Микробиология Борисов Л.В. Микробиология Борисов Л. Литература для студентов медицинских вузов
 Скачать 27.52 Mb.
|
|
кпеггкамн-хелперами (англ. Help — помощь, которые относятся к основным клеткам иммунной системы, осуществляющих иммунные реакции. Без их помощи не может реализоваться большинство функций В-лимфоцитов. Иммунологические функции С04*-лимфоцитов начинаются с представления им антигена антигенпредставляю щ ими клетками (АПК). Представление состоит в том, что А П К, распознавшая антиген как чужеродный субстрат, входит в контакт с лимфоцитом. Рецепторы последнего воспринимают антиген только в том случае, если одновременно на поверхности А П К находится и собственный антиген этой клетки (рис. 13.5). Таким антигеном для стимуляции Рис. 13.5. Двойное распознавание рецептором (R) Т-лимф оцита (Т) антигена (Ag), ассоциированного с белком гистосовместимости класса II (а) на поверхности макрофага Таблица Сравнительная характеристика лимфоцитов Тх1 и Тх2 Т-лимфоцнты Тх1 Тх2 Индуцирующие антигены Антигены внутриклеточных микроорганизмов (микобактерии, листерии, вирусы) Аллергены, антигены гельминтов, белковые антигены Антигенпредстав- ляющие клетки Дендритные клетки, макрофаги В-лимфоциты, макрофаги, дендритные клетки Способствующие факторы И ЛИЛ, Образуемые цитокины ИЛ-2, ИЛу ИФ, а-ФНО ИЛ-4, ИЛ, ИЛ, ИЛИ Л-13 Формируемые реакции Клеточные реакции, противовирусный иммунитет, аутоиммунные реакции Гуморальный иммунитет, аллергические реакции, иммунитет против паразитов Подавляемые реакции Гуморальные реакции Клеточные реакции О б означен и е : ИФ — интерферон ФНО — фактор некроза опухолей лимфоцита должен быть антиген главного комплекса тканевой совместимости (МНС) II класса. Такое двойное распознавание служит дополнительной гарантией, что лимфоцит не будет активирован одним из собственных антигенов организма, что может привести к развитию аутоиммунной реакции. Лимфоциты-хелперы (Тх, CD4+) после воздействия антигена пролиферируют и разделяются на две субпопуляции: Тх1 и Тх2 табл. 13.3). Образование Тх1 стимулируют преимущественно антигены внутриклеточных паразитов (микобактерии, листерии). Дифференцировке Т-хелперов в Тх2 способствуют аллергены, антигены гельминтов. Большинство белковых антигенов стимулируют образование клеток обеих субпопуляций — Тх1 и Тх2. Формированию Гх 1 способствуют также интерлейкин ИЛ и гликопротеин CD80, образуемый активированными макрофагами. Формированию Тх2 способствуют ИЛ и гликопротеин CD86, образуемый антиген- представляющими В-лимфоцитами. Основные отличия субпопуляций состоят в спектре продуцируе мых ими интерлейкинов (см. табл. 13.3). Интерлейкины, продуциру емые Тх1, обуславливают формирование преимущественно клеточных иммунных реакций и воспаления. Интерлейкины — продукты Тх2 лимфоцитов способствуют формированию гуморальных форм иммунного ответа. Поскольку интерлейкины могут обладать антагонистическим действием, Тх 1 -лимфоциты и их продукты оказывают супрес сорное действие на реакции, связанные с активностью Тх2, и наоборот, Тх2-лимфоциты подавляют реакции, связанные с Тх1 -клетками. Этим объясняется давно известный антагонизм клеточных и гуморальных иммунологических реакций, причем стимуляция и подавление разных форм иммунного ответа могут быть связаны с балансом активности двух групп Т-лимфоцитов. В крови и лимфоидных органах содержатся лимфоциты-хелперы, обозначаемые ТхО. Они формируются на первых этапах воздействия антигена на С 0 4 +лимфоциты. ТхО продуцируют лимфокины, присущие как Тх1, таки Тх2-клеткам, а далее дифференцируются в Тх1 либо в Тх2-лимфоциты. В ходе пролиферации Тх1 и Тх2-лимфоцитов