Микробиология Борисов Л.В. Микробиология Борисов Л. Литература для студентов медицинских вузов
 Скачать 27.52 Mb.
|
|
1. Класс полипотентных предшественников Стволовая пол и потентная клетка Класс частично детерминированных клеток. Класс унипотентных предшествен ников клетка-предшественник лимфоцитов предше ственник В-лим- фоцитов 4. Класс В-лим- морфологически фобласт распознаваемых полиферирую- щих клеток предше ственник Т-лим- фоцитов Т-лим- фобласт клетка-предшественник миелоцитов предше ственник гранулоцитов и макрофагов предше- предшественник ственник эритро- тромбоцитов цитов л акр и фа і и ну і X \ \ моно- бласт миело- бласт эритро- бласт мегака- рио- бласт 5. Класс созревающих клеток 6. Класс зрелых клеток Т-лим-_фоцит_промо_ноцит_проми_елоцит_пронор-_моцит_мегака-_риоцит'>В-лим- фоцит Т-лим- фоцит промо ноцит проми елоцит пронор- моцит мегака- риоцит I / / К \ плазма- Т-лим- тическая фоцит- клетка эффек тор моно- базо- цит фил эози- но- фил ней- тро- фил эри- тром- тро- бо- цит цит С хе м а 13.1. Созревание клеток лимф оидно-м иелоидного комплекса Клетки, осуществляющие иммунологические функции, имеют общее происхождение, — они являются производными полипотент- ной стволовой кроветворной клетки (схема 13.1). Стволовые кроветворные клетки — самоподцерживающаяся популяция мезенхимных клеток костного мозга. Они составляют менее 0,01% всех клеток костного мозга, но их роль исключительно велика они являются родоначальниками всех клеток крови и клеток иммунной системы. Стволовые клетки полиморфны. 80-90% из них находится в Go фазе клеточного цикла, те. в состоянии покоя. Это обеспечивает относительную устойчивость популяции и широкие возможности мобилизации клеток для их дифференцировки. 10-20% стволовых клеток находятся в разных фазах деления. В результате митоза из них формируется два вида дочерних клеток. Одни сохраняют свойства родительских, оставаясь в популяции недифференцированных стволовых кроветворных клеток. Другие дочерние клетки дифференцируются в клетки-предше ственники лимфоцитов или миелоцитов. Первые в дальнейшем превращаются в Вили Т-лимфоциты, вторые дают начало гранулоцитам, макрофагам, эритроцитами тромбоцитам. Направление и интенсивность дифференцировки клеток регулируются гуморальными факторами — цитокинами, гормонами, гормоноподобными веществами, что обеспечивает потребность организма в тех или иных клетках. Входе дифференцировки клетки покидают костный мозг, распределяются по органами тканями лишь часть из них завершают дифференцировку на месте. ЦЕНТРАЛЬНЫЕ И ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ ОРГАНЫ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ Центральными органами иммунной системы называют органы, где происходит формирование и созревание иммуноцитов. К ним относят костный мозг, вилочковую железу (тимус) и сумку Фабрици уса у птиц. Периферические органы иммунной системы содержат зрелые лимфоциты. Здесь после антигенного воздействия происходит их дальнейшая пролиферация и дифференцировка, продуцируют ся антитела и эффекторные лимфоциты. К периферическим органам относятся селезенка, лимфатические узлы, скопления лимфоидной ткани под слизистыми поверхностями желудочно-кишечного, дыхательного, мочеполового трактов (групповые лимфатические фолликулы, тонзиллы, пейеровы бляшки). Тимус, или вилочковая железа, — лимфоэпителиальный орган. Он состоит из долек, каждая из которых содержит корковый и мозговой слой. Клетки-предшественники тимоцитов формируются в костном мозге и через кровь попадают в кору тимуса. Основным элементом коры являются фолликулы Кларка, в которых вокруг приводящего кровеносного сосуда концентрируются эпителиальные и дендритные клетки, макрофаги и лимфоциты. Клетки и их гуморальные продукты (цитокины, гормоны) стимулируют деление незрелых лимфоцитов, поступивших в кору. В процессе деления они созревают. На их поверхности появляются новые структуры, а некоторые стадиоспеци- фические структуры утрачиваются. Структуры, определяющие особенности клеток иммунной системы, обладают антигенными свойствами. Они получили название «Cluster o f differentiation» (показатель дифференцировки) и обозначение CD. Лимфоциты, созревающие в тимусе, — Т-лимфоциты обладают характерными для них молекулами CD2, определяющими их адгезивные свойства и молекулами CD3, являющимися рецепторами для антигенов. В тимусе Т-лимфоциты дифференцируются на две субпопуляции, содержащие антигены CD4 либо CD8. Лимфоциты CD4 обладают свойствами клеток-помощников — хелперов (Тх), лимфоциты CD8 — цитотоксическими свойствами, а также супрессорным эффектом, заключающимся в их способности подавлять активность других клеток иммунной системы. За одни сутки в тимусе образуется 300-500 млн. лимфоцитов. При этом на клетках формируются рецепторы как к чужеродным, таки к собственным антигенам. Входе созревания Т-лимфоциты проходят позитивную селекцию — отбор клеток, обладающих рецепторами для молекул главного комплекса тканевой совместимости (МНС), обеспечивающих возможность последующих контактов Т-лимфоцитов с клетками, представляющими им чужеродный антиген. В корковом слое тимуса происходит и негативная селекция клетки с рецепторами для собственных антигенов, вступающие в контакт сними погибают. В результате в мозговой слой тимуса поступает 3-5% клеток сформировавшихся в корковом слое. Это лимфоциты с рецепторами к чужеродным антигенам способны впоследствии после контакта с соответствующим антигеном реализовать специфическую иммунную реакцию. В мозговом слое дифференцировка лимфоцитов завершается формированием CD4+- и С 0 8 +лимфоцитов. Созревание клеток в тимусе длится 4-6 сут, после чего лимфоциты поступают в кровь, лимфу, ткани, во вторичные органы иммунной системы. Эпителиальные клетки тимуса образуют пептидные гормоны и гормоноподобные пептиды тимулин, аи Р-тимозин, тимопоетин, способствующие созреванию и дифференцировке Т-лимфоцитов в тимусе и вне него. Выделение этих гормонов и создание их синтетических аналогов производится для создания лекарственных средств, регулирующих иммунологические функции. Тимус начинает функционировать у шестинедельного эмбриона человека, к рождению его масса достигает 10-15 г, к началу полового созревания — 30-40 г. Далее происходит постепенная инволюция тимуса с утратой до 3% активной ткани ежегодно. Инволюция тимуса сопровождается снижением продукции Т-лим фоцитов. Их уровень в организме поддерживается за счет долгоживущих клеток, внетимусного созревания части клеток под действием цитокинов. Предполагают, что последствия инволюции тимуса входят в число причин старческой патологии и определяют продолжительность жизни человека. Костный мозг, общая масса которого у человека достигает 3 кг, выполняет несколько иммунологических функций. Как уже упоминалось, костный мозг служит местом происхождения всех клеток иммунной системы. Здесь же происходит созревание и дифференцировка В-лимфоцитов. Костный мозг функционирует и как вторичный орган иммунной системы. Макрофаги костного мозга обладают фагоцитарной активностью, а В-лимфоциты дифференцируются в плазматические клетки, которые продуцируют антитела. Направления дифференцировки стволовых клеток костного мозга определяются клетками стромы костного мозга, макрофагальными клетками, лимфоцитами и образуемыми ими цитокинами. Клетки костного мозга продуцируют гормоноподобный пептидный фактор, способствующий активации В-лимфоцитов. Лимфатические узлы — скопления лимфоидной ткани, расположенные походу лимфатических и кровеносных сосудов. У человека имеется 500-1000 лимфатических узлов, а также более мелкие скопления лимфоидной ткани под слизистыми поверхностями ив коже. Лимфатические узлы обеспечивают неспецифическую резистентность организма, выполняя функции барьеров и фильтров, удаляющих из лимфы и крови чужеродные частицы. Вместе стем лимфатические узлы служат местом формирования антител и клеток, осуществляющих клеточные иммунные реакции. Кожа, эпителиальные и паренхиматозные органы содержат многочисленные лимфатические капилляры, собирающие тканевую жидкость, именуемую лимфой Лимфа поступает далее в лимфатические сосуды, походу которых последовательно располагается множество лимфатических узлов, строма которых служит фильтром, удаляющим из лимфы практически все чужеродные частицы, в том числе и вирусы, и до 2% растворимых антигенных молекул. В лимфоузлах