Патофиз.Т1. 11.09.2011. Патофиз.Т1. 11.09. Литвицкий Пётр Францевич патофизиология кафедра патофизиологии

• Название: Литвицкий Пётр Францевич патофизиология кафедра патофизиологии
• Анкор: Патофиз.Т1. 11.09.2011.doc
• Дата: 01.02.2017
• Размер: 4.08 Mb.
• Имя файла: Патофиз.Т1. 11.09.2011.doc
• Тип: Учебник; #1627
• страница: 18 из 88

Дисплазии

Дисплазии:

нарушения дифференцировки клеток,

сопровождающиеся стойкими изменениями ее структуры, метаболизма и функции,

что ведет к нарушению ее жизнедеятельности

Дифференцировка клеток определяется генетической программой. Однако реализация этой программы в существенней мере зависит от сложных взаимодействий ядра и цитоплазмы, микроокружения клетки, влияния на клетку БАВ и многих других факторов. Именно поэтому даже при одном и том же отклонении в геноме различных клеток, проявления дисплазий могут носить «разноликий» характер. Важно, что клеточные дисплазии могут лежать в основе опухолевого роста, и в клинической практике их рассматривают как предраковые состояния. Как правило, при дисплазиях клетки увеличены в размерах, имеют неправильную, причудливую форму («клетки-монстры»), соотношение различных органелл в них диспропорционально. Нередко в таких клетках обнаруживаются различные включения и признаки дистрофических процессов. Примерами дисплазий могут быть многоядерные гигантские клетки со своеобразным расположением хроматина при болезни Реклингхаузена, мегалобласты костного мозга при витамин B₁₂-дефицитной анемии, серповидные эритроциты при патологии Hb, «нейроны-монстры» при поражении коры головного мозга (туберозный склероз).

Среди дисплазий выделяют метаплазии, характеризующиеся замещением в органе или ткани специфических для него клеток клетками другого типа. Например, хронические воспалительные заболевания легких, дефицит витамина А, курение приводят к появлению в однослойном мерцательном эпителии бронхов островков многослойного плоского эпителия; при хроническом цервиците возможно замещение цилиндрического эпителия многослойным плоским; в условиях хронического рефлюкса кислого содержимого желудка многослойный плоский эпителий слизистой оболочки пищевода замещается однослойным эпителием, характерным для тонкой кишки (Барретта пищевод); в рубцовой ткани (например, легкого) возможна гетеротопная оссификация.

Гибель клетки

Развитие многоклеточного организма, формирование тканей и их функционирование предполагают наличие баланса между пролиферацией, дифференцировкой и гибелью клеток. Клетки погибают как в физиологических так и патологических условиях. Массовую гибель клеток в раннем онтогенезе называют запрограммированной. Клетки, выполнившие свои функции, погибают в течение всей жизни организма. Они гибнут при повреждении и некрозе ткани, а также при различных заболеваниях, избирательно поражающих отдельные типы клеток (дегенерация).

Известно 2 качественно различных варианта смерти клеток: некроз и апоптоз (рис. 5-15).

Ы верстка! вставить рисунок «рис-5-15» Ы

Рис. 5-15. Виды гибели клеток и механизмы их разрушения.

Некроз

Некроз— смерть существенно поврежденных клеток, сопровождающаяся необратимым прекращением их жизнедеятельности. Некроз является завершающим этапом клеточных дистрофий или следствием прямого действия на клетку повреждающих факторов значительной (разрушающей) силы. Некроз клеток, как правило, сопровождается перифокальной воспалительной реакцией.

Некрозу предшествуют паранекроз (метаболические и структурные изменения еще обратимы) и некробиоз. На этапе некробиоза патогенные изменения приобретают необратимый характер и приводят к некрозу. Основные звенья патогенеза некроза те же, что и при повреждении клеток, но при развитии некроза они максимально интенсифицированы и развиваются на фоне недостаточности адаптивных механизмов (защиты и регенерации поврежденных структур, компенсации нарушенных процессов в клетке).

Лизис и аутолиз

Некротизированные клетки подвергаются деструкции (лизису) при помощи лизосомных ферментов и свободных радикалов. Гидролиз внутриклеточных компонентов и межклеточного вещества происходит под влиянием ферментов лизосом альтерированных клеток. Высвобождению лизосомных ферментов способствует развитие внутриклеточного ацидоза.

