Микробиология Борисов Л.В. Микробиология Борисов Л. Литература для студентов медицинских вузов
 Скачать 27.52 Mb.
|
|
Дендритные клетки составляют вторую группу АПК. Они близки к макрофагам, ноне обладают фагоцитирующими свойствами. Это способствует сохранности поглощенных антигенов, которые могут быть полностью разрушены входе фагоцитоза. Дендритные клетки содержатся в крови, лимфе и во всех других тканях. Дендритные клетки эпителиальных тканей называют клетками Лангерганса, в лимфатических узлах и селезенке они составляют около 1% всех клеток. Эти отростчатые мононуклеарные клетки в разных тканях имеют неодинаковую форму и даже названия, однако все они обладают молекулами МНС II класса и способностью фиксировать антигены сформированием комплекса антиген-продукт МНС, представляемого Т-лим- Рис. 13.8. Моноцит. ЭМ Рис. 13.9. Дендритная клетка:ре- цепторы и поверхностные молекулы : FcyR (CD64) — рецептор к IgG; C3R (CD84) — рецептор к компле менту; CytR — рецепторы для цитокинов; CD80 — ко-стимулятор Т-лимфоци тов (лиганд для CD28); CD40 — ко-стимулятор Т-лимфоци тов (лиганд для CD40L); МНС I — молекула, представляющая антиген CD8 Т-лимфоциту; МНС II — молекула, представляющая антиген CD4 Т-лимфоциту фоцитам (рис. 13.9). Дендритные клетки значительно более активны, чем макрофаги и В-клетки в индукции первичного иммунного ответа в отличие от других АПК дендритные клетки могут представлять антиген покоящимся Т-лимфоцитам. Захват антигена дендритными клетками чаще всего происходит вне лимфоидных органов. После этого они мигрируют в лимфоидные образования, где происходит их контакт с Т-лимфоцитами и развитие дальнейших событий иммунного ответа. Этому способствуют стимулирующие воздействия налим фоцит через контакт молекул В и ИЛ, экспрессированных на поверхности дендритных клеток, с молекулами CD40, находящимися на поверхности Т-лимфоцита. Дендритные клетки, как и большинство других клеток человека, обладают антигеном МНС I класса, необходимого для представления антигена CD8+ цитотоксическому Т-лим- фоциту. Поэтому они являются также инициаторами цитотоксичес- ких реакций. В-лимфоциты как антигенпредставляю щ ие клетки (АПК). Как уже указывалось, В-лимфоциты обуславливают формирование иммуноглобулинов и действуют как АПК. Особенности В-лимфоцитов как АПК состоят в том, что эти клетки вступают в контакт с антигеном через свои специфические рецепторы. Следовательно, в представлении антигена участвуют не все В-лимфоциты, а только те, которые обладают рецепторами к данному антигену. Поступивший в организм интиген распределяется среди относительно небольшого числа высокочувствительных к нему АПК. Вследствие этого для индукции иммунного ответа требуется в 10 тыс. раз меньше антигена, чем при его представлении другими видами АПК. Поэтому при небольших количествах антигена В-лимфоциты являются монопольными АПК. Процесс присоединения антигена к В-лимфоциту длится несколько минут, после чего антиген подвергается эндоцитозу, а через несколько часов вновь экспрессируется на мембране клетки в комплексе с молекулами МНС II класса. Далее В-лимфоцит вступает в прямой контакт с Т-клеткой и служит сигналом ее активации. Контакту и активации клеток способствуют дополнительные молекулы на их поверхности, а также продуцируемые ими цитокины. Другие антигенпредставляющие клетки. Помимо макрофагов, дендритных и В-клеток для которых представление антигенов входит в число основных функций (профессиональные АПК), в представлении антигенов Т-хелперным лимфоцитам могут принимать участие эндотелиальные клетки, фибробласты, астроциты, клетки микроглии, кератиноциты и некоторые другие, которые при активации способны экспрессировать молекулы МНС II класса и цитокины, активирующие Т-лимфоциты. Так, например, кератиноциты кожи способны воспринять