часть из них формирует клетки иммунологической памяти, которые длительно сохраняются в организме обеспечивая быстрый и сильный ответ на повторное действие антигена. Тх1-лимфоциты могут дифференцироваться в эффекторные цитотоксические клетки, реализующие реакции клеточного иммунитета. СБ8+-лимфоциты — основные клетки, оказывающие цитотокси- ческое действие. Они составляют 22-24% всех лимфоцитов крови и их соотношение с С 0 4 +лимфоцитами равны 1:1,9—1:2,4. Обе эти разновидности Т-лимфоцитов дифференцируются из общих предшественников в мозговом слое тимуса и обладают одинаковыми рецепторами для антигенов, стой лишь разницей, что рецептор С Б4+-лим- фоцита воспринимает антиген от представляющей клетки в комплексе с антигеном МНС II класса, а рецептор СВ8+-лимфоцита — в комплексе с антигеном МНС I класса. Поскольку антигены МНС (главного комплекса тканевой совместимости) II класса имеются лишь на АПК, а антигены I класса практически на всех клетках, С 0 8 +лимфоциты вступают во взаимодействие с любыми клетками организма. Основной функцией СВ8+-лимфоцитов является цитотоксичность, вследствие чего они играют ведущую роль в противовирусном, противоопухолевом и трансплантационном иммунитете. Вместе стем СЭ8+-лимфоциты могут играть роль супрессорных клеток, подавляющих активность других клеток иммунной системы. Однако в последнее время установлено, что супрессорный эффект свойствен многим видам клеток. Поэтому СБ8+-клетки перестали называть супрес сорными клетками, и они получили название цитотоксических, несмотря на то, что цитотоксическими свойствами могут обладать и С 0 4 +лимфоциты. Цитотоксические свойства С 0 8 +лимфоциты приобретают входе дифференцировки после контакта с антигеном. Этому способствует интерлейкин ИЛ, секретируемый Тх1 -лимфоцитами. В результате активации синтеза ДНК и митозов формируется две вида СС8+-лимфоцитов — клетки памяти и цитотоксические лимфоциты (ЦТЛ). Цитотоксическое действие начинается с контакта ЦТЛ с клеткой-«мишенью» и последующего поступления в мембрану клетки белков — перфоринов или цитолизинов. Перфорины полимеризу- ются и создают в наружной мембране клетки-«мишени» отверстия диаметром 5-16 нм, через которые проникают ферменты группы се- риновых эстераз, называемые гранзимами. Гранзимы и другие ферменты лимфоцита наносят клетке-«мишени» летальный удар, вызывая гибель путем апоптоза. Апоптоз возникает вследствие того, что гранзимы вызывают резкий подъем внутриклеточного уровня Са2+, активацию внутриклеточных эндонуклеаз и разрушение ДНК клетки. Лимфоцит после этого сохраняет способность индуцировать гибель других клеток. Существует и другой механизм деструкции клеток, ооусловленный возможностью контакта гликопротеина CD95 (АРО-1), находящегося на поверхности многих клеток организма, с трайсмембранным белком, CD95L, экпрессированным на активированных СС8+-лимфоцитах. Этот белок, близкий по структуре и действию к лимфотоксину, вызывает апоптоз клеток-«мишеней». Механизм апоптоза через контакт лимфоцита с белком CD95 на поверхности клеток-«мишеней» характерен для нормального функционирования иммунной системы и негативной селекции потенциально-аутореактивных клеток. К цитотоксическим лимфоцитам по происхождению и функциям близки естественные киллеры (ЕК), которые имеют общих пред- ков-предшественников с Т-лимфоцитами. Однако ЕК не попадают в тимус и не подвергаются дифференцировке и селекции. Эти лимфоциты не имеют рецепторов для антигенов и поэтому не участвуют в специфических реакциях приобретенного иммунитета. ЕК относятся к системе естественного иммунитета и разрушают в организме любые