Деструкция поврежденных компонентов клеток осуществляется при участии активных форм кислорода и свободных радикалов. Факты интенсификации свободнорадикальных и липопероксидных реакций описаны при остром воспалении, механическом повреждении, на определенных этапах развития инфаркта (частной формы некроза, развивающегося вследствие нарушения кровоснабжения ткани), опухолевого роста (сопровождается гибелью большого числа как злокачественных, так и окружающих нормальных клеток) и других патологических процессах. Эти два механизма обеспечивают саморазрушение структур клетки (аутолиз).

Разрушение поврежденных и некротизированных клеток происходит и при участии других клеток — фагоцитов, а также микроорганизмов. В отличие от аутолитического распада, последний механизм обозначают как гетеролитический.

Апоптоз

Апоптоз — еще один своеобразный вариант гибели отдельных клеток.

Ы ВЕРСТКА. Таблица: НЕ РВАТЬ, НЕ ПЕРЕМЕЩАТЬ Ы

Апоптоз:

форма гибели отдельных клеток,

возникающая под действием вне- или внутриклеточных факторов,

осуществляемая путем активации специализированных внутриклеточных процессов, регулируемых определенными генами.

Апоптоз — это общебиологическое явление, заключающееся в программируемой гибели клетки. В этом его принципиальное отличие от некроза.

Другое важное отличие апоптоза от некроза состоит в том, что программу апоптоза запускает информационный сигнал, тогда как некроз клеток развивается под непосредственным влиянием повреждающего агента.

В финале некроза происходит лизис клеток и освобождение их содержимого в межклеточное пространство. В связи с этим, в зоне некроза развивается воспаление. Апоптоз же завершается фагоцитозом фрагментов разрушенной клетки и признаки воспаления, как правило, отсутствуют.

Некроз — всегда результат действия патогенного фактора значительной силы. Апоптоз, в отличие от этого, наблюдается в ходе многих физиологических процессов, а также при адаптации клетки к факторам среды.

Апоптоз, в отличие от некроза, энергозависим. Он требует синтеза РНК и белков.

Проявления апоптоза

При апоптозе цитоплазма клетки уплотняется, конденсируется хроматин, ядро подвергается пикнозу с последующим кариорексисом. Фрагментации ядра предшествует межнуклеосомная упорядоченная деградация ядерной ДНК с образованием последовательно уменьшающихся фрагментов длиной до 180 пар оснований. Распад ДНК на отдельные нуклеосомные фрагменты с разрывами нуклеотидной цепочки приводит к появлению фрагментов ДНК разной длины.

В конечной стадии апоптоза фрагментации подвергаются сами клетки с формированием т.н. апоптозных телец — окруженных мембраной фрагментов клеток, включающих остатки органелл, цитолеммы, цитоплазмы, хроматина.

Клетки, вошедшие в апоптоз, и апоптозные тельца фагоцитируются макрофагами и гранулоцитами.

Примеры апоптоза

Запрограммированная гибель клеток. Это естественный процесс гибели клеток и элиминации целых их клонов в ходе эмбрионального развития, гистогенеза и морфогенеза органов. В данном случае речь идет о гибели клеток, не достигших состояния терминальной дифференцировки. Примером служит запрограммированная гибель нейробластов (от 25 до 75%) на определенных этапах развития мозга.

Дегенерация. При некоторых патологических состояниях наблюдается избирательная гибель клеток, например, в нервной системе при боковом амиотрофическом склерозе (болезни Шарко) и болезни Альцхаймера.

Ликвидации аутоагрессивных T-клеток. Происходит на определенных этапах развития тимуса, после завершеия иммунного ответа или устранения клеток, подвергшихся воздействию цитотоксических T-лимфоцитов.

Трансфекция. Внедрение в клетку нуклеиновой кислоты вируса (например, при вирусном гепатите, миокардите, энцефалите, СПИДе) нередко сопрвождается ее апоптозом.

Повреждение клетки. Воздействие на клетку агентов, повреждающих ее, но не приводящих к некрозу (например, повышенной температуры, радиации, цитостатиков, гипоксии). Увеличение же интенсивности этих воздействий приводит к некрозу.