антиген, продуцировать ИЛ и после стимуляции интерфероном экпрессировать молекулы МНС II класса. Контакт этих клеток с Т-лимфоцитами и их стимуляция — элементы патогенеза контактного дерматита, псориаза. Представление антигена С 0 8 +(цитотоксическим) лимфоцитам осуществляется через формирование антиген-представляющей клеткой комплекса антигена с белком МНС I класса. Таким белком обладают практически все ядерные клетки организма, что значительно расширяет возможности активации цитотоксических реакций играющих основную роль в противовирусном, противоопухолевом и трансплантационном иммунитете. Клетки антиген-неспецифической резистентности В осуществлении иммунной защиты организма принимают участие клетки, которые не распознают антигены как лимфоциты и не представляют их лимфоцитам, как антигенпредставляющие клетки. Это клетки группы гранулоцитов, которые обладают способностью отличать клетки собственного организма от чужеродных, подвергать последние фагоцитозу и индуцировать воспалительные реакции. Такие же свойства присущи моноцитам, макрофагами их производным — клеткам, участвующим как в реакциях естественного иммунитета, таки в индукции специфического иммунного ответа в качестве АПК. Факторы и механизмы неспецифической противоинфек- ционной защиты организма рассматриваются в разделе 12.3. Вместе стем механизмы неспецифической и специфической защиты организма тесно связаны между собой. Неспецифическая реакция организма на чужеродные факторы нередко служит началом специфического процесса, который является второй линией защиты от инфекции. Нейтрофильные, базофильные, эозинофильные лейкоциты, а также макрофаги продуцируют цитокины, регулирующие активность лимфоцитов и сами находятся под их контролем. В очагах неспеци фического воспаления всегда присутствуют лимфоциты, способные здесь же формировать зоны иммуногенеза. Активные гранулоцити всегда содержатся в зародышевых центрах и других тканях, формирующих иммунный ответ. Помимо фагоцитарных функций, которые клетки осуществляют автономно, гранулоцити являются непременным участником цитоток- сических реакций, формируемых Т-лимфоцитами. Все фагоциты обладают рецепторами CD16, CD32, CD64, посредством которых к ним присоединяются иммуноглобулины. Вооруженные антителами фагоциты приобретают специфическую способность атаковать клетки и структуры, обладающие соответствующим антигеном. Так «неспеци фические» гранулоцити принимают участие в реализации специфических реакций. Такой феномен получил название «антителозависи мая клеточная цитотоксичность» (АЗКЦТ) (см. рис. Поглощая и разрушая значительную часть антиген-содержащих частиц, фагоциты снижают количество антигена в организме, что может ослабить развитие иммунного ответа на него. Эозинофильные лейкоциты обладают цитоплазматическими гранулами, содержащими основной белок, окрашивающийся in vitro такими кислыми красителями как эозин, за что и получили свое название. Основной белок и катионный белок, находящиеся в гранулах, обладают высокой ферментной активностью и более токсичны для фагоцитированных гельминтов, чем ферментные системы нейтрофилов. Поэтому эозинофилы обеспечивают наиболее эффективный фагоцитоз гельминтов. Эозинофилы обладают поверхностными рецепторами к IgE, поэтому они участвуют в реакциях АЗКЦТ, опосреду емых антителами класса IgE, и являются одним из источников повреждения не только чужеродных, но и собственных клеток организма при аллергических процессах. Формирование и активность эозинофильных лейкоцитов в организме контролируется Т-хелперны- ми клетками (Тх2) через ИЛ, ИЛ и другие цитокины, которые одновременно стимулируют продукцию IgE — основного фактора развития аллергических реакций немедленного типа см. главу 18). Базофильные лейкоциты составляют около 0,5% всех лейкоцитов крови. Их тканевые