Микробиология Борисов Л.В. Микробиология Борисов Л. Литература для студентов медицинских вузов
 Скачать 27.52 Mb.
|
|
Группа интерлейкинов включает 17 цитокинов, большинство из которых играет ключевую роль в развитии специфического иммунного ответа. Продуцируемый макрофагами и моноцитами ИЛ обуславливает пролиферацию лимфоцитов при индукции иммунного ответа, а также активирует Т-лимфоциты, увеличивает продукцию антител. ИЛ действует на нейтрофилы, способствуя хемотаксису, активации метаболизма, выходу из клеток лизоцима и лактоферрина. Этот цитокин — эндогенный пироген, вызывающий лихорадку за счет воздействия на гипоталамический центр терморегуляции. ИЛ-2 продуцируется Т-лимфоцитами (в основном Тх1), активированными антигеном, собственным ИЛ, другими интерлейкинами: ИЛ, ИЛ, интерфероном, фактором некроза опухоли (ФИО). Без ИЛ позитивный иммунный ответ на антиген не возникает, стимулированный антигеном лимфоцит гибнет, что может привести к развитию толерантности к данному антигену. Интерлейкины ИЛ и ИЛ подавляют продукцию ИЛ. Это способствует развитию эффекторов гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), формированию киллеров из CDS'1' лимфоцитов, усилению действия ЕК. Все это стимулирует противоопухолевый иммунитет и позволяет рекомендовать рекомбинантный ИЛ для лечения онкологических больных. ИЛ-3 стимулирует пролиферацию стволовых и ранних предшественников гемопоэтических клеток. Он перспективен как радиопротекторное сред ство. ИЛ-4, или фактор роста В-лимфоцитов, стимулирует антителообразова- ние, продукцию IgE, активирует Тх2-лимфоциты, способствует формированию ИЛ и ИЛ, подавляющих активность Тх1 и, следовательно, формирование клеточных реакций иммунитета. ИЛ-5 близок по способности стимулировать гуморальный ответ к ИЛ. Он получил название «Т-замещающий фактор, так как способствует продукции антител безучастия Тх. ИЛ-5 как и ИЛ, способствует развитию аллергических реакций. ИЛ усиливает продукцию IgE, а ИЛ стимулирует предшественников эозинофилов и базофилы, клетки, реализующие эти реакции. ИЛ-6 и ИЛ активируют В-клетки и гуморальные формы иммунного ответа. ИЛ используется как фактор роста гибридом в биотехнологии. Он также способствует дифференцировке Т-клеток в цитотоксические, активирует ЕК и кератиноциты. ИЛ-8 — мощный провоспалительный фактор, индуктор острых и хронических воспалительных реакций. ИЛ-9 — регулятор пролиферации Т-лимфоцитов. В этом ему подобны ИЛ- 15 и ИЛИ Л -10 относится к противовоспалительными иммуноподавляющим ци- токинам. Он подавляет продукцию провоспалительных интерлейкинов ИЛ Таблица Группы цитокинов Группа Ц итокин О сновны е продуценты О сновны е мишени ИЛ-1 Макрофаги, клетки Лангерганса Тх2,В-лимфщциты, ЕК и др. ИЛ-2 T xl.E K клетки Лангерганса Т-, В-лимфоциты и др. ИЛ-3 Т-лимфоциты Стволовые и гематопоэтические клетки ИЛ-4 Тх2 Т-, В-лимфоциты, тучные клетки ИЛ-5 Тх В- и Т-лимфоциты ИЛ-6 Фибробласты, Т-лимфоциты В-лимфоциты, гепатоциты ИНТЕР ИЛ-7 Строма костн. мозга Незрелые лимфоциты ЛЕЙКИ ИЛ-8 Макрофаги Т-лимфоциты, нейтрофилы НЫ ИЛ-9 Тх2 Т-лимфоциты И Л-10 Тх2, В-лимфоциты Тх1 ИЛ-11 Строма костн. мозга В-лимфоциты, кариоциты И Л-12 Макрофаги, В-лимфоциты T x l.E K ИЛ-13 Тх2 В-лимфоциты ИЛ-14 Т-лимфоциты В-лимфоциты ИЛ-15 Мононуклеары Т-лимфоциты, ЕК ИЛ-16 CD8+ Т-лимфоциты CD4+ Т-лимфоциты ИЛ-17 CD4+ Т-лимфоциты Фибробласты ГМ КСФ Т-лимф., мононукл., и др. Гематопоэтические клетки Г КСФ Макроф. фибробл., и др. Предшественники гранулоцитов М КСФ Макроф. лимфоциты, и др. Предш. моноц., стволовые клетки ФАКТОРЫ РОСТА ИЛ-3 Т-лимфоциты Стволовые и гематопоэтические клетки ТРФ Р Моноциты, Т-лимфоциты Т-лимфоциты, макрофаги подавление, фибробласты, нейтрофилы (стимуляция) ИНТЕР- ФЕРОНЫ Иф а Мононукл. фагоциты Клетки, инфицированные вирусами И Фр ФибробластыОпухолевые клетки И Фу Тх1 -лимфоциты, ЕК Мононукл. фагоциты, ЕК, Т-лимф. ФНО а Макрофаги и др. Гранулоцити, моноциты, опухоли ЧИТОТО- КСИНЫ Ф НО р Т-лимфоциты Опухолевые клетки (подавление, нейтрофилы, макрофаги (активация) ЛТ Т-лимфоциты Нейтрофилы, ЕК Г окр а щ е ни я : В — В-лимфоциты; ГМ КСФ — грануло-моноцитарный колониести мулирующий фактор Г КСФ и М КСФ — гранулоцитарный и моноцитариый колониести мулирующие факторы ЕК — естественные киллеры ТРФ — трансформирующий фактор ста ФНО — фактор некроза опухоли ЛТ — лимфотоксин ИЛ, ИЛ, уИФ и других, а также экспрессию МНС на антигенпредставля- ющих клетках и тем самым препятствует индукции иммунного ответа. И Л -11 относится к стимуляторам гемо- и лимфопоэза через активацию стволовых клеток. И Л -12 считается функциональным антагонистом ИЛ, он активирует Тх1 и ЕК. И Л -13 по ряду эффектов близок к ИЛ, ноне активирует Т-лимфоциты. Его мишенями являются моноциты, макрофаги, В-клетки и ЕК. ИЛ-14 обеспечивает длительную пролиферацию активированных В-лим- фоцитов, способствует формированию В-клеток памяти. ИЛ-15 сходен по действию с ИЛ. Фактор роста Т-лимфоцитов и ЕК ИЛ-16 секретируется С 0 8 +лимфоцитами. Подавляет репликацию вирусов, в частности вируса иммунодефицита человека И Л -17 способствует продукции ИЛ, ИЛ и молекул адгезии ІСАМ. Факторы роста — большая группа гликопротеинов, контролирующих пролиферацию и созревание потомков стволовой кроветворной клетки. Они продуцируются разными видами клеток и действуют на разные этапы их развития. Колониестимулирующие факторы (КСФ) получили свое название благодаря тому, что было обнаружено их свойство способствовать дифференцировке введенных мышам клеток костного мозга в зрелые гра нулоцити и/или моноциты с образованием в селезенке животных колоний соответствующих клеток. Гранулоцитарный КСФ обеспечивает дифференцировку предшественников гранулоцитов в зрелые нейтрофилы. Моноцитарный КСФ способствует созреванию моноцитов и макрофагов из клеток-предшественников, а гранулоцитарно-моноцитарный КСФ стимулирует формирование гранулоцитов и макрофагов из их общих предшественников. Этот интерлейкин усиливает эффективность фагоцитоза, экспрессию на макрофагах структур МНС II класса, активирует способность макрофагов разрушать клетки опухолей. Трансформирующий ростовой фактор ТРФ-у выполняет несколько функций, в основном действует как «анти-цитокин», подавляющий активность провоспалительных цитокинов. Он подавляет пролиферацию и функции иммуноцитов: подавляет действие цитотоксических Т-лимфоцитов, ЕК, продукцию иммуноглобулинов. ТРФ способствует толерантности к антигенам, поступающим в организм через рот, усиливает синтез коллагена, рост фибробластов, способствует ангио генезу, усиливает продукцию IgA. ТРФ -а — фактор роста эпителиальных и мезенхимальных клеток. ТРФ-(3 содержится в клетках центральной нервной системы в больших количествах, чем в других тканях, способствуя устойчивости ткани мозга к воспалительным процессам. Продукция ТРФ опухолевыми клетками препятствует осуществлению противоопухолевого иммунитета. Завершая рассмотрение цитокинов и их эффектов, необходимо подчеркнуть, что в механизмах иммунитета участвуют две группы противоположно действующих цитокинов. Одна группа — про воспалительные цитокины (ИЛ, ИЛ, ИЛ и другие лимфокины, ФНО-а, а также ИФ), стимулируя разные клетки и механизмы усиливают врожденную неспецифическую защиту, воспаление способствуют развитию специфических иммунных реакций. Вторая функциональная группа — противовоспалительные цитокины (ИЛ ИЛ, ИЛ, ТРФ) подавляет развитие как неспецифических, таки специфических иммунных реакций. Интерфероны (ИФ) были открыты как противовирусные агенты. Затем были обнаружены их иммунорегулирующие свойства. Существует три разновидности ИФ: а , Р, относимые к первому классу, и ИФ-у, относимый к второму классу. ИФ -а, продуцируемый лейкоцитами, обладает преимущественно противовирусным, антипролиферативным и противоопухолевым действием. ИФ-Р, образуемый фибробластами, обладает преимущественно противоопухолевым, а также антивирусным действием. ИФ-у — продукт Т-хелперных (ТхО и Т ха также CD8+ Т-лимфоцитов — именуется лимфоцитарными иммунным. Он обладает преимущественно иммуномодулирующим и слабым противовирусным эффектом. Продукцию интерферонов I класса индуцируют вирусы и препараты двунитчатой ДНК, продукцию ИФ-у — антигены и митогенные препараты. Противовирусный эффект ИФ обусловлен способностью активировать в клетках синтез ингибиторов и ферментов, блокирующих репликацию вирусной ДНК и РНК, что приводит к подавлению репродукции вируса. Таков же механизм антипролиферативного противоопухолевого действия ИФ. ИФ-у — полифункциональный иммуномодулирующий лимфокин, влияющий нарост и дифференцировку клеток разных типов. Он активирует макрофаги на этапе передачи антигенной информации лимфоциту, повышает их антимикробную и противоопухолевую активность, продукцию ИЛ. ИФ-у воздействует на клетки-«мишени» иммунологических воздействий, активируя экспрессию антигенов главного комплекса тканевой совместимости, рецепторов лимфоток- сина, обеспечивая повышение эффективности иммунологического воздействия.ИФ-у активирует естественные киллеры, цитотоксичес- кие лимфоциты, подавляющие рост опухолей. Ряд эффектов ИФ-у осуществляет совместно с другими цитокинами, в частности формирование миелоидных клеток из костномозговых предшественников, дифференцировку и активацию В-лимфоцитов, стимуляцию гуморального и клеточного иммунитета. У здоровых людей ИФ в крови не обнаруживаются. Их уровень повышен при красной волчанке, ревматоидном артрите, склеродермии. Наличие интерферона в крови этих больных увеличивает резистентность к вирусным инфекциями опухолям, но неблагоприятно сказывается на развитии аутоиммунных процессов, свойственных этим заболеваниям. Препараты интерферонов используются для лечения лейкемий и некоторых других онкологических процессов. Для усиления противовирусной защиты используют средства, повышающие продукцию собственного интерферона (интерфероногены). В качестве индукторов эндогенного интерферона применяют противовирусные вакцины, препараты РНК и ДНК. Цитотоксины. Такое название получили цитокины группы факторов некроза опухолей (ФНО), который был впервые обнаружен как компонент сыворотки крови животных, стимулированных бактерийным токсином, вызывающий некротические процессы в опухолевой ткани. ФНО служит медиатором ответа организма на микробную инвазию. Эндотоксины (липиполисахариды) микробов стимулируют клетки-продуценты к образованию ФНО, который, в свою очередь, обеспечивает хемотаксис фагоцитов в инфицированную ткань и усиливает фагоцитоз возбудителей. В настоящее время известно, что ФНО составляют по крайней мере две группы (альфа и бета) медиаторов, продуцируемых активированными макрофагами, естественными киллерами, а также лимфоцитами, нейтрофилами и тучными клетками. Ф НО -а вызывает некроз опухолей и нарушает обменные процессы, что определило его название «кахектин», те. вызывающий кахексию. Этот эффект связан с угнетением синтеза основного фермента липогенеза в организме — липопротеинкиназы. Ф НО -а обладает пирогенностью, активирует воспалительные клетки, стимулирует экспрессию на клетках структур комплекса МНС, молекул адгезии. Кроме того Ф НО-а повышает активность антигенпредставляющих дендритных клеток и макрофагов, что