Патофиз.Т1. 11.09.2011. Патофиз.Т1. 11.09. Литвицкий Пётр Францевич патофизиология кафедра патофизиологии

• Название: Литвицкий Пётр Францевич патофизиология кафедра патофизиологии
• Анкор: Патофиз.Т1. 11.09.2011.doc
• Дата: 01.02.2017
• Размер: 4.08 Mb.
• Имя файла: Патофиз.Т1. 11.09.2011.doc
• Тип: Учебник; #1627
• страница: 16 из 88

Общие механизмы повреждения

Патогенные агенты вызывают нарушение функций клеток. В таблице 5-1 приведены наиболее важные механизмы клеточной альтерации.

Ы Верстка Таблица 5 1 большая, но ее надо уместить на одной странице: это вполне возможно вместе с параграфом, где отсылка (если параграф с отсылкой на нечетной странице, а таблица на четной следующего разворота, то к отсылке добавить « (см. на следующей странице)»). Ы

Таблица 5-1. Основные механизмы повреждения клетки

Расстройства энергетического обеспечения клетки

 Снижение интенсивности и/или эффективности ресинтеза АТФ.  Нарушение механизмов транспорта энергии АТФ.  Расстройство механизмов использования энергии АТФ.

Повреждение мембран и ферментов клетки

 Чрезмерное образование активных форм кислорода, интенсификация свободнорадикальных реакций и СПОЛ.  Значительная активация гидролаз (лизосомальных, мембраносвязанных, свободных).  Внедрение амфифильных соединений в липидную фазу мембран и их детергентное действие.  Торможение ресинтеза поврежденных компонентов мембран и/или синтеза их denovo.  Нарушение конформации макромолекул белка, ЛП, фосфолипидов.  Перерастяжение и разрыв мембран набухших клеток и/или их органелл.

Дисбаланс ионов и воды в клетке

 Изменение соотношения отдельных ионов в цитозоле.  Нарушение трансмембранного соотношения ионов.  Гипергидратация клеток.  Гипогидратация клеток.  Нарушения электрогенеза.

Нарушения в геноме и/или механизмов экспрессии генов

 Мутации.  Дерепрессия патогенных генов.  Репрессия жизненно важных генов.  Трансфекция (внедрение в геном чужеродной ДНК).  Дефекты транскрипции, процессинга, трансляции, посттрансляционной модификации.  Дефекты репликации и репарации.  Нарушение митоза и мейоза.

Расстройства регуляции функций клеток

 Нарушение рецепции регулирующих воздействий.  Образование вторых посредников.  Расстройства регуляции метаболических процессов в клетке.

Расстройства энергетического обеспечения клетки

Энергетическое обеспечение клеток осуществляется за счет АТФ, образующейся преимущественно в процессе окислительного фосфорилирования в митохондриях и в меньшей мере — в реакциях гликолиза в цитозоле.

Энергоснабжение клетки может расстраиваться на любом из этапов: ресинтеза, транспорта и утилизации энергии АТФ (рис. 5-2).

Ы верстка! вставить рисунок «рис-5-2» Ы

Рис. 5-2. Механизмы нарушения энергообеспечения в поврежденной клетке.

Нарушения ресинтеза АТФ. Ресинтез АТФ может расстраиваться в результате дефицита кислорода и/или субстратов метаболизма, снижения активности ферментов тканевого дыхания и гликолиза, повреждения и разрушения митохондрий, в которых осуществляются реакции цикла Кребса и перенос электронов к молекулярному кислороду, сопряженный с фосфорилированием АДФ.