аналоги — тучные клетки содержатся в большом количестве в соединительной ткани сосудов, кожи, слизистых. В коже содержится около 7000 тучных клеток на 1 мкг ткани, в кишечнике — 20000. В цитоплазме базофилов и тучных клеток имеется до 100-500 гранул, содержащих гистамин, гепарин, серотонин и другие медиаторы, которые выходя из клетки оказывают повреждающее действие как на микроорганизмы, таки на собственные окружающие клетки, способствуя развитию анафилактической реакции см. главу 18.2). Кровяные пластинки, или тромбоциты, содержатся в крови в пределах 200-400 тыс. на 1 мм. Эти клетки относятся к системе свертывания крови и играют существенную роль в воспалительных реакциях, регулируют циркуляцию клеток, фиксацию иммунных комплексов в тканях. Тромбоциты содержат медиаторы аллергических реакций, прямо способствующие развитию аллергического воспаления. Несмотря на большое разнообразие, система клеток и органов иммунной системы функционирует как единое целое на основе единства и функционального программирования всех ее элементов, межклеточной кооперации, механизмов обратной связи, а также антиген- неспецифической регуляции всей системы цитокинами, гормональными и метаболическими механизмами. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ (КООПЕРАЦИЯ) КЛЕТОК ПРИ РАЗНЫХ ФОРМАХ ИММУННОГО ОТВЕТА Как следует из вышеизложенного, Т-лимфоциты реализуют клеточные формы иммунного ответа, В-лимфоциты обуславливают гуморальный ответ. Однако обе формы иммунологических реакций не могут состояться баз участия вспомогательных клеток, которые в дополнение к сигналу, получаемому антигенреактивными клетками от антигена, формируют второй, неспецифический, сигнал, без которого Т-лимфоцит не воспринимает антигенное воздействие, а В-лим- фоцит неспособен к пролиферации. Клеточное взаимодействие при возникновении Т-клеточного иммунного ответа состоит в том, что антиген может воздействовать на клетку только после его представления антиген-представляющей клеткой (АПК). АПК производит предварительный отбор антигена, вступая b q взаимодействие только с чужеродными антигенными субстратами, исключая тем самым возможность действия на лимфоцит собственных антигенов организма. Антиген сорбируется на поверхности АПК, затем подвергается эндоцитозу, в результате чего антиген фраг ментируется и формирует комплекс с собственным белком клетки — продуктом гена МНС, антигеном главного комплекса тканевой совместимости см. главу Комплекс антиген — белок МНС экспрессируется на поверхности АПК и становится доступным к контакту с рецептором Т-лимфо- цита. Контакт осуществляется при прямом взаимодействии клеток либо передаче комплекса через межклеточную среду. Как показано на рис. 13.5, рецептор Т-лимфоцита построен так, что воспринимает одновременно оба компонента комплекса. Воздействие на Т-клетку антигенного комплекса служит сигналом активации внутриклеточных процессов, продукции клеткой цитокинов и экспрессии на ней цито- киновых рецепторов. Основой внутриклеточных событий служит активация протеинкиназы С, обуславливающей стимуляцию генома клетки, начало пролиферации и дальнейшей дифференцировки сформированием клона клеток одинаковой специфичности, составляющих основу дальнейшего развития иммунного ответа. Одновременно сформированием протеинкиназы в цитозоле происходит повышение уровня свободного Са2+, активирующего эндонуклеазы клетки, что может привести к апоптозу — гибели клетки. Баланс этих антагонистических процессов определяет альтернативу возникновения позитивного иммунного ответа или толерантности. Цитокины ИЛ, ИЛ, ИЛ, продуцируемые АПК и лимфоцитами, способствуют активации протеинкиназы и связанных с ней процессов пролиферации клеток. Другая группа цитокинов — у-интер- ферон, простагландин Е, ИЛ (продукты Т-лимфоцитов, мононукле- арных