в конечном счете активирует специфические клеточные иммунные реакции. ФНО-р, продуцируемый преимущественно Т-лимфоцитами, обладает свойствами лимфотоксина, обуславливающего цитотоксическое действие лимфоцитов — эффекторов иммунологических реакций. Введение извне или выброс большого количества эндогенного ФНО вызывает картину септического шока с геморрагическими повреждениями, распадом тромбоцитов, освобождением медиаторов. На поверхности большинства клеток организма содержатся или могут быть экспрессированы рецепторы ФНО, существующие в 12 вариантах. Как и рецепторы других цитокинов, рецепторы ФНО могут секретироваться во внутренние среды организма и принимать участие в регуляции эффектов ФНО. Воздействие ФНО на опухоли обусловлено активностью как Ф НО-а, таки ФНО-Р: действием лимфотоксина, местным провоспа- лительным действием, активацией иммунной системы, нарушениями липидного обмена Адгезины. Среди факторов, определяющих прямые контакты клеток организма между собой и с представителями микрофлоры, существенную роль играют молекулы адгезии или адгезины. Предполагается, что в эволюции живого появление молекул адгезии сделало возможным возникновение многоклеточных организмов. Более 90% микробов, составляющих нормальную микрофлору человеческого организма, обитают в нем благодаря молекулам адгезии. Блокирование адгезии патогенных микроорганизмов к клетками тканям организма — один из основных путей антимикробной защиты. Молекулы адгезии экспрессируются на мембранах клеток, определяя их способность контактировать с другими клетками и неклеточными субстратами. Рецепторами молекул адгезии в организме могут быть другие молекулы адгезии на поверхности клеток, углеводные компоненты мембран, иммуноглобулины. Количество молекул адгезии и рецепторов к ним увеличивается при антигенной или любой другой активации клеток. В ходе иммунного ответа молекулы адгезии определяют контакты антиген- представляющих клеток с лимфоцитами и лимфоцитов между собой. Молекулы адгезии входят в состав рецепторов иммунокомпетентных клеток и определяют тропность клеток иммунной системы к определенным тканям или органам — хоминг-эффект (англ. Ноте — дом). Молекулы адгезии условно разделяют на группы селектины, интегрины, молекулы суперсемейства иммуноглобулинов. Селект ины — семейство поверхностных молекул адгезии, определяющие присоединение клеток к углеводным компонентам других структур. Ко всем представителям этой группы приготовлены моноклональные антитела, что позволило включить селектины в классификацию CD см. главу 13). Все антигены обозначаются порядковым номером структуры с добавлением латинской буквы, обозначающей клетки, на которых они экспрессирова ны. Так, селектины CD62L, CD62E, CD62P находятся соответственно налим фоцитах, эндотелиальных клетках, кровяных пластинках (тромбоцитах). И нт егрины — большая группа молекул, определяющая взаимодействия белок-белок. Это белковые димеры, состоящие из двух полипептидных цепей аи, которые, как и селектины, включены в классификацию CD. Интегрины играют роль в межклеточных контактах при воспалении, реакциях иммунитета, аутоиммунных повреждениях тканей, процессах репарации. Интегрины жспрессируются на клетках опухолей и играют роль в процессах метастазирования. Их определение используется для диагностики разных видов злокачественных опухолей. К молекулам суперсемейства иммуноглобулинов относится более 15 вариантов молекул, которые обозначаются заглавными латинскими буквами соответствующими обозначению их функции адгезии клетка-клетка или бе- пок-белок. Например, ICAM-1, ICAM-2 (CD54, CD 102) молекулы межклеточной адгезии экспрессируются на многих видах клеток (лейкоциты, клетки ждотелия) после их