Опухолевый рост. Апоптоз, как правило, выявляется и при формировании опухолевого узла и при его деструкции.

Механизм апоптоза

В процессе реализации апоптоза условно выделяют 4 стадии (рис. 5-16).

Ы верстка! вставить рисунок «рис-5-16» Ы

Рис. 5-16. Стадии апоптоза.

Стадия инициации

На этой стадии информационные сигналы рецептируются клеткой. Патогенный агент либо сам является сигналом, либо обусловливает генерацию сигнала в клетке и его проведение к внутриклеточным регуляторным структурам и молекулам (рис. 5-17).

Ы верстка! вставить рисунок «рис-5-17» Ы

Рис. 5-17. Апоптоз: стадия инициации.

Инициирующие апоптоз стимулы могут быть трансмембранными или внутриклеточными. Трансмембранные сигналы условно делят на «отрицательные», «положительные» и «смешанные». «Отрицательным» сигналом считают отсутствие или прекращение воздействия на клетку биологически необходимого фактора (например, фактора роста или цитокина, регулирующих деление и созревание клетки; гормона, контролирующего развитие клетки).

В норме действие названных выше групп БАВ на мембранные рецепторы обеспечивает подавление программы гибели клеток и нормальную их жизнедеятельность. Напротив, их отсутствие или уменьшение эффектов «освобождает» программу апоптоза. Так, для нормальной жизнедеятельности ряда нейронов необходимо постоянное наличие нейротрофических факторов. Их устранение или снижение эффектов на нервные клетки может привести к включению программы смерти нейрона. «Положительные» непосредственно запускают программу апоптоза. Так, связывание фактора некроза опухолей (ФНО-) (FasL) с его мембранным рецептором CD95 (Fas) активирует программу смерти клетки. «Смешанные» сигналы являются комбинацией воздействий сигналов первой и второй групп. Так, апоптозу подвергаются лимфоциты, простимулированные митогеном, но не проконтактировавшие с чужеродным АГ. Погибают и те лимфоциты, на которые воздействовал АГ, но не получившие других сигналов, например, митогенного или от HLA.

Среди внутриклеточных стимулов апоптоза наибольшее значение имеют избыток H⁺, свободных радикалов липидов и других веществ, повышенная температура, внутриклеточные вирусы и гормоны, реализующие свой эффект через ядерные рецепторы (например, глюкокортикоиды).

Стадия программирования

Стадия программирования (контроля и интеграции процессов апоптоза) представлена на рисунке 5-18.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-5-18» Ы

Рис. 5-18. Апоптоз: стадия программирования.

На этой стадии специализированные белки либо реализуют сигнал к апоптозу путем активации исполнительной программы (ее эффекторами являются цистеиновые протеазы — каспазы и эндонуклеазы), либо блокируют потенциально летальный сигнал.

Выделяют 2 варианта (не исключающих друг друга) реализации стадии программирования:

 путем прямой активации эффекторных каспаз и эндонуклеаз (минуя геном клетки);

 опосредованной их активации через экспресию определенных генов.

Прямая передача сигнала осуществляется через адапторные белки, гранзимы и цитохром С. В качестве адапторного белка выступает, например, каспаза-8. Так реализуют свое действие цитокины T-лимфоцитов-киллеров в отношении чужеродных клеток, ФНО и другие лиганды CD95. Цитохром C, выделяясь из митохондрий, вместе с белком Apaf-1 и каспазой-9 формирует комплекс активации (апоптосому) эффекторных каспаз. Каспаза-8 и каспаза-9 активируют эффекторные каспазы (например, каспазу-3), которые участвуют в протеолизе белков. Гранзимы, представляющие собой протеазы, выделяются цитотоксическими T-лимфоцитами. Протеазы могут проникать в клетки-мишени через цитоплазматические поры, предварительно сформированные перфоринами. Гранзимы активируют аспартатспецифические цистеиновые протеазы клетки-мишени, подвергающейся апоптозу. Прямая передача сигнала наблюдается обычно в безъядерных клетках, например, эритроцитах.