и других клеток) — способствует развитию апоптоза. В зрелых лимфоцитах взрослого организма приоритетна первая группа реакций, в организме плода — преобладают процессы развития апоптоза в аутореактивных лимфоцитах, что обеспечивает формирование толерантности к собственным антигенам. Т-лимфоциты-хелперы (CD4+) и цитотоксические Т-лимфоциты (CD8+) отличаются построению рецепторов, воспринимающих комплексы антиген-белок МНС. В первом случае комплекс должен содержать белок МНС II класса, представляемый только некоторыми видами АПК-дендритными и В-клетками и макрофагами. Для симуляции CD8+ лимфоцитов необходим белок МНС I класса, которым обладают все ядерные клетки организма и, следовательно, круг АРК для этих лимфоцитов существенно расширен. Входе дальнейшей пролиферации и дифференцировки активированных Т-лимфоцитов формируются регуляторные клетки (хелперы, цитотоксические и суп рессорные), долгоживущие клетки памяти и эффекторные клетки, которые обладают выраженной цитотоксической способностью. В случае повторного поступления антигена его представление происходит также, как и при первичном воздействии, но попадает уже на клетки иммунологической памяти, число которых больше, чем число АРК в организме, впервые встречающегося с антигеном. Эти клетки уже прошли ранние стадии созревания и дифференцировки и готовы к быстрому формированию эффекторных цитотоксических клеток. Формирование гуморального ответа определяется кооперацией В-лимфоцитов с другими клетками иммунной системы ив первую очередь с Т-лимфоцитами-хелперами, в стимуляции которых принимают участие и сами В-лимфоциты. В правой части рис. 13.10 показан процесс активации В-лимфоцита, который функционирует как АПК и как предшественник антителообразующих клеток. В-лимфо- цит воспринимает антиген путем прямого контакта рецепторов сан Рис. 13.10. Межклеточные кооперации при развитии клеточного и гуморального иммунного ответа — антиген А — фрагмент антигена (эпитоп), представляемый Т-лимфоциту АПК (макрофагом или дендритной клеткой Б — фрагмент антигена (эпитоп), представляемый Т-лимфоциту В-лимфоцитом, играющим роль АПК; 2 — белок антигенпредставляющей клетки (гистопоп) — антиген МНС II класса 3 — рецептор лимфоцита (паратоп), воспринимающий двойной сигнал от АПК; 4 — рецептор В-лимфоцита (паратоп), взаимодействующий с антигеном 5 — цитокины, активирующие Т-лимфоцит; 6 — цитокины, активирующие АПК и В-лимфоцит; 7 — последующая пролиферация и дифференцировка лимфоцитов, стимулированных антигеном сформированием клона клеток-потомков; АПК — антигенпредставляющая клетка — Т-лимфоцит; В — В-лимфоцит тигеном. Антиген проходит тот же путь, что ив любой другой АПК: подвергается эндоцитозу, фрагментируется и экспрессируется на поверхности В-клетки в комплексе с белком МНС II класса. Этот комплекс воспринимается рецептором Т-лимфоцита и служит сигналом развития Т-клеточного ответа, также как после стимуляции через другие АПК. Одновременно Т-лимфоциты начинают функционировать как хелперы, продуцируя лимфокины (ИЛ, -4, -5), обеспечивающие способность В-клетки, поглотившей антиген, пролиферировать и дать начало клону антителообразующих клеток, продуцирующих Ig (Т-зависимый ответ. Как уже отмечалось, содружество группы цито кинов — ИЛ, ИЛ, ИЛ и у-интерферона — способствуют переключению синтеза IgM антител на IgG. Преобладающее действие ИЛ- 5 и трансформирующего фактора роста приводит к формированию антител класса IgA, а преобладающее действие ИЛ переключает синтез иммуноглобулинов на Некоторые антигены (полисахариды, гликолипиды, нуклеиновые кислоты) способны индуцировать иммунный ответ без помощи Т- лимфоцитов-хелперов, за что получили название Т-независимых антигенов К таким антигенам относится полисахаридный антиген пневмококков и некоторых других микроорганизмов, флагеллин, декстраны. Характер