Патофиз.Т1. 11.09.2011. Патофиз.Т1. 11.09. Литвицкий Пётр Францевич патофизиология кафедра патофизиологии

• Название: Литвицкий Пётр Францевич патофизиология кафедра патофизиологии
• Анкор: Патофиз.Т1. 11.09.2011.doc
• Дата: 01.02.2017
• Размер: 4.08 Mb.
• Имя файла: Патофиз.Т1. 11.09.2011.doc
• Тип: Учебник; #1627
• страница: 13 из 88

Болезни с наследственным предрасположением

Болезни с наследственным предрасположением называют также многофакторными, т.к. их возникновение определяется взаимодействием наследственных и средовых факторов. В основе предрасположенности к болезням находится генетическое разнообразие (генетический полиморфизм) популяций по ферментам, структурным, транспортным белкам, антигенным системам и т.д.

Количественная оценка вклада наследственного и средового факторов при возникновении болезней с наследственным предрасположением рассчитывется по специальным формулам Наиболее адекватен рассчет коэффициента наследуемости (Н) и роли средовых факторов (Е, от англ. environment — окружающая среда) по формуле, предложенной Хольцингером:

Ы Верстка. Вставить формула 5-1 Коэффициент Хольцингера 1»Ы

Где:

100 – К_дз;

Ы автору! Не совсем понятно, что значит «100 – К_дз»? Ы

К_мз — % конкордантных по данному признаку (болезни) в данной выборке монозиготных близнецов (по отношению ко всей их популяции);

К_дз — % конкордантности по данному признаку (болезни) в данной выборке дизигот по отношению ко всей популяции близнецов.

С учетом коэффициента Хольцингера можно рассчитать роль факторов окружающей среды в возникновении любой патологии — коэффициент E:

Ы Верстка. Вставить файл «Формула 5-2» Коэффициент Хольцингера 2»Ы

Частота болезней с наследственным предрасположением достигает более 90% от всех неинфекционных форм патологий. К таким болезням относят ИБС, гипертоническую болезнь, бронхиальную астму, ряд психических заболеваний, СД, ревматические болезни, язвенную болезнь желудка, ВПР и многие другие.

Виды многофакторных болезней

Болезни с наследственным предрасположением дифференцируют на группы в зависимости от числа генов, определяющих предрасположенность: на моногенные и полигенные.

Моногенные заболевания

Моногенные болезни с наследственным предрасположением вызываются одним мутантным геном и возникают при действии конкретного (часто специфического) и обязательного фактора внешней среды. К разрешающим факторам относятся загрязнение среды (химическими соединениями, пылевыми частицами), пищевые вещества и добавки, ЛС. Примерами могут служить: непереносимость лактозы (при мутантной форме гена лактазы употребление молока приводит к развитию кишечного дискомфорта и поноса); поражение периферических нервов (проявляющееся невритами у гомозигот по мутантному аллелю гена, регулирующего реакцию ацетилирования изониазида) при введении пациенту этого противотуберкулезного препарата препарата.

Полигенные болезни

Предрасположенность к развитию полигенных болезней определяется взаимодействием нормальных и/или измененных (мутировавших) генов. Каждый из них по отдельности не приводит к развитию заболевания. Индивид с такой комбинацией генов достигает «порога возникновения» болезни и заболевает. Этот порог может быть преодолен под действием определенного фактора окружающей среды.

Характеристика многофакторных болезней

Наследование многофакторных болезней не соответствует менделевским закономерностям. Патогенез болезней с наследственным предрасположением зависит от «удельного вклада» генетических и средовых факторов. Эта зависимость различна как для разных заболеваний, так и для каждого человека. Именно полиморфизм создает основу для предрасположенности организма к той или иной патологии.

Многофакторные болезни возникают в результате взаимодействия предрасположенного организма с комплексом неблагоприятных факторов внешней среды. Чем выше генетическая предрасположенность организма (т.е. чем ближе к «порогу возникновения» болезни он находится), тем менее интенсивным и длительным должно быть воздействие средового фактора для запуска патологического процесса, заболевания или состояния.

Для многофакторных болезней характерно наличие большого числа клинических вариантов. Они образуют ряд переходных состояний: от минимальных, клинически стертых форм до тяжелых проявлений. При болезнях с наследственным предрасположением наблюдается более высокая конкордантность по заболеванию у монозиготных близнецов в сравнении с дизиготными.