иммунного организма задерживаются практически все водорастворимые ан тигены. Лимфатический узел покрыт соединительнотканной капсулой, от которой внутрь узла отходят трабекулы, разделяющие его на долив которых содержится корковое и мозговое вещество, а между ними лежит паракортикальный слой. Основной структурой коркового вещества являются скопления лимфоидных фолликулов, содержащих лимфоциты, преимущественно В-группы, дендритные клетки и макрофаги. Лимфоидные фолликулы могут быть первичными и вторичными. Первичные фолликулы преобладают в покоющемся лимфоуз ле, содержащиеся в них клетки малоактивны, митозы встречаются редко. В случаях формирования реакции на антиген первичные фолликулы превращаются во вторичные фолликулы, называемые также зародышевыми центрами. В-лимфоциты, находившиеся в первичном фолликуле, в ответ на поступивший в узел антиген активируются с помощью Т-клеток, начинают быстро делиться и дифференцироваться в антителообразую щие клетки — зрелые лимфоциты и плазматические клетки, а также клетки иммунологической памяти, обеспечивающие быстрый ответ на новое поступление антигена. Часть антителообразующих лимфоцитов перемещается в мозговой слой лимфоузла, в другие лимфоуз лы, где продолжают продуцировать антитела. Пространство между фолликулами коркового слоя и паракортикальные зоны мозгового слоя заполнены преимущественно Т-лимфоцитами, из которых при иммунной реакции формируются цитотоксические и другие эффекторные лимфоциты, осуществляющие клеточные реакции иммунной защиты. В мозговом слое лимфатического узла содержится большое количество макрофагов, осуществляющих фагоцитоз поступающих в лим фоузел микроорганизмов и других чужеродных частиц. Функции периферических органов иммунной системы выполняют также лимфоидные структуры глоточного кольца, кишечника, мочеполовых органов, кожи, бронхов и легких. Структуры, обеспечивающие защиту слизистых, получили название — лимфоидная ткань ассоциированная со слизистыми — MALT (Mucosa-associated lymphoid tissue). В состав MALT входят GALT, BALT — лимфоидные ткани, ассоциированные с кишечником, с бронхолегочной системой. К ним примыкают лимфоидные структуры кожи (Skin associated lymphoid tissue). Клеточные структуры этих лимфоидных образований, а также лимфоциты, находящиеся в тканях, имеют тоже происхождение, что и структуры других периферических органов иммунной системы. Вместе стем системы защиты покровов и связанных сними образований (молочная железа, печень и др) обладают особенностями, главная из которых состоит в продукции секреторных иммуноглобулинов класса Аи Е, которые поступают на поверхность слизистых ив секреты — молозиво и молоко, желчь, слюну, семенную жидкость. Механизмы клеточной защиты покровов связаны главным образом с цитотоксическими лимфоцитами, имеющими гамма дельта рецепторы. Лимфоциты кожи и слизистых обладают сродством к этим тканями, перемещаясь по организму, обеспечивают солидарную защиту всей системы. Так, например, В-лимфоциты после стимуляции микробными антигенами в кишечнике перемещаются в молочную железу, превращаются в плазматические клетки и продуцируют там антитела, поступающие в молозиво и молоко, которые защищают от инфекции вскармливаемого ими ребенка. Иммунизация человека через рот может обеспечить образование антител и защиту всех слизистых оболочек от возбудителей инфекций. Селезенка, как и другие периферические органы иммунной системы, принимает участие в обеспечении неспецифической резистентности, играя роль фильтра, удаляющего из циркуляции чужеродные частицы и собственные поврежденные или отжившие свой срок клетки крови. Вместе стем селезенка входит в число основных органов иммуногенеза и образования антител, особенно выраженного в тех случаях, когда антиген поступает стоком крови непосредственно в селезенку, которая построению сходна с лимфатическими узлами. От покрывающей орган капсулы отходят трабекулы, составляющие каркас органа. Селезенка содержит белую пульпу — аналог коры лим фоузлов, заполненную в основном лимфоидными клетками, и красную пульпу, где преобладают эритроциты и макрофаги. В белой пульпе и пограничной зоне между белой и красной пульпой имеются Т-зави- симые