Расстройства транспорта энергии. Заключенная в макроэргических связях энергия АТФ в норме доставляется от мест ресинтеза — митохондрий и цитозоля к эффекторным структурам (миофибриллам, мембранным ионным насосам и др.) с помощью АДФ-АТФ-транслоказы (адениннуклеотидилтрансферазы) и КФК. Адениннуклеотидилтрансфераза обеспечивает транспорт энергии макроэргической фосфатной связи АТФ из матрикса митохондрий через их внутреннюю мембрану, а КФК переносит ее далее на креатин с образованием креатинфосфата, который поступает в цитозоль (рис. 5-3). КФК эффекторных клеточных структур транспортирует фосфатную группу креатинфосфата на АДФ с образованием АТФ, который и используется в процессах жизнедеятельности клетки.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-5-3» Ы

Рис. 5-3. Механизм транспорта энергии АТФ в клетке. АдТ — адениннуклеотидилтрансфераза; Кр — креатин; Кф — креатинфосфат; СМ — субстраты метаболизма; ФН — фосфат неорганический.

Системы транспорта энергии могут быть повреждены различными патогенными агентами, в связи с чем (даже на фоне высокого общего содержания АТФ в клетке) может развиваться дефицит АТФ в энергорасходующих структурах.

Расстройство утилизации энергии. Нарушения энергообеспечения клеток и расстройства их жизнедеятельности могут развиваться в результате повреждения механизмов утилизации энергии, главным образом, за счет уменьшения активности АТФаз [АТФаза миозина, Na⁺,K⁺-АТФаза плазмолеммы, протонная и калиевая АТФаза, Са²⁺-АТФаза (Са²⁺-насос) и др.]. Следовательно, расстройство жизнедеятельности клеток может развиваться даже в условиях нормального или повышенного содержания в клетке АТФ.

Нарушение энергообеспечения, в свою очередь, может стать одним из факторов расстройств функции мембранного аппарата клеток, их ферментных систем, процессов транспорта ионов и воды, а также механизмов регуляции клетки.

Повреждение мембран и ферментов клетки

Повреждение клеточных мембран и ферментов играет существенную роль в расстройстве жизнедеятельности клетки, а также, что особенно важно, в переходе обратимых изменений в ней в необратимые.

Основные механизмы повреждения клеточных мембран приведены на рисунке 5-4. Все указанные механизмы прямо или опосредованно ведут к повреждению, изменению конформации и/или кинетических свойств ферментов, многие из которых связаны с мембранами.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-5-4» Ы

Рис. 5-4. Механизмы повреждения мембран клеток. СРР – свободнорадикальная реакция.

Свободнорадикальные реакции

Свободнорадикальные процессы и реакции СПОЛ — необходимое звено таких жизненно важных процессов, как транспорт электронов в цепи дыхательных ферментов, синтез ПГ и лейкотриенов, пролиферация и дифференцировка клеток, фагоцитоз, метаболизм катехоламинов и др. В реакции СПОЛ могут вовлекаться белки, нуклеиновые кислоты, липиды, в особенности фосфолипиды. СПОЛ важна для регуляции липидного состава биомембран и активности ферментов. Последнее является результатом как прямого действия продуктов липопероксидных реакций на ферменты, так и опосредованного — через изменение состояния мембран, с которыми ассоциированы молекулы многих ферментов.

Интенсивность СПОЛ регулируется соотношением факторов, активирующих (прооксидантов) и подавляющих (антиоксидантов) этот процесс (рис. 5-5). К числу наиболее активных прооксидантов относят легко окисляющиеся соединения, индуцирующие появление свободных радикалов, в частности нафтохиноны, витамины A и D, восстановители — НАДФН₂, НАДН₂, липоевая кислота, продукты метаболизма ПГ и катехоламинов.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-5-5» Ы

Рис. 5-5. Компоненты системы перекисного окисления липидов.

Этапы СПОЛ. Процесс липопероксидации можно условно разделить на 3 этапа (см. рис. 5-6 и рис. 5-7):

 кислородной инициации («кислородный» этап — образование активных форм кислорода);

 генерации свободных радикалов органических и неорганических веществ (свободнорадикальный этап);

 продукции перекисей и гидроперекисей липидов (перекисный этап).