Врожденные пороки развития

Врожденные пороки развития (ВПР), включая аномалии развития, дисплазии и стигмы дизэмбриогенеза, а также причины их появления изучает тератология.

Механизм формирования ВПР в ходе внутриутробного развития обозначают как тератогенез, а термин «тератоген» означает фактор, вызвавший ВПР. Большинство ВПР обусловлено воздействием факторов внешней среды, генетическими дефектами или их сочетанием. В ряде случаев не удается установить причину ВПР (спорадические заболевания). Число новорожденных с ВПР составляет 2–3% общего количества родившихся живыми детей.

Причины ВПР многочисленны. Ими может быть вирусная инфекция (краснуха, цитомегаловирусная и герпетическая инфекции), токсоплазмоз, сифилис, радиация, ЛС, наркотические вещества, химические факторы окружающей среды, болезни матери и т.д. Восприимчивость к действию тератогенов зависит от стадии развития. Риск возникновения ВПР особенно велик в периоды эмбриогенеза и органогенеза.

Причины врожденных пороков развития

Тератогенные воздействия

Тератогенными обозначают такие средовые факторы, которые нарушают развитие эмбриона и/или плода, воздействуя на них во время беременности. Около 10% всех ВПР обусловлено воздействием факторов внешней среды. Эффект тератогенов обусловлен влиянием на гисто- и органогенез, рост и развитие плода.

Генетические факторы могут приводить как к единичным ВПР, так и к развитию различных синдромов.

Спорадические заболевания часто бывают следствием нарушения эмбрионального развития или патологического течения беременности (например, при окклюзии кровеносных сосудов). Некоторые врожденные аномалии могут возникать в результате спонтанной доминантной мутации соматических клеток, либо приводящей к летальному исходу, либо оказывающей воздействие на репродуктивную функцию и не передающейся потомству.

Факторы риска развития ВПР делят на эндогенные и экзогенные (средовые). Среди эндогенных факторов риска ВПР выделяют мутагены, эндокринные и метаболические заболевания матери, аномалии половых клеток, возраст родителей.

Мутагены могут вызвать изменения генетического аппарата. На долю генных и хромосомных мутаций приходится более 30% всех ВПР. Генные мутации являются причиной около 20% от всех ВПР (например, расщелины губы и неба как одно из клинических проявлений синдрома Ван дер Вуда). Хромосомные мутации обусловливают развитие примерно 10% ВПР (например, пороки сердца при синдроме Дауна).

Эндокринные заболевания и метаболические расстройства в организме матери нарушают развитие органов плода или приводят к самопроизвольным абортам. Наиболее часто ВПР наблюдаются при СД, вирилизирующих опухолях половых желез и коры надпочечников, фенилкетонурии.

При аномалиях половых клеток (результат нарушения спермато- и/или овогенеза) возникают анеуплоидии и триплоидии.

Возраст родителей — важный фактор риска ВПР. Установлена прямая зависимость нарастания частоты некоторых ВПР (например, расщелины губы и неба) и аутосомно-доминантных наследственных заболеваний (например, ахондроплазии) с увеличением возраста отца. ВПР дыхательной системы чаще отмечают у детей юных матерей. У матерей старших возрастных групп увеличена частота рождения детей с геномными мутациями (классический пример: значительное увеличение трисомий, в т.ч. синдром Дауна).

Экзогенные факторы риска

На долю средовых факторов риска приходится около 10% всех ВПР. Природа экзогенных факторов риска может быть физической, химической, биологической и сочетанной. Физические воздействия: радиационные, вибрационные, шумовые, температурные, механические — значимые факторы развития ВПР. Из механических факторов большое клиническое значение имеют амниотические сращения, маловодие и миомы матки. Амниотические сращения (тяжи Симонара) могут приводить к перетяжкам на конечностях, вызывая гипоплазию их дистальных отделов или ампутацию. Маловодие может обусловить развитие ВПР конечностей, гипоплазии нижней челюсти и др. Крупные миомы препятствуют нормальному росту и развитию эмбриона или плода. Химические агенты — одна из наиболее частых причин ВПР. Так, некоторые ЛС [например, антиконвульсант гидантоин^ вызывает развитие расщелины губы и неба, микроцефалию, гипоплазию ногтей и концевых фаланг пальцев, деформацию носа; транквилизатор талидомид^ может вызвать ВПР верхних и нижних конечностей (вплоть до амелии), расщелины губы и неба]. Химические вещества, применяемые в быту и в промышленности (например, продукты метаболизма этанола могут привести к алкогольной эмбрио- или фетопатии; бензин, бензол, фенол, соли тяжелых металлов обладают эмбриотоксическими свойствами). Биологические факторы (например, вирусы краснухи и цитомегаловирус) нередко вызывают поражение ЦНС, ВПР органов зрения и слуха. Сочетанные воздействия (как результат совместного потенцирующего влияния генетических и средовых факторов) нередко вызывают ВПР. Их доля среди всех причин ВПР составляет примерно 50%.При этом каждый из них отдельно может и не вызвать ВПР.