зоны, где сосредоточены преимущественно Т-лимфоциты, и Т-независимые зоны или зародышевые центры, содержащие преимущественно В-лимфоциты. Удаление селезенки (травма, лечение анемий) снижает способность организма к продукции антител, ноне влияет на Т-зависимые формы иммунного ответа, продукцию иммуноглобулинов, процессы фагоцитоза. Функции селезенки дублируются другими органами иммунной системы. КЛЕТКИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ Клетки иммунной системы (иммуноциты) могут быть разделены натри группы. Иммунокомпетентные клетки, способные к специфическому ответу на действие антигенов. Этими свойствами обладают исключительно лимфоциты, каждый из которых изначально обладает рецепторами для какого-либо антигена. Вспомогательные (антиген-представляющие) клетки, способные отличать собственные антигены от чужеродных и представлять их иммунокомпетентным клеткам, без чего невозможен иммунный ответ на большинство чужеродных антигенов. Клетки антиген-неспецифической защиты, отличающие компоненты собственного организма от чужеродных частиц, в первую очередь от микроорганизмов, и уничтожающих последние путем фагоцитоза или цитотоксического воздействия. Иммунокомпетентные клетки Лимфоциты. Лимфоциты, как и другие клетки иммунной системы, являются производными полипотентной стволовой клетки костного мозга. В результате пролиферации и дифференцировки стволовых клеток формируются две основные группы лимфоцитов, именуемые В- и Т-лимфоцитами, которые морфологически неотличимы друг от друга (рис. 13.2 и 13.3). Входе дифференцировки лимфоциты приобретают рецепторный аппарат, определяющий их способность взаимодействовать с другими клетками организма и отвечать на антигенные воздействия, формировать клоны клеток — потомков, реализующих конечный эффект иммунологической реакции (образование антител или цитолитических лимфоцитов Рис. 13.2. В-лимфоцит. ЭМ Рис. 13.3. Т-лимфоцит. ЭМ Таб лица Этапы созревания и дифференцировки Т-лимфоцитов Н а правление bО8bЭ тап ы с о зр е ван и я С т вол о ва я клетка П ре- ЛИМФОЦИТ Н езр ел ы й Т -ли м ф о - цит Зр ел ы й Т -лимфоцит А к т ив и ро ванный Т -лимфоцит Э ф ф ек - торная клетка Фу н к ц и я П редок всех клеток П редок Т -кл е- ток Т о л ер о - генез О жида н ие антигена Н ач ал о клеточной реакции Клеточная реакция Мест она хождение bК о стн ы й МОЗГ Т им ус Тимус Периферические органы О р га н ы и ткани О р га н ы и ткани bРоль антигена bРоли не играет Р о лине играет Т о л ер о - ген И мм у но ген И мм у но ген М и ш е н ь Р ец еп торы Л І а н т и гена Отсутствуют Отсутствуют Т КР для всех антигенов Т КР для чужеродных антигенов Т КР для чужеродных антигенов Т КР для ! чужеродных антигенов О б означен и е : Т КР мембранный Т клеточный рецептор Р одет ка в а В - л ж м фа ц ж то ї Р о а ат к * ■ ■ Тля к ф о цв то ї Э р в т ро ц ж т барана Э Б ) Q ® о А и т к т в да у « Г к ЭВ) л шк ф ом т ко ь ф Рис. 13.4. Розетки Т- и В-лимфоцитов Созревание и дифференцировка лимфоцитов (табл. 13.1 и 13.4) проходят в два этапа. Первый этап — развитие от стволовой клетки дозрелого лимфоцита, способного вступать в контакт с антигеном, называемого антиген-реактивной клеткой (АРК). Созревание лимфоцита на этом этапе не зависит от воздействия антигена, рецепторы к которому формируются только при завершении созревания. Второй этап осуществляется в том случае, если лимфоцит вступил в контакт с антигеном, рецепторами для которого он обладает. Антиген индуцирует в АРК цепь внутриклеточных событий, начинающихся с активации внутриклеточной протеинкиназы и мобилизации из митохондрий в цитозоль внутриклеточного Са2+. Действие протеинкиназы и Са2+ разнонаправленно: протеинкиназа индуцирует дальнейшую пролиферацию клетки, деление, формирование клона, Са2+ — тормозит или прекращает этот процесс, активирует эндонуклеазы лимфоцита, разрушающие ДНК и приводящие клетки к апоптозу (физиологической гибели. В зрелых лимфоцитах второй механизм, способствующий развитию иммунологической толерантности, репрессирован и происходит дальнейшее развитие клеток, обуславливающих формирование позитивного иммунного ответа. Морфологически лимфоцит — клетка шаровидной формы с большим