активации интерлейкинами. Рецепторами этих молекул могут быть молекулы интегринов. К молеку- ііам адгезии суперсемейства иммуноглобулинов относятся CD4, CD8 — молекулы Т-лимфоцитов, определяющие их контакты со структурами МНС II или I класса и дифференцировку этих двух классов Т-клеток между собой. Адгезины формально не относятся к системе цитокинов, но обладают мно- I ими сходными сними функциями и участвуют в межклеточной кооперации Цитокиновая регуляция, как и другие регуляторные процессы в организме, осуществляется по принципу стимуляция — подавление или включение — выключение. Так, одна группа цитокинов — ИЛ, ИЛ, ИЛ, ИЛ, интерфероны — способствует включению и усилению воспалительных процессов, другая — ИЛИ ЛИЛ и др. — относится к противовоспалительным цитокинам. В настоящее время готовятся лекарственные препараты цитокинов, имеются возможности определения эндогенных цитокинов, что открывает перспективы практического использования учения о цито- кинах. 12.3.2.5. Белки теплового шока При воздействии на микробные и эукариотические клетки неблагоприятных стрессовых факторов — повышенной температуры, голодания, токсинов, тяжелых металлов, вирусов, в них формируются защитные белки. Они получили название белков теплового шока (heat shock proteins-HSP), так как они были впервые обнаружены при тепловом воздействии на клетки. Содержание HSP в Е. coli повышается после стресса с 1,5% до 15% всех белков клетки. В результате повышаются термоустойчивость и резистентность клеток за счет защиты и коррекции поврежденных стрессом клеточных белков. Существует три группы бактериальных HSP, обозначенных в соответствии сих молекулярной массой HSP90, HSP70, HSP60. HSP60 — доминантный антиген микобактерий, легионелл, трепонем и другими возбудителями, высокоиммуногенными для млекопитающих. Он процес- сируется антигенпредставляющими клетками и распознается Т-лим- фоцитами. Иммунный ответ против HSP может быть существенным компонентом антимикробной защиты организма. Продукция HSP человека контролируется генами МНС III класса, находящимися рядом с генами, контролирующими образование цито кинов (факторы некроза опухоли. Помимо поддержания резистентности клеток к шоковым воздействиям HSP принимают участие в эн- доцитозе вирусных частиц, процессинге антигенов, входят в состав некоторых рецепторных комплексов (стероидные рецепторы. Предполагается, что антигенное сходство микробных HSP с HSP человека способствует развитию аутоиммунных реакций. Антитела против HSP обнаружены в сыворотках крови больных ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилитом, системной красной волчанкой. Вопросы для самоконтроля. В чем состоят преимущества и недостатки механизмов н есп ец и фи ческой резистентности. Почему нормальная микрофлора включена в число компонентов естественного иммунитета. В чем сходство и различия двухосновных путей активации компле мента? 4. Как осуществляется фагоцитоз. Как можно оценить активность фагоцитоза и действия естественных киллеров в организме. Назовите три белка острой фазы и объясните их роль в естественном иммунитете. Дайте определение понятия «цитокины» и приведите примеры их им- мунорегуляторного и прямого защитного действия. Что представляет собой группа интерферонов? Назовите три основные разновидности, их роль в противовирусном иммунитете, противоопухолевой защите, регуляции иммунных функций организма ГЛАВА ОРГАНЫ И КЛЕТКИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ Иммунная система представляет собой иерархическое единство органов, свободных клеток и молекул, имеющих общее происхождение и функционирующих как единое целое (рис. 13.1). „ Г АОГОЧМО* МО*ЬЦО Г>тд а м Про >оч Рис. 13.1. Иммунная система о р іа ни ім а |