клетки, зараженные вирусами, а также опухолевые клетки. Вот личие от цитотоксических Т-лимфоцитов, формирующихся и проявляющих свое действие в организме только после антигенной стимуляции, ЕК всегда готовы к контакту с мишенями и цитотоксическому действию. Механизмы их цитотоксического действия сходны с действием Т-цитотоксических лимфоцитов, индуцирующих апоптоз кле- ток-«мишеней» посредством перфоринов, гранзимов и других активных субстратов. Для лабораторного выявления ЕК по функциональной активности применяют цитотоксический тест с использованием в качестве мишеней клеток перевиваемой линии К. Маркерами ЕК человека служат поверхностные антигены CD56, CD 16. Кроме того, ЕК обладают антигеном CD2, свойственным большинству клеток лимфоидного ряда и определяющим адгезивные свойства клеток. ЕК обладают рецепторами ко многим цитокинам, которые могут стимулировать их активность (ИЛ) либо подавлять ее (ИЛ. Мно ї в с к і ад чао е т ь Рис. 13.6. Механизм действия цитотоксических клеток. Уничтожение инфицированных вирусом клеток. Неспецифический разрушительный механизм нормальных киллеров (NK) способен сфокусироваться на мишени с помощью антитела, при этом возникает антителозависимая клеточная цитотоксичность (АЗКЦ). Цитотоксические Т-лимфоциты (Тк) прикрепляются к мишени в результате специфического узнавания поверхностного антигена, связанного с молекулами МНС класса 1, и убивают клетку гие микроорганизмы индуцируют продукцию ИЛ мононуклеарны- ми клетками крови и тем самым активируют защитные функции ЕК. Сами ЕК продуцируют цитокины, активирующие другие клетки иммунной системы, повышая общий уровень защитных реакций. Мембранный белок CD 16, обладающий свойствами рецептора для иммуноглобулина G, определяет участие ЕК в реакциях антителоза висимой клеточной цитотоксичности (рис. Антитела к возбудителям инфекции, антигенам трансплантатов и антигенам собственных клеток обеспечивают контакт ЕК, сорбировавших эти антитела с клетками, обладающими соответствующими антигенами. В этих случаях ЕК участвуют в осуществлении специфических иммунных реакций. В-лимфоциты составляют вторую основную популяцию лимфоцитов. Эти клетки составляют 10-15% лимфоцитов крови, 20-25% клеток лимфатических узлов. В-лимфоциты выполняют в организме две роли обеспечивают продукцию антител и участвуют в представлении антигенов Т-лимфоцитам. В-лимфоциты обладают поверхностными рецепторами для антигенов, представляющих собой молекулы иммуноглобулинов, чаще всего классов D и М, фиксированные на их наружной мембране. На поверхности одного В-лимфоцита находится 200-500 тыс. молекул одинаковой специфичности. Отделившиеся от В-лимфоцита иммуно глобулиновые рецепторы циркулируют в организме как свободные антитела. Как показано на рис. 13.7 и табл. 13.4, В-лимфоцит происходит от стволовой кроветворной клетки, проходит созревание в костном Таблица 13.4 Этапы созревания и дифференцировки В-лимфоцитов Н а правление Э та п ы созревания Стволовая клетка Пре- В- лимфоцит Незрелая В-клетка Зрелый В-лимфо- цит Активи рованный В-лимфо- цит П лазм а тическая клетка М ест она хождение Костный мозг Костный мозг Костный мозг П ериф е рия П ерифе рия П ериф е рия Ф у н к ц и я П редок всех клеток Предок В-клеток Толеро- генез О жида ние анти гена А нтите- логенез (начало) Антите- логенез Р ол ь антигена Роли не играет Роли не играет Толеро- ген И мм уно геи И ммуно ген Ф ормиро вание ИК И мм у ног лоб ул и н ы О тсутст вуют В цитоплазме цепи ц М емб ранный IgM М емб ранные IgM , Ограниченная секреция Большая секреция всех Обозначение ИК — иммунные комплексы антиген-антитело С действием антигена не связаны