Микробиология Борисов Л.В. Микробиология Борисов Л. Литература для студентов медицинских вузов
 Скачать 27.52 Mb.
|
|
Новые (лактамы) Производные оливановой кислоты карбопенемы (тиенами- цины). Характеризуются широким антибактериальным спектром включающим грамположительные и грамотрицательные бактерии и анаэробы. Однако они быстро инактивируются ферментами почек) Монобактамы. Они имеют узкий антибактериальный спектр и не действуют на грамотрицательные бактерии и анаэробы) Производные клавуалановой кислоты. Эти препараты являются ингибиторами бета-лактамаз. Они имеют бета-лактамное кольцо, и необратимо связываясь с бета-лактамазами, блокируют их. Применяются в виде комбинированных препаратов с другими антибиотиками, например, с амоксициллином — амоксиклав, с тикарциллином — тиментин, действующими на некоторые грамотрицательные играм положительные бактерии. Ц иклосерин. Антибиотик, образующийся в процессе жизнедеятельности некоторых актиномицетов. Он получен синтетическим путем. А н т и бактериальный спектр. Циклосерин оказывает бактериостатическое действие на некоторые грамположительные и грамотрицательные бактерии. Важной особенностью данного антибиотика является его способность задерживать размножение микобактерий туберкулеза, хотя она выражена слабее, чему стрептомицина, фтивазида и тубазида. Циклосерин действует на устойчивые к перечисленным препаратам микобактерии туберкулеза. Его относят к антибиотикам «резерва». М е хан из м антибактериального действия циклосерина объясняется изменениями в синтезе сшивающей тетрапептидной цепи в пептидогликане клеточной стенки за счет включения L-циклосерина вместо аланина. Антибиотики, нарушающие функции цитоплазматической мембраны (ЦМ) микроорганизмов К данной группе относятся полимиксины, полиеновые антибиотики (нистатин, леворин, амфотерицин В). Полимиксины. Группа родственных антибиотиков, продуцируе мых спорообразующими почвенными бактериями Bacillus polymyxa и др. По химическому строению представляют собой сложные соединения, включающие остатки полипептидов. К данной группе относятся полимиксин М, полимиксин В, которые отличаются друг от друга главным образом фармакологическими свойствами. А н т и бактериальный спектр этих антибиотиков включает преимущественно грамотрицательные бактерии (кишечная и синегнойная палочки, шигеллы, протей, клебсиеллы). Резистентны к полимиксинам грамположительные бактерии, микоплазмы, грибы. На чувствительные бактерии полимиксины оказывают бактерицидное действие, резистентность к ним развивается медленно Полиеновые антибиотики. К данной группе относятся главным образом противогрибковые антибиотики нистатин, леворин, амфоте- 1 >ицин В, продуцируемые антиномицетами. Близки к ним гризеофуль- ■ин, толнафтат, клотримазол, миконазол, кетоконазол и др. К гризео- фульвину и толнафтату чувствительны дермотофиты, к трем последним препаратам — большинство грибов, за исключением аспергиллов. А н т ими кр об н ы й спектр нистатина и леворина включает дрожжеподобные грибы рода Candida и грибы рода Aspergillus. К амфотерицину В чувствительны возбудители глубоких микозов. Резистентность чувствительных микроорганизмов к данным ан- шбиотикам развивается редко. М е хан из м антимикробного действия иолиеновых антибиотиков связан с адсорбцией на цитоплазматический мембране грибов и взаимодействием с ее стерольным компонент и . Это приводит к повышению проницаемости мембраны, в резуль- лгге чего клетка обезвоживается, теряет некоторые микроэлементы калий) ив конечном итоге погибает. Таким образом, чувствительность микроорганизмов к нистатину, нсворину и другим полиеновым антибиотикам объясняется наличием ггеролов в составе их мембраны, а устойчивость бактерий, спирохет, рнккетсий и других микроорганизмов — отсутствием данного компонента. Возникновение резистентности к этим антибиотикам у дрож жеподобных грибов наблюдается редко. Антибиотики, ингибирующие синтез белка на рибосомах бактериальных клеток Это самая многочисленная группа антибиотиков, включающая разнообразные по своему химическому составу природные соединения, преимущественно продуцируемые антиномицетами. К ним носятся аминогликозидные антибиотики, группа тетрациклина, ле- номицетин, макролиды и др. Аминогликозидные антибиотики Первый антибиотик этой группы стрептомицин был выделен I Я. Ваксманом с соавторами еще в 1943 г. вслед за пенициллином. Н настоящее время в группу включены стрептомицина сульфат, стреп- тосульфамицина сульфат, дегидрострептомицина сульфат и др. Стрептомицин является сложным органическим основанием, молекула которого состоит из трех частей стрептидина, стрептозы и