Активные формы кислорода. Начальным звеном СПОЛ при повреждении клетки является, как правило, образование т.н. активных форм кислорода:

 синглетного (¹O₂);

 супероксидного радикала (O₂^–);

 перекиси водорода (Н₂О₂);

 гидроксильного радикала (OH^–).

Супероксидный радикал O₂^– генерируют лейкоциты (особенно интенсивно при фагоцитозе), митохондрии в процессе окислительных реакций, разные ткани при метаболической трансформации катехоламинов, синтезе ПГ и других соединений.

Пероксид водорода H₂О₂ образуется при взаимодействии (дисмутации) радикалов O₂^– в цитозоле клеток и матриксе митохондрий. Этот процесс катализирует супероксиддисмутаза (СОД):

O₂^– + O₂^– + 2H⁺H₂O₂ + O₂.

Радикал O₂^– и H₂O₂ оказывают прямое повреждающее действие. Наряду с этим, под влиянием ионов железа, присутствующих как в цитозоле, так и в биологических жидкостях, радикал O₂^– и H₂O₂ могут трансформироваться (с участием каталазы) в весьма агрессивный и обладающий высоким патогенным эффектом гидроксильный радикал OH^–.

H₂O₂ + Fe^{2 +} Fe^{3 +} + OH + OH^–;

O₂^–+ H₂O₂ O₂ + OH + OH^–.

Гидроксильные радикалы OH^– активно вступают в реакции с органическими соединениями, главным образом липидами, а также нуклеиновыми кислотами и белками. В результате образуются другие активные радикалы и перекиси. При этом реакция может приобрести цепной лавинообразный характер (рис. 5-6). Однако это происходит не всегда. Чрезмерной активации свободнорадикальных и перекисных реакций препятствуют факторы АОЗ клеток.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-5-6» Ы

Рис. 5-6. Этапы СПОЛ.

Антиоксидантная защита клеток

В клетках протекают процессы и действуют факторы, которые ограничивают или даже прекращают свободнорадикальные и перекисные реакции, т.е. оказывают антиоксидантный эффект. Один из таких процессов — взаимодействие радикалов и гидроперекисей липидов между собой, что ведет к образованию «нерадикальных» соединений. Ведущую роль в системе АОЗ клеток играют механизмы ферментной, а также неферментной природы, главные из которых представлены в таблице 5-2 и на рисунке 5-7.

Таблица 5–2. Звенья антиоксидантной системы и ее некоторые факторы

Звенья	Факторы	Механизмы действия
Антикислородное	Ретинол, каротиноиды, рибофлавин	Уменьшение содержания O2 в клетке, например путем его повышенной утилизации, повышения сопряжения процессов окисления и фосфорилирования
Антирадикальное	СОД, токоферолы, маннитол	Перевод активных радикалов в «нерадикальные» соединения; «гашение» свободных радикалов органическими соединениями
Антиперекисное	Глутатионпероксидазы, каталаза, серотонин	Инактивация гидроперекисей липидов, например, при их восстановлении

Ы верстка! вставить рисунок «рис-5-7» Ы

Рис. 5-7. Уровни действия антиоксидантных факторов клетки.

Чрезмерная активация свободнорадикальных и перекисных реакций — это один из главных факторов необратимого повреждения мембран и ферментов клеток. Решающее значение при этом имеют изменения физико-химических свойств липидов и появление структурных дефектов мембран.

Нарушение характеристик липидов мембран ведет к изменениям конформации липопротеиновых и белковых комплексов и в связи с этим — к ингибированию активности ферментных систем.

Образование структурных дефектов в мембранах — т.н. простейших каналов (кластеров) — обусловливает существенное повышение их проницаемости, приводящее к неконтролироемому транспорту через них в клетки и из клеток в интерстиций органических и неорганических веществ.