Виды врожденных пороков развития

В зависимости от срока беременности при воздействии повреждающих факторов выделяют гаметопатии, бластопатии, эмбриопатии и фетопатии (рис. 4-15).

Ы верстка! вставить рисунок «рис-4-15» Ы

Рис. 4-15. Виды врожденных пороков.

Гаметопатии — ВПР, являющиеся результатом воздействия повреждающих факторов на половые клетки (например, это все ВПР, вызываемые мутациями в половых клетках).

Бластопатии развиваются вследствие поражения бластоцисты — зародыша первых 15 сут после оплодотворения (до завершения формирования зародышевых листков). Результатом бластопатий являются, например, двойниковые пороки (сросшиеся близнецы), циклопия (наличие одного или двух глазных яблок в единственной орбите по срединной линии лица).

Эмбриопатии — результат воздействия тератогенного фактора на эмбрион в период с 16-х суток до 8–9-й недели беременности. К этой группе относят талидомидные, диабетические, алкогольные и некоторые медикаментозные эмбриопатии, а также ВПР, развившиеся под влиянием вируса краснухи.

Фетопатии — следствие повреждения плода от 9-й недели до момента рождения. К фетопатиям относят, например, крипторхизм, открытый боталлов проток или пренатальную гипоплазию какого-либо органа или плода в целом.

Механизмы развития врожденных пороков развития

Механизмы формирования ВПР заключаются в искажениях межмолекулярных и межклеточных взаимодействий, а также в нарушениях морфогенетических процессов.

Расстройства межмолекулярных и межклеточных взаимодействий вызывают расстройства синтеза биологически активных веществ (БАВ) (гормонов, цитокинов и др.), структуры белков (например, ферментов или компонентов мембран, энергетического обеспечения реакций метаболизма и жизненно важных процессов, искажающих дифференцировку и функции клеток, тканей и органов.

Нарушения морфогенетических процессов (пролиферация, миграция, дифференцировка и гибель клеток) приводят к аплазии (отсутствие органа при наличии его сосудистой ножки) или гипоплазии (недоразвитию) органа или его части, задержке слияния эмбриональных структур (например, расщелины неба, губы; спинномозговые и черепно-мозговые грыжи), персистированию эмбриональных структур, к атрезии и гетеротопии (наличие клеток и/или тканей в другом органе или в тех зонах органа, где их в норме не должно быть [например, участки ткани поджелудочной железы в дивертикуле Меккеля]) и т.д. и т.п. (см. подраздел «Категории ВПР»).

Виды врожденных пороков развития

Наиболее частые разновидности ВПР представлены на рисунке 4-16.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-4-16» Ы

Рис. 4-16. Наиболее частые виды врожденных пороков развития.

Агенезия представляет собой отсутствие органа (например, тимуса, почки, глаз). Аплазия и гипоплазия — отсутствие или значительное уменьшение органа при наличии его сосудистой ножки и нервов (например, одной почки, селезенки, легкого, конечности, кишечника). Атрезия характеризуется отсутствием канала или естественного отверстия (например, атрезия наружного слухового прохода, пищевода, ануса). Гетеротопия это перемещение клеток, тканей или части органа в другую ткань или орган (например, клеток поджелудочной железы в дивертикул Меккеля, хромаффинных клеток в ткань легких). Персистирование — сохранение эмбриональных структур, исчезающих в норме к определенному этапу развития (например, открытый артериальный проток у годовалого ребенка, крипторхизм). Стеноз выражается сужением просвета отверстия или канала (например, клапанного отверстия сердца, привратника желудка, фрагмента кишечника). Удвоение (утроение) проявляется увеличением числа органов или их части (например, удвоение матки, мочеточников). Эктопия характеризуется необычным расположением органа (например, почки в малом тазу, сердца — вне грудной клетки).

