным образом происходит селекция авирулентных мутантов при воздействии на бактериальную популяцию соответствующих селективных факторов. Так, например, авирулентный штамм БЦЖ был селекционирован при многократных пересевах в течение многих лет иирулентной культуры микобактерий туберкулеза на картофельно-гли цериновой среде с бычьей желчью. Методы ослабления вирулентности патогенных микроорганизмов имеют большое практическое значение для получения вакцинных штаммов, те. таких авирулентных микробных культур, из которых получают живые вакцины для специфической профилактики инфекционных заболеваний. Повышение вирулентности достигается путем культивирования бактерий in vitro в оптимальных условиях или при многократных пассажах маловирулентной культуры через организм чувствительного лабораторного животного. В данном случае также имеет место селекция вирулентных особей, содержащихся в гетерогенной бактериальной популяции, что в конечном итоге может привести к повышению ее вирулентности. Генотипические изменения патогенных микроорганизмов имеют место при мутациях, рекомбинациях, а также миграции внехромосом- ных факторов наследственности (элементы, транспозоны, плазми ды), контролирующих вирулентность и токсинообразование. |