N-метилглюкозамина. А н т и бактериальный спектр стрептомицина и его производных включает большое число видов грамотрицательных Гтктерий: кишечная палочка, шигеллы, клебсиеллы, бруцеллы, бактерии туляремии, чумы, вибрион холеры. К ним чувствительны гноеродные кокки, в том числе устойчивые к пенициллину. Основной особенностью стрептомицинов является их способность подавляті. размножение микобактерий туберкулеза. М е хан из м антибактериального де й с і в и я стрептомицина заключается в способности блокировать субъ диницу рибосомы 30S, а также нарушать считывание генетического кода. При этом кодоны иРНК неправильно считываются антикодона ми тяРНК. Например, кодон УУУ, кодирующий фенилаланин, считывается как АУУ, в результате чего его место занимает изолейцин, что приводит к образованию ненужного для бактериальной клетки поли пептида. Недостатком стрептомицина является быстрое возникновение к нему резистентных бактерий. К аминогликозидам го поколения наряду со стрептомицином относятся мономицин, неомицин, канамицин; аминогликозиды го поколения — гентамицин, тобрамицин, сизомицин, амикацин (полусинтетическое производное канамицина). Перечисленные антибиотики отличаются друг от друга по химической структуре и фармакологическим свойствам. А н т и бактериальный спектр этих антибиотиков в основном сходен со стрептомициновым. Однако чувствительность к каждому из них варьирует в зависимости от вида и штамма перечисленных бактерий. Например, к мономицину более чувствительны стафилококки, шигеллы, клебсиеллы, малочувствительны стрептококки, чувствительность протеев широко варьирует. Кроме того, моно мицин достаточно активен в отношении ряда простейших (лейшма- нии, токсоплазма, дизентерийная амеба. Канамицин отличается высокой активностью по отношению к микобактериям туберкулеза, н том числе резистентных к стрептомицину и изониазиду. Он также действует на бактерии, устойчивые ко многим антибиотикам, за исключением неомицина, гентамицина (перекрестная устойчивость. Ген тамицин более активен, чем другие аминогликозиды, в отношении протеев, тобрамицин— синегнойной палочки. Сизомицин по антибактериальному спектру близок к гентамицину, но отличается от него Гіолее высокой активностью. Амикацин является одним из наиболее активных аминогликозидов. Резистентность бактерий к аминогликозидным антибиотикам в отличие от стрептомицина формируется постепенно. Кроме того, бактерии, резистентные к одному из препаратов группы стрептомицина, приобретают устойчивость и к другим препаратам этой группы, но сохраняют чувствительность к другим аминогликозидным антибио- мкам. Вместе стем бактерии обычно приобретают перекрестную устойчивость к неомицину, мономицину, канамицину или к гентами- цину, тобрамицину, сизомицину. Однако многие из них сохраняют притом чувствительность к амикацину. Наиболее чувствительными к ферментам инактивирующим ами- могликозидные антибиотики, являются стрептомицин, неомицин и канамицин, наименее чувствительными гентамицин, тобромицин и амикацин. Группа тетрациклинов К группе тетрациклинов относятся родственные по химическому строению, антимикробному спектру и механизму действия природные антибиотики и их полусинтетические производные тетрациклин, Фвтрациклина гидрохлорид, окситетрациклина гидрохлорид, морфо- циклин, метациклина гидрохлорид (синоним рондомицин), доксицик- пи на гидрохлорид (синоним вибромицин) и др. Тетрациклины являются антибиотиками широкого спектра действия. Они оказывают на чувствительные микроорганизмы бактерио- ітатическое действие. Их антимикробный спектр мключает грамположительные и грамотрицательные бактерии, спирохеты, риккетсии, хламидии, микоплазмы. Тетрациклины неэффек- гивны в отношении микобактерий туберкулеза, протея, синегнойной палочки, грибов. Вместе стем отмечается более высокая активность морфоциклина и рондомицина в отношении микоплазмы пневмонии и вибриомицина в отношении гонококков. сн з енз R CHj ОН Rl ОНО ОНО Тетрациклин Хотя резистентность чувствительных к тетрациклинам бактерий нарастает постепенно, многие виды приобрели к ним довольно высокую устойчивость. Вместе стем отмечается перекрестная резистентность бактерий к тетрациклину и его производным. М е хан из м антибактериального действия тетрациклинов разнообразен. Ингибирующий эффект обусловлен нарушением связывания аминоацил-mPHK с рибосомальноматричным комплексом, что приводит к подавлению синтеза белка на рибосомах бактериальных клеток. Ингибирующее действие тетрациклинов вот ношении риккетсий Провацека объясняется подавлением окисления глутаминовой кислоты, которая у этих микроорганизмов является исходным продуктом в