Указанные процессы, в свою очередь, вызывают нарушения важных для жизнедеятельности клеток процессов — рецепции и передачи гуморальных воздействий, трансмембранного переноса ионов и молекул, возбудимости, генерации и проведения нервных импульсов, обмена веществ, межклеточных взаимодействий и др.

Накопление в мембране липидных гидроперекисей соровождается их объединением в мицеллы, создающие трансмембранные каналы проницаемости. По этим каналам возможен неконтролируемый ток катионов и других молекул как в клетку, так и из нее, что, как правило, фатально для клетки.

Увеличение образования продуктов СПОЛ и параллельно с этим — кластеров сопровождается фрагментацией мембран (этот процесс получил название детергентного действия продуктов СПОЛ) и приводит к гибели клетки.

Активация гидролаз

Cостав и состояние мембран могут модифицировать не только свободнорадикальные и липопероксидные процессы, но также и мембраносвязанные, свободные (солюбилизированные) и лизосомальные липазы, фосфолипазы и протеазы.

Под влиянием патогенных факторов активность этих ферментов и/или их содержание в клетке могут значительно повыситься (например, при развитии ацидоза, способствующего выходу ферментов из лизосом и их последующей активации). В результате гидролизу подвергаются фосфолипиды и белки мембран, а также ферменты. Это сопровождается значительным повышением проницаемости мембран и снижением кинетических свойств ферментов.

Детергентные эффекты амфифилов

В результате активации липопероксидных реакций и гидролаз (главным образом липаз и фосфолипаз) в клетке накапливаются гидроперекиси липидов, свободные жирные кислоты, фосфолипиды (например глицерофосфолипиды, фосфатидилхолины, фосфатидилэтаноламины, фосфатидилсерины). Эти соединения получили название амфифильных в связи с их способностью проникать и фиксироваться как в гидрофобной, так и в гидрофильной зоне мембран. Накопление в клетке амфифилов в большом количестве сопровождается массированным внедрением их в мембраны, что ведет к формированию обширных кластеров и микроразрывов в них.

Расстройства процесса репарации мембран

При воздействии повреждающих факторов репаративный ресинтез альтерированных или утраченных липидных, белковых, липопротеидных, гликопротеидных и других молекул мембран, а также их синтез denovo существенно подавляются. Эффективность восстановления мембран становится недостаточной. Это потенцирует степень и масштаб повреждения мембранного аппарата клеток.

Нарушения конформации макромолекул

Изменения нормальной конформации (пространственной структуры, формы) макромолекул белка, ЛП, гликопротеинов и других соединений приводят к значительным изменениям физико-химического состояния клеточных мембран и их рецепторов. Причинами этого являются расстройства энергообеспечения клеток; отклонения физико-химических параметров клетки от нормы (например, развитие ацидоза, гипер- или гипоосмии). В результате изменяется третичная и четвертичная структуры макромолекул, что нарушает их конформацию и функцию, в т.ч. снижает активность БАВ (ферментов, гормонов, цитокинов и др.).

Перерастяжение и разрыв мембран

Перерастяжение и разрыв мембран набухших клеток в связи с их гипергидратацией — важный механизм повреждения и гибели как органоидов, так и клетки в целом. Гипергидратация — следствие значительного увеличения осмотического и онкотического давления в клетках. Это, в свою очередь, обусловлено избытком в них гидрофильных молекул органических соединений (молочной и пировиноградной кислот, альбуминов, глюкозы и др.), а также ионов, накопившихся в связи с расстройствами метаболизма.

Дисбаланс ионов и воды

Дисбаланс ионов и воды в клетке, как правило, развивается вслед за или одновременно с расстройствами энергетического обеспечения и повреждением мембран и ферментов. В результате существенно изменяется трансмембранный перенос многих ионов. В наибольшей мере это относится к K⁺, Na⁺, Ca²⁺, Mg²⁺, Cl^–, т.е. ионам, которые принимают участие в таких жизненно важных процессах, как возбуждение, проведение потенциалов действия (ПД), электромеханическое сопряжение и др.