ядром и узким слоем базофильной цитоплазмы. В процессе дифференцировки последовательно формируются большие, средние и малые лимфоциты. В лимфе и периферической крови большинство составляют наиболее зрелые малые лимфоциты, которые обладают амебоидной подвижностью. Они постоянно перемещаются стоком лимфы или крови, накапливаясь в лимфоидных органах и тканях, где осуществляются иммунологические реакции. Две основные популяции лимфоцитов Т- и В-клетки при световой микроскопии не различаются, но четко дифференцируются по поверхностным структурами функциональным свойствам. Их сравнительные характеристики представлены в табл. Основные функциональные отличия Т- и В-лимфоцитов состоят в том, что В-лимфоциты осуществляют гуморальный иммунный ответа Т-лимфоциты — клеточный, а также участвуют в регуляции обеих форм иммунного ответа. Т-лимфоциты получили обозначение потому, что созревают и дифференцируются в тимусе. Они составляют около 80% всех лимфоцитов крови и лимфатических узлов, содержатся во всех тканях организма. Они осуществляют две основные функции — регуляторную и эффекторную. Регуляторные клетки обеспечивают развитие иммунного ответа другими клетками, регулируют его дальнейшее течение. Эффекторные Т-лимфоциты осуществляют эффект иммунологической реакции чаще всего в форме цитолиза клеточных стук- тур, к антигенам которых возникла иммунологическая реакция Таблица 13.2 Сравнительная характеристика Т- и В-лимфоцитов Лимфоциты Т-лимфоциты В-лимфоциты Происхождение Костный мозг Костный мозг Созревание Тимус Костный мозг Содержание в крови Рецептор для антигена Протеиновый гетеродимер, ассоциированный с CD3, CD4, Молекула иммуноглобулина Митогены, стимулирующие клетки Фитогемагглютинин, конканавалин А, анти-Т-антитела Липополисахариды, антиглобулиновые антитела Участие в гуморальном ответе индукция антител продукция антител и +Участие в клеточных реакциях + - Клетки памяти Т-лимфоциты памяти В-лимфоциты памяти CD-антигены CD-2, 3, 4 или 8, 5, 7, 28 C D -19,21,22, 23, 24, Все Т-лимфоциты обладают поверхностными молекулами CD2 и CD3, определяющими ряд функций этих клеток и служащими маркерами для выявления их с помощью моноклональных антител или другими способами. Кроме того, С02-молекулы адгезии обуславливают контакт Т-лимфоцитов с другими клетками. Эту способность использовали для выявления данных лимфоцитов с помощью эритроцитов барана, которые способны in vitro прилипать к поверхности лимфоцитов, образуя розетки, хорошо видимые при микроскопии рис. 13.4). Молекулы CD3 входят в состав рецепторов лимфоцита для антигенов, определяя способность клеток к контакту со специфическим антигеном. На поверхности каждого Т-лимфоцита имеется несколько сотен таких молекул. Существуют два варианта CD3 рецепторов Т-лимфоцитов для антигенов а /p (альфа/бета) и у (гамма/дельта). Лимфоциты с рецепторами ар составляют не менее 90% всех лимфоцитов человека Они содержатся в большей концентрации в крови, лимфоузлах, селезенке, обладают широким диапазоном специфичности, позволяющим распознавать любые антигены, а также выраженной хелперной и ци- тотоксической активностью. y/8-лимфоциты содержатся в кишечном эпителии, брюшине, репродуктивных органах, коже. Они способны распознать меньшее число антигенов, чем а/р-лимфоциты , не имеют С антигена, обладают цитотоксическими свойствами и более, чем в половине случаев относятся к CD8+ клеткам. Поскольку эти лимфоциты содержатся в коже и слизистых структурах они относятся к компонентам первой линии защиты организма от патогенов. Несмотря на сравнительно ограниченную возможности антигенного распознавания, лимфоциты быстро реагируют на углеводные компоненты микроорганизмов, стрессовые белки, образуют у-интерферон, активирующий макрофаги и обладающий противовирусными свойствами, лимфоциты кишечника способствуют толерантности организма к антигенам, содержащимся в пище. Как уже было отмечено, созревающие в тимусе Т-лимфоциты дифференцируются на две популяции, маркерами которых служат поверхностные антигены CD4 и CD8. Первые составляют более половины всех лимфоцитов крови и через продуцируемые лимфокины стимулируют другие клетки иммунной системы. Поэтому их назвали |