После активации антигеном I II III IV V VI Стволо Пре-В- Незрелый Зрелый Активи Плазма вая лимфо- В-лимфо В-лимфо- рованный тическая клетка циты цит (чув цит (чув В-лимфо- клетка ствителен ствителен цит к толероге- к иммуно нам) генам) Примечание: I. Иммуноглобулины отсутствуют. Формирование тяжелых цепей Ig M в цитоплазме. Мембранные Ig M -рецепторы . Мембранные Ig M и Ig D -рецеггторы. V . Мембранные рецепторы и начало продукции Ig разных классов I. Продукция больших количеств иммуноглобулинов разных классов. Мембранные рецепторы для антигена отсутствую т. Рис. 13.7. Созревание В-лимфоцитов, их рецепторов и свободных иммуноглобулиновых молекул мозге, где на его поверхности формируются иммуноглобулиновые рецепторы для антигенов. На каждом лимфоците формируются рецепторы только для одного антигена. Созревающий лимфоцит покидает костный мозги становится антиген-реактивной клеткой, те. клеткой, способной к взаимодействию с одним из многочисленных антигенов, существующих в природе. В отличие от Т-лимфоцита, который может взаимодействовать с антигеном только после его представления антиген-представляющей клеткой, В-лимфоцит вступает в контакт с антигеном напрямую, без посредников. Контакт с антигеном может служить стимулом для пролиферации и дифференцировки В-лимфоцита с последующим формированием клона однородных клеток-потомков, конечной стадией развития которых являются плазматические клетки, оптимально адаптированные к продукции больших количеств антител. Эволюция В-лимфоцита после контакта с антигеном может идти Т-зависимым либо Т-независимым путем. Т-зависимый путь, характерный для ответа на большинство антигенов, осуществляется с помощью цитокинов, продуцируемых Т-хел- перными лимфоцитами (CD4+). При воздействии антигена одновременно с В-лимфоцитами активируются и Т-хелперы (Тх). Тх продуцируют ИЛ, стимулирующий пролиферацию В-лимфоцитов и их первое деление. ИЛ-2 и другие Т-клеточные цитокины — ИЛ, ИЛ способствуют дальнейшему развитию В-популяции вплоть до формирования конечных плазматических клеток — продуцентов основной массы иммуноглобулинов. Одновременно формируются В-лимфоциты памяти, обеспечивающие быстрый и сильный ответ на повторное воздействие антигена. Входе продукции иммуноглобулинов цитокины способствуют переключению синтеза иммуноглобулинов с IgM, характерных для ранних этапов гуморального ответа, на другие классы. ИЛ, ИЛ, ИЛ, уИФ способствуют переключению синтеза Ig на IgG, ИЛ, Р-ТГФ — на IgA, ИЛ — на Второй путь формирования иммунного ответа В-лимфоцитами, Т-независимый, осуществляется без помощи Т-лимфоцитов и ин дуцируется некоторыми см. главу 14) небелковыми, в том числе микробными, антигенами. Т-независимые антигены обладают ми- тогенным действием и способствуют формированию клона клеток продуцирующих IgM антитела. Т-независимый путь иммунною ответа более примитивен и менее эффективен, так как не сопровождается формированием иммунологической памяти и при нем не происходит переключение синтеза антител сна другие классы иммуноглобулинов. П лазм атическая клетка результат конечной дифференциации В-лимфоцита — относится к короткоживущим клеткам. Плазмациты не имеют на наружной мембране рецепторов для антигена. Они — конечный продукт дифференцировки В-лимфоцитов. Интенсивность синтеза иммуноглобулинов одной плазматической клеткой достигает млн. молекул в час. После завершения фазы активной продукции антител плазмациты прекращают свое существование. Длительная продукция умеренных количеств антител, наблюдаемая после иммунизации или инфекционного заболевания, осуществляется одной из разновидностей В-лимфоцитов