Ионный дисбаланс характеризуется изменением соотношения отдельных ионов в цитозоле и нарушением трансмембранного соотношения ионов как по обе стороны плазмолеммы, так и внутриклеточных мембран.

Проявления ионного дисбаланса многообразны. Наиболее существенны для функционирования и самого существования клеток изменения ионного состава, определяемые разными мембранными АТФазами и дефектами мембран.

Катионы. Вследствие нарушения работы Na⁺,K⁺-АТФазы плазмолеммы в цитозоле клетки накопливается избыток Na⁺ и уменьшается содержание K⁺. При расстройстве Na⁺-Ca²⁺-ионообменного механизма плазмолеммы (обмен двух Na⁺, входящих в клетку, на один Ca²⁺, выходящий из нее), а также Ca²⁺-АТФаз, в цитозоле существенно увеличивается содержание Ca²⁺ (рис. 5-8).

Ы верстка! вставить рисунок «рис-5-8» Ы

Рис. 5-8. Направление градиентов и содержание отдельных ионов (на примере кардиомиоцитов).

Анионы. Нарушения трансмембранного распределения катионов сопровождаются изменением содержания в клетке и анионов Cl^–, OH^–, HCO₃^– и др. (рис. 5-9).

Ы верстка! вставить рисунок «рис-5-9» Ы

Рис. 5-9. Дисбаланс ионов и воды в клетке при ее повреждении.

Важные последствия ионного дисбаланса — это изменения объема клеток и клеточных органоидов (гипо- и гипергидратация), а также нарушения электрогенеза в возбудимых клеточных элементах [например, в кардиомиоцитах, нейронах, скелетных мышечных волокнах, гладкомышечных клетках (ГМК)].

Гипергидратация клеток. Основная причина гипергидратации — повышение содержания Na⁺ и Ca²⁺, а также органических веществ в поврежденных клетках. Это сопровождается увеличением в них осмотического давления и накоплением воды. Клетки при этом набухают, объем их увеличивается, что сочетается с растяжением и нередко микроразрывами цитолеммы и мембран органелл.

Гипогидратация клеток. Гипогидратация клеток наблюдается, например, при лихорадке, гипертермии, полиурии, ИБ (холере, брюшном тифе, дизентерии). Указанные состояния ведут к потере организмом воды, сопровождающейся выходом из клеток жидкости и растворенных в ней белков (в т.ч. ферментов), а также других органических и неорганических водорастворимых соединений.

Нарушения электрогенеза в виде изменений характеристик МП и ПД имеют существенное значение, поскольку они нередко бывают одним из важных признаков наличия и характера повреждения клеток. Примером могут служить изменения ЭКГ при повреждении клеток миокарда, электроэнцефалограммы при нарушении структуры и функций нейронов головного мозга, электромиограммы при изменениях в мышечных клетках. Патогенез такого рода повреждений возбудимых клеток приведен на рисунке 5-10.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-5-10» Ы

Рис. 5-10. Изменения электрофизиологических свойств возбудимой клетки при ее повреждении.

Генетические нарушения

Повреждения генома и/или механизмов экспрессии генов, репликации и репарации ДНК, клеточного цикла — значимые механизмы альтерации, имеющие фатальные последствия. Эти повреждения играют существенную роль при малигнизации клеток и процессах онкогенеза. На рисунке 5-11 приведены основные изменения генетической программы клеток, происходящие под влиянием повреждающих факторов.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-5-11» Ы

Рис. 5-11. Нарушения генетической программы и/или механизмов ее реализации при повреждении клетки.