Методы диагностики наследственных форм патологии

Основные методы диагностики наследственных форм патологии и методы изучения их патогенеза приведены на рисунке 4-17.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-4-17» Ы

Рис. 4-17. Методы диагностики и анализа наследственных форм патологии.

Ниже коротко охарактеризованы цели и возможности клинико-синдромологического и клинико-генеалогического методов, а также методов цитогенетической, биохимической и молекулярной диагностики.

Клинико-синдромологический метод позволяет выявлять морфологические, биохимические и функциональные признаки наследственных форм патологии (например, дефицит плазменного фактора VIII при подозрении на гемофилию A; кариотип 45,Х0 при подозрении на синдром Шерешевского–Тернера; поражения скелета, ССС и глаз при подозрении на синдром Марфана).

Клинико-генеалогический метод выявляет патологические признаки и прослеживает особенности их передачи в поколениях при составлении родословной. Цель метода — установить закономерности наследования признака:

 определить тип наследования (доминантного, рецессивного, ауто- или гоносомного);

 выявить носителей гена, вызывающего развитие болезни);

 оценить пенетрантность (частоты проявления) гена;

 определить генетический риск (вероятность рождения больного ребенка).

Составление родословной начинают со сбора сведений о семье консультирующегося или пробанда. Консультирующимся называют лицо, обратившееся к врачу или первое попавшееся в поле зрения исследователя лицо. Пробанд — больной или носитель изучаемого признака. Во многих случаях консультирующийся и пробанд являются одним и тем же лицом. Детей одной родительской пары называют сибсами (братья и сестры). Семьей в узком смысле называют родительскую пару и их детей, но иногда и более широкий круг кровных родственников, хотя в последнем случае лучше применять термин «род». Примеры родословных при разных типах наследования представлены на рисунках 4-8–4-12.

Близнецовый метод основан на сравнительном анализе частоты определенного признака в разных группах близнецов, а также на сопоставлении с партнерами монозиготных пар между собой и общей популяцией. Идентичность близнецов по анализируемому признаку обозначают как конкордантность, а отличие как дискордантность. Роль наследственности и факторов среды в возникновении патологии у близнецов оценивают по специальным формулам.

Цитогенетическая диагностика основана на микроскопическом изучении хромосом с целью выявления структурных нарушений в хромосомном наборе (кариотипирование). В качестве материала используют тканевые культуры с большим числом делящихся клеток, чаще лимфоциты периферической крови. Хромосомы на стадии метафазы изучают при помощи специальных методов окрашивания и составляют идиограммы (систематизированные кариотипы с расположением хромосом от наибольшей к наименьшей), что позволяет выявлять геномные и хромосомные мутации.

Биохимическая диагностика базируется на изучении биохимических показателей, отражающих существо болезни (например, активность ферментов, наличие патологических метаболитов, концентрация компонентов ферментативной реакции).

Объектами исследования являются метаболиты биологических жидкостей и клеток (например, фенилаланин при фенилпировиноградной олигофрении; кетоновые тела (КТ) при сахарном диабете), аномальные белки (например, Hb при гемоглобинопатиях), дефектные ферменты (например, холинэстераза, глутатионпероксидаза, каталаза).

При помощи методов молекулярной ДНК-диагностики устанавливают последовательность расположения отдельных нуклеотидов, выделяют гены и их фрагменты, устанавливают их наличие в изучаемых клетках. К числу наиболее эффективных методов относят гибридизацию ДНК (блоттинг, insitu и т.д.), клонирование ДНК, полимеразную цепную реакцию (ПЦР).

Гибридизацию ДНК применяют для определения порядка расположения нуклеотидов в исследуемом генетическом материале.

Блот-гибридизацию используют для выявления интересующих (в т.ч. мутантных) генов.

Полимеразную цепную реакцию (ПЦР) (специфическую амплификацию небольшого участка ДНК) применяют для изучения мест предполагаемых мутаций и других особенностей структуры ДНК. Для исследования можно использовать любой биологический материал, содержащий ДНК (например, кусочек ткани, каплю или пятно крови, смыв полости рта, луковицу корня волос).

Биологическое моделирование проводят для анализа возможных генетических дефектов человека с использованием в качестве объекта исследования животных (здоровых или мутантных), а также для изучения возможных мутагенных и тератогенных эффектов ЛС и других агентов, для разработки методов генной инженерии.