реакциях энергетического метаболизма. Левомицетин (хлорамфеникол) Левомицетин представляет собой синтетический антибиотик, идентичный природному хлорамфениколу, который образуется некоторыми видами актиномицетов. Он имеет относительно простой химический состав. В его молекуле содержится два асимметричных атома углерода (обведены кружком. Антибактериальной активностью обладает только левовращающая форма. Отсюда название левомицетин. А н т и бактериальный спектр левомицетинавключает грамположительные и грамотрицательные бактерии, спирохеты, риккетсии, хламидии. К нему высокочувствительны многие штаммы пиогенных кокков, особенно пневмококки, а также возбудители дифтерии и сибирской язвы. Резистентность бактерий к левомицетину развивается относительно медленно. Левомицетин действует на штаммы бактерий, устойчивые к пенициллину, стрептомицину, сульфаниламидам. В обычных дозах вызывает бактериостатический эффект. Практически не влияет на микобактерии туберкулеза, синегнойную палочку, анаэробные бактерии и простейшие. М е хан из м антибактериального действия левомицетина состоит в подавлении пептидилтрансферазной реакции с 50 S субъединицей рибосомы, в результате чего прекращается синтез белка в бактериальной клетке. I__ Д н хлор ац етам я - но шля группа Линкомицин Антибиотик, продуцируемый некоторыми видами актиномицетов. По химической структуре является 4-алкилзамещенным соединением гиграновой кислоты. А н т и бактериальный спектр. Линкомицин обладает бактериостатическим действием. Наиболее чувствительны к нему патогенные кокки, а также бактерии дифтерии, сибирской язвы, некоторые возбудители анаэробной раневой инфекции. На грамотрицательные бактерии не действует. Активен в отношении бактерий, резистентных к пенициллину и другим антибиотикам. Резистентность клин- комицину развивается постепенно. М е хан из м антибактериального действия связан с подавлением синтеза белка при взаимодействии с 50 S субъединицей рибосомы. Макролиды К макролидам относятся эритромицин, его фосфорнокислая соль эритромицина фосфат) и олеандомицин. Эти антибиотики продуци руются определенными видами актиномицетов и имеют сходное химическое строение, характеризующееся наличием в их молекуле мак- роциклического лактонного кольца. А н т и бактериальный спектр макролидов нключает главным образом грамположительные бактерии (группа гноеродных кокков, клостридии, некоторые грамотрицательные бактерии (бруцеллы, гемофильная палочка. Кроме того, эритромицин — один из немногих антибиотиков, который оказался эффективным в отношении кампилобактерий и легионелл. Он также действует на микоплазму пневмонии. Оба антибиотика характеризуются бактериостатическим действием и быстрым образованием резистентных форм бактерий. При комбинированном применении эритромицина со стрептомицином или тетрациклинами наблюдается усиление антибактериального действия. Применяется также комбинированный препарат, состоящий из олеандомицина и тетрациклина, — олеотетрин. Он обладает более широким антибактериальным спектром. Резистентность бактерий к олеотетрину развивается медленнее, чем к его отдельным компонентам. М е хан из м антибактериального действия макролидов состоит в их способности взаимодействовать с субъединицей рибосомы 50 S, что приводит к нарушению синтеза белка. В.2.2.4. Антибиотики, ингибирующие РНК-полимеразу К данной группе относятся рифамицины — родственные антибиотики, продуцируемые разными видами актиномицетов. В результате химической модификации одного из них был получен полусинтетический аналог рифамицина, получивший названиг рифампицин, с более ценными антибиотическими свойствами. Рифампицин обладает широким антибактериальным спектром, оказывает бактерицидное действие на грамположительные и грамотрицательные бактерии, неспорообразующие анаэробы (бактероиды и др, клостридии, иерсинии, гемофильную палочку, лептоспиры. Кроме того, рифампицин активен в отношении микобактерий туберкулеза. Устойчивыми к нему являются спирохеты, микоплазмы, грибы, простейшие. Рифампицин применяется главным образом для лечения туберкулеза легких и других органов, особенно если он вызван бактериями, резистентными к другим противотуберкулезным химиотерапевтическим веществам. Рифампицин применяют обычно в сочетании с другими противотуберкулезными препаратами, поскольку резистентность бактерий к данному антибиотику развивается быстро. М е хан из м антибактериального действия рифампицина заключается в его способности подавлять активность ДНК-зависимой РНК-полимеразы и тем самым блокировать синтез белка на уровне транскрипции. Антибиотики, ингибирующие репликацию и транскрипцию (противоопухолевые препараты) Данные препараты для лечения инфекционных заболеваний не применяются из-за своей токсичности. К противоопухолевым антибиотикам относятся следующие препараты: Актиномицины нарушают движение ДНК-полимеразы, препятствуя тем самым репликации ДНК. Митомицины образуют ковалентные связи между основаниями комплементарных цепей ДНК, блокируя тем самым репликацию и транскрипцию Блеомицины образуют ковалентные комплексы с ДНК, которые «иляются мишенью действия клеточных ферментов, образующих разумны в молекуле ДНК, которые приводят к фрагментации генома и нбели клетки. в\з. ЛЕКАРСТВЕННАЯ УСТОЙЧИВОСТЬ БАКТЕРИЙ И ПУТИ ЕЕ ПРЕОДОЛЕНИЯ Еще вначале развития химиотерапии при изучении действия ірипанового синего на трипаносоми П. Эрлих заметил появление ре- мстентных форм микроорганизмов к данному красителю. По мере расширения арсенала химиопрепаратов увеличивалось число сообщений о таких наблюдениях. Так, после начала широкого применения сульфаниламидных препаратов было отмечено появление многочисленных штаммов бактерий, которые легко выдерживали терапевтические концентрации данных препаратов. Антибиотикорезистентные бактерии возникли и стали распространяться сразу после внедрения антибиотиков в клиническую практику. Как тревожный сигнал прозвучали сообщения о появлении и распространении пенициллинрезистентных стафилококков. В настоящее время повсеместно возрастает число лекарственно-устойчивых форм бактерий. Так, частота обнаружения пенициллинустойчивых стафилококков доходит до 90-98%, стрептомицинустойчивых — 60-70% и выше, резистентность шигелл к ампициллину достигает 90% и более, к тетрациклину и стрептомицину — 54% и т.д. Устойчивость к антибиотикам чаще возникает у бактерий, реже у спирохет, риккетсий, хламидий, микоплазм, дрожжеподобных грибов. М еханизмы резистентности микроорганизмов к антибиотиками другим химиотерапевтическим препаратам сложны и разнообразны. Главным образом они связаны со следующими причинами) превращением активной формы антибиотика в неактивную форму путем ферментативной инактивации и модификации) утратой проницаемости клеточной стенки для определенного химиотерапевтического препарата) нарушениями в системе специфического транспорта данного препарата в бактериальную клетку) возникновением у микроорганизмов альтернативного пути образования жизненно важного метаболита, заменяющего основной путь, блокированный препаратом. Механизмы резистентности могут быть подразделены на первичные и приобретенные (схема 8.1). Первичные Приобретенные путем Переноса генов Отсутствие "ми- Мутаций в генах, ш ени' для воэ- контролирующих действия антиби- синтез Хромосомы. г-Плаэмиды. контролирую- контролирующих синтез щих синтез отика Компонен- Цитоплазма- Рйбосомых Транспорт- товклеточ- тической белков ных белков ной стенки мембраны Инактивирую щих и модифицирующих антибиотики, нарушающих функции транспортных белков С хе м а 8.1. Генетические и биохимические механизмы резистентности бактерий к антибиотикам К первичным механизмам относятся те, которые связаны с отсутствием мишени для действия данного препарата к приобретенным изменением мишени в результате модификаций, мутаций, рекомбинаций. В первом случае речь идет о естественной (видовой) резистентности, например у микоплазм к пенициллину из-за отсутствия у них клеточной стенки. Однако чаще всего резистентность к химиотерапевтическим препаратам, в том числе антибиотикам, приобретается микробными клетками с генами резистентности (г-гены), которые они получают в процессе свой жизнедеятельности от других клеток данной или соседней популяции. При этом наиболее эффективно и с высокой частотой гены передаются плаз мидами и транспозонами (см. 6.2). Один транспозон передает резистентность только к одному препарату. Плазмиды могут нести несколько транспозонов, контролирующих резистентность к разным химиотерапевтическим препаратам, в результате чего формируется множественная резистентность бактерий к различным препаратам. Устойчивость к антибиотикам бактерий, грибов и простейших также возникает в результате мутаций в хромосомных генах, контролирующих образование структурных и химических компонентов клетки, являющихся мишенью для действия препарата. Так, например, резистентность дрожжеподобных грибов рода Candida к нистатину и леворину может быть связана с мутационными изменениями цитоплазматической мембраны. Биохимические механизмы резистентности бактерий к бета-лак- тамным антибиотикам разнообразны. Они могут быть связаны с ин- нуцибельным синтезом бета-лактамазы, изменениями в пенициллин- тязывающих белках и других мишенях. Описано около 10 пени- |