памяти. Они формируются входе иммунного ответа на антиген, составляют около 1% всех В-лимфоцитов, отличаются долголетием и способностью быстро отвечать на повторное поступление антигена. В-лимфоциты памяти не имеют морфологических отличий от других В-лимфоцитов, но обладают активным геном (bcl-2). Продукты этого гена обеспечивают устойчивость клеток к апоптозу, и они сохраняются в организме в течение многих лет. В-клетки памяти рециркулируют между кровью, лимфой и лимфоидными органами, но более всего накапливаются в периферических лимфоидных органах. Антигенпредставляющие функции В-клеток рассматриваются в следующем разделе. Антигенпредставляющие клетки (АПК) Начальным этапом Т-клеточного иммунного ответа является представление антигена Т-лимфоцитам. Антигенный рецептор С 0 4 +Т-хелпера воспринимает антиген в комплексе с продуктом гена МНС II класса, который должен находиться на поверхности АПК. Следовательно, роль АПК может играть любая клетка организма, обладающая антигеном МНС II класса и способностью сорбировать на своей поверхности чужеродный антиген. В организме человека антигенами МНС II класса обладают немногие клетки макрофаги, дендритные клетки, В-лимфоциты, а также клетки Лангерганса и керати- ноциты кожи, эндотелиальные клетки сосудов и гломерул почек. Макрофаги, дендритные клетки и В-лимфоциты называют профессиональными АПК, так как они более мобильны, активны и выполняют основной объем функций представления антигенов. АПК имеет на наружной мембране до 2 • 105 молекул МНС II класса. Для активации одного Т-лимфоцита достаточно 200-300 таких молекул, находящихся в комплексе с антигеном. М акр о фаги клетки системы мононуклеарных фагоцитов см. рис. 12.1 и 12.2) происходят от монобластов костного мозга, которые дифференцируются в моноциты крови (рис. 13.8). Моноциты, составляющие около 5% лейкоцитов крови, находятся в циркуляции около 1 сут, а затем поступают в ткани, формируя попу- пяцию тканевых макрофагов, количество которых в 25 больше, чем моноцитов. К ним относятся купферовские клетки печени, микроглия центральной нервной системы, остеокласты костной ткани, макрофаги легочных альвеол, кожи и других тканей. Много макрофагов во всех органах иммунной системы. Тканевые макрофаги — клетки с округлым или почковидным ядром имеют диаметр 40-50 мкм. Цитоплазма содержит лизосомы с набором гидролитических ферментов, обеспечивающих переваривание любых органических веществ и выделение бактерицидного аниона кислорода. Макрофаги функционируют как фагоциты, которые рассматриваются в 12.3. Они продуцируют растворимые вещества, регулирующие другие клетки иммунной системы, из которых наиболее изучен ИЛ, активирующий лимфоциты. На мембране макрофага экспрессирова ны структуры, обеспечивающие способность отличать чужеродные субстраты от собственных. Маркер макрофага — белок CD 14 служит рецептором липополисахаридов бактерий. Макрофаг обладает пектиноподобными молекулами, соединяющимися с маннозными и фруктозными компонентами поверхности большинства микроорганизмов, что обеспечивает их контакты, лежащие в основе фагоци тоза. Участие макрофага в иммунном ответе состоит в том, что эта клетка фагоцитирует антиген-содержащие частицы, дезинтегрирует их, превращая белки в антигенные пептидные фрагменты. Последние в комплексе с собственными антигенами МНС II класса макрофаг передает Т-лимфоциту при прямом контакте с ним. При этом макрофаг продуцирует лимфокин ИЛ, который вызывает пролиферацию лимфоцитов, вступивших в контакт с антигеном, что обеспечивает формирование клона этих клеток, осуществляющих развитие иммунологической реакции на антиген. |