Причинами повреждения генома клетки и ее гибели могут стать прямое или опосредованное действие на генетический аппарат патогенных агентов различного характера. Нарушения структуры ДНК и/или ее деградация часто выступают пусковым звеном гибели клетки. К наиболее значимым причинам повреждений ДНК относят:

 разрушение фрагментов ДНК при воздействии на нее сверхсильных патогенных агентов, чаще всего химического или физического характера (например, высоких доз ионизирующего излучения, алкилирующих агентов, свободных радикалов, гидроперекисей липидов);

 расщепление ДНК при значительной активации нуклеаз (предсуществующих или синтезирующихся de novo);

 деградация ДНК активированными трансферазами, что сопровождается разрывами межнуклеотидных связей.

Указанные и другие факторы запускают различные механизмы нарушения генетической информации, механизмов ее реализации или активации программы смерти клетки.

Механизмы нарушений в геноме. К числу наиболее существенных механизмов нарушения генетической информации клетки относят:

 мутации;

 неконтролируемую дерепрессию генов (например, онкогенов или генов апоптоза);

 подавление активности жизненно важных генов (например, программирующих синтез ферментов);

 трансфекцию (внедрение в геном чужеродной ДНК, например ДНК вируса герпеса или опухоли);

 нарушения репарации ДНК.

Ниже приведены отдельные последствия повреждения генома, имеющие наибольшее значение в патологии человека.

Ферментопатии (нарушения структуры и функции ферментов и ферментативного катализа. Это фатальным образом сказывается на всех сторонах жизнедеятельности клеток (например, многие из тысяч моногенных заболеваний — следствие дефекта генов, кодирующих структуру ферментов).

Нарушения клеточного цикла (дефекты даже одного из сотен факторов, регулирующих клеточный цикл, неизбежно приводят к расстройству пролиферации клеток, в т.ч. к бесконтрольному размножению поврежденной клетки и формированию малигнизированных клонов).

Активация онкогенов — ключевое звено канцерогенеза.

Неконтролируемая активация апоптоза (приводящая, например, к иммунодефицитным состояниям или гипотрофии тканей и органов).

Расстройства регуляции внутриклеточных процессов

Нарушения жизнедеятельности клетки могут быть результатом расстройств одного или нескольких уровней реализации регуляторных механизмов. Основные из них приведены на рисунке 5-12.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-5-12» Ы

Рис. 5-12. Механизмы нарушения регуляции клетки при ее повреждении.

Межклеточные сигналы, реализуемые с участием БАВ информационного характера (гормоны, нейромедиаторы, цитокины, хемокины и др.) реализуют регуляторные эффекты после взаимодействия БАВ с клеточными рецепторами.

Причины искажения регуляторного сигнала многообразны. Наибольшее значение имеют изменения:

 чувствительности рецепторов;

 количества рецепторов;

 конформации рецепторных макромолекул;

 липидного окружения мембранных рецепторов.

Указанные отклонения могут существенно модифицировать характер клеточного ответа на регулирующий стимул. Так, накопление токсичных продуктов СПОЛ при ишемии миокарда изменяет физико-химические свойства мембран. Это сопровождается нарушением реакций сердца на норадреналин и ацетилхолин, воспринимающихся соответствующими рецепторами плазматической мембраны кардиомиоцитов.

Расстройства на уровне вторых посредников

На уровне внутриклеточных вторых посредников (мессенджеров) — циклических нуклеотидов: аденозинмонофосфата (цАМФ) и гуанозинмонофосфата (цГМФ) и других, образующихся в ответ на действие первых посредников — гормонов и нейромедиаторов, возможны многочисленные расстройства. Примером может служить нарушение формирования МП в кардиомиоцитах при накоплении в них избытка цАМФ. Это одна из возможных причин развития сердечных аритмий.

Нарушения ответа на сигнал

На уровне метаболических процессов, регулируемых вторыми посредниками или другими внутриклеточными факторами, также возможны многочисленные расстройства. Так, нарушение активации клеточных ферментов, например в связи с дефицитом цАМФ или цГМФ, может существенно изменить интенсивность метаболических реакций и как следствие — привести к расстройству жизнедеятельности клетки.