иммунного ответа на Т-независимые антигены подчеркивает значение кооперации с Т-хелперами при гуморальном иммунном ответе. При осуществлении Т-независимого ответа продуциру ются низкоаффинные (непрочно связывающиеся с антигеном) антитела только класса IgM. Эффективность Т-независимого ответа во много раз ниже, чем тимусзависимых реакций. Межклеточная кооперация входит в число механизмов специфической регуляции иммунного ответа в организме. В ней принимают участие специфические взаимодействия между конкретными антигенами и соответствующими им структурами антител и клеточных ре цепторов. Вопросы для самоконтроля. Что определяет функционирование иммунной системы как единой иерархической системы. Какова роль стволовых клеток в иммунной системе. Чем определяется общность всех лимфоцитов и какие особенности определяют их разделение на Т- и В-клетки и их субпопуляции? 4. Что представляют собой антигенпредставляющие клетки и какова их роль в иммунном ответе. В чем отличия двух субпопуляций Т-хелперных лимфоцитов. Какое место в иммунологическом реагировании занимают Т-незави симые формы иммунного ответа. Какие клетки определяют конечный эффект специфических иммунных реакций. Что представляют собой клеточные компоненты, обозначаемые латинскими буквами CD? ГЛАВА АНТИГЕНЫ Антигенами (anti — против, genos — род) называют вещества любого происхождения, в том числе и микробного, которые способны вызвать в организме специфическую иммунную реакцию и принимать участие в ее осуществлении. Антигены могут оказывать им- муногенное действие — вызывать активный гуморальный и клеточный ответ либо толерогенное действие, те. обуславливать развитие иммунологической толерантности — ареактивности к последующему иммуногенному воздействию антигена. Альтернатива индукции позитивного или негативного иммунного ответа определяется особенностями антигена, его дозой, путями поступления в организм и состоянием его иммунной системы. Во взрослом иммунологически зрелом организме приоритетно развитие позитивного иммунного ответа. ОСНОВНЫЕ СВОЙСТВА И СТРОЕНИЕ АНТИГЕНОВ Различают полные и неполные антигены, или гаптены. Последние — относительно простые вещества, способные участвовать в иммунологических взаимодействиях, ноне способные активировать АПК и самостоятельно индуцировать иммунный ответ. Лишь после присоединения к крупным, обычно белковым молекулам (носителям, гаптен может приобрести свойства полного антигена. Антигенными свойствами обладают биополимеры — белки, их комплексы с углеводами (гликопротеиды, липидами (липопротеиды) нуклеиновыми кислотами (нуклеопротеиды, а также сложные полисахариды, липополисахариды. Для проявления антигенных свойств имеет значение размер молекулы. Молекулы с молекулярной массой более 10000, как правило, антигенны, а при меньшей молекулярной массе чаще обладают свойствами гаптенов. Полисахариды антиген ны при молекулярной массе выше 100000. Полипептиды, состоящие из аминокислот, антигенны, а состоящие из аминокислот, лишены этого свойства. Белки при денатурации утрачивают свои антигенные свойства. Например, белки, коагулированные кипячением, обработкой крепкими растворами кислот или щелочей, перестают быть антигенами. Проявления антигенного действия связано с катаболи- ческим разрушением антигенов в организме. Так, полипептиды медленно и не полностью разрушаются ферментами организма и не проявляют антигенных свойств. Практически все природные субстраты, обладающие антигенными свойствами, являются комплексами нескольких антигенов. Ниже будет показано, что микробная клетка обладает множеством антигенов, свойственных отдельным ее структурам. Даже индивидуальные молекулы могут обладать несколькими антигенами Основными свойствами антигена являются специфичность, чужеродность, иммуногенность или |