Опосредованная передача сигнала подразумевает репрессию генов, кодирующих ингибиторы апоптоза и экспрессию генов, кодирующих промоторы апоптоза. Белки-ингибиторы апоптоза (например, продукты экспрессии антиапоптозных генов Bcl-2, Bcl-XL) блокируют апоптоз (например, путем уменьшения проницаемости мембран митохондрий, тем самым уменьшая вероятность выхода в цитозоль одного из пусковых факторов апоптоза — цитохрома C). Белки-промоторы апоптоза (например, белки, синтез которых контролируется генами Bad, Bax, антионкогенами Rb или p⁵³) активируют эффекторные каспазы и эндонуклеазы.

Стадия реализации программы

Стадия реализации программы апоптоза (исполнительная, эффекторная) состоит в собственно гибели клетки, осуществляемой посредством активации протеаз и эндонуклеаз (рис. 5-19).

Ы верстка! вставить рисунок «рис-5-19» Ы

Рис. 5-19. Апоптоз: стадия реализации программы.

Непосредственными исполнителями процесса «умертвления» клетки являются Ca²⁺, Mg²⁺-зависимые эндонуклеазы (катализируют распад нуклеиновых кислот) и эффекторные каспазы (подвергают протеолитическому расщеплению различные белки, в т.ч. белки цитоскелета, ядра, регуляторные белки и ферменты). В результате разрушения белков и хроматина в процессе апоптоза клетка подвергается деструкции. В ней формируются и от нее отпочковываются фрагменты, содержащие остатки органелл, цитоплазмы, хроматина и цитолеммы — апоптозные тельца.

Стадия удаления фрагментов погибших клеток

На поверхности апоптозных телец экспрессируются лиганды, с которыми взаимодействуют рецепторы фагоцитирующих клеток. Фагоциты обнаруживают, поглощают и разрушают апоптозные тельца. Благодаря этому, содержимое разрушенной клетки практически не попадает в межклеточное пространство, а при апоптозе как правило отсутствует воспалительная реакция. Этот признак отличает апоптоз от некроза, который сопровождается развитием перинекротического воспаления.

Проявления повреждений клеток

Любое повреждение клетки вызывает в ней разной степени выраженности специфические и неспецифические изменения (рис. 5-20).

Ы верстка! вставить рисунок «рис-5-20» Ы

Рис. 5-20. Проявления повреждения клетки.

Специфические изменения клеток при повреждении

Специфические изменения клеток при повреждении характерны для данного патогенного фактора при действии его на различные клетки. Так, повышение осмотического давления в клетке сопровождается ее гипергидратацией, растяжением мембран и нарушением их целостности. Разобщители окисления и фосфорилирования (например, ВЖК, Ca²⁺) снижают или блокируют сопряжение этих процессов и уменьшают эффективность биологического окисления, что ведет к накоплению в клетке избытка Na⁺.

Действие различных повреждающих агентов на определенные виды клеток вызывает специфические для этих клеток изменения. Например, влияние разнообразных (химических, физических, биологических) патогенных факторов значительной силы на мышечные элементы сопровождается развитием контрактуры, на эритроциты — их гемолизом и выходом Hb.

Неспецифические изменения клеток при повреждении

Неспецифическими (стереотипными, стандартными) изменениями в клетках обозначают те, которые развиваются при повреждении различных видов клеток самыми разными патогенными воздействиями (например, гипоксия, ацидоз, чрезмерная активация свободнорадикальных и перекисных реакций, денатурация молекул белка, повышение проницаемости клеточных мембран, дисбаланс ионов).

Выявление конкретного спектра выраженных в разной мере специфических и неспецифических изменений в клетках органов и тканей дает возможность судить о характере и силе действия патогенного фактора, о степени и масштабе повреждения, а также об эффективности (или неэффективности) применяемых для лечения медикаментозных и немедикаментозных средств. Например, по изменению активности в плазме крови относительно специфического для клеток миокарда MB-изофермента КФК и содержания миоглобина в сопоставлении с динамикой таких неспецифических показателей как [K⁺] (калий выходит из поврежденных кардиомиоцитов) изменений на ЭКГ, показателей сократительной функции различных регионов сердца можно судить о степени и объеме повреждения сердца при его инфаркте.