Патофиз.Т1. 11.09.2011. Патофиз.Т1. 11.09. Литвицкий Пётр Францевич патофизиология кафедра патофизиологии

• Название: Литвицкий Пётр Францевич патофизиология кафедра патофизиологии
• Анкор: Патофиз.Т1. 11.09.2011.doc
• Дата: 01.02.2017
• Размер: 4.08 Mb.
• Имя файла: Патофиз.Т1. 11.09.2011.doc
• Тип: Учебник; #1627
• страница: 11 из 88

Наследственные формы патологии

Наследственные заболевания характеризуются тем, что они передаются от родителей потомкам через половые клетки. Ниже приведена характеристика наследственных форм патологии: генных и хромосомных болезней, заболеваний с наследственным предрасположением, ВПР, методов диагностики наследственных заболеваний, а также принципов их терапии и профилактики.

Генные болезни

В Каталоге наследственных заболеваний человека (OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man ) перечислено более 4200 моногенных болезней, вызываемых мутациями определенного гена. Для значительного числа пораженных генов идентифицированы разные аллели, количество которых для некоторых моногенных болезней достигает десятков и сотен. Важно помнить, что такой полиморфизм пораженного гена может привести (и часто приводит) к разным клиническим фенотипам в рамках одной моногенной болезни.

В зависимости от функционального класса измененного полипептида (белки структурные, ферменты, рецепторы, трансмембранные переносчики и т.д.) делают попытки дифференцировать моногенные болезни на несколько классов. В настоящее время очевидно, что мутантные гены, кодирующие ферменты, приводят к развитию ферментопатий, наиболее часто встречающихся моногенных болезней.

Для любого моногенного заболевания существенной характеристикой является тип наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, сцепленный с хромосомой X (доминантный и рецессивный), голандрический (сцепленный с хромосомой Y) и митохондриальный (рис. 4-7).

Клинические проявления моногенных болезней зависят от пенетрантности и экспрессивности гена.

Пенетрантность оценивается по проценту переносчиков, у которых обнаруживаются фенотипические проявления наследственного заболевания, вызванные экспрессией мутантного гена: если выявляется хотя бы один признак или симптом болезни, то считают, что фенотипические проявления гена имеются. Пенетрантность во многом зависит от воздействия факторов внешней среды. Например, у пациентов-гетерозигот с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы гемолиз эритроцитов происходит только под влиянием оксидантов. Следует помнить также, что при некоторых заболеваниях их симптомы появляются лишь в зрелом возрасте. Поэтому говорить о пенетрантности мутантного гена можно при достижении индивидуумом определенного возраста.

Экспрессивность описывает степень влияния гена на фенотип. Экспрессивность характеризуется видом и тяжестью симптомов и зависит от возраста, при котором возникло заболевание.

Термины «доминантный» и «рецессивный» характеризуют фенотип, которой определяется аллельной парой. При заболеваниях с рецессивным типом наследования фенотип гетерозиготы может не отличаться от нормы (т.е., иметь слабые проявления заболевания или не иметь их вообще). При заболеваниях с доминантным типом наследования пациенты в гетерозиготном состоянии имеют практически ту же картину заболевания, что и больные в гомозиготном состоянии. Важно, что проявления заболевания у гомозигот более выражены, чем у гетерозигот. В связи с этим, появилось понятие о полудоминантном или частично доминантном типе наследования заболеваний.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-4-7» Ы

Рис. 4-7. Виды генных болезней.

Аутосомно-доминантный тип наследования

Аутосомно-доминантное наследование патологии имеет ряд особенностей:

 один из родителей пациента, как правило, болен (исключением считают врожденные случаи, когда заболевание — результат впервые возникшей мутации);

 выраженность и количество проявлений зависят от действия факторов внешней среды;

 частота патологии у лиц мужского и женского пола одинаковая;

 в каждом поколении есть больные (этот признак обозначают как вертикальный характер распространения болезни);

 вероятность рождения больного ребенка составляет 50% (независимо от пола ребенка и количества родов);

 непораженные члены семьи, как правило, имеют здоровых потомков (поскольку не имеют мутантного гена).

Примерами заболеваний с аутосомно-доминантным типом наследования могут быть синдром Марфана, гемоглобиноз M, хорея Хантингтона, полипоз толстой кишки, семейная гиперхолестеринемия, нейрофиброматоз, полидактилия. Родословная пациента с аутосомно-доминантным типом патологии (синдрома Марфана) в 5 поколениях представлена на рисунке 4-8.

Ы ВЕРСТКА Рисунки от 04–08 по 04–13 включительно сделать примерно одного небольшого размера. Ы

Ы верстка! вставить рисунок «рис-4-8» Ы

Рис. 4-8. Родословная с аутосомно доминантным типом наследования заболевания. Кружок — пол женский, квадрат — пол мужской, темный кружок и/или квадрат — больной.

Аутосомно-рецессивный тип наследования

Особенности аутосомно-рецессивного наследования заболеваний:

 родители больного, как правило, здоровы;

 это заболевание может обнаруживаться и у других родственников, например у двоюродных или троюродных братьев (сестер) больного;

 в гомозиготном состоянии проявления болезни более однотипны, чем в гетерозиготном в связи с высокой пенетрантностью патогенного гена;

 симптомы болезни обычно выявляются уже в детском возрасте;

 частота патологии у лиц мужского и женского пола равная;

 в родословной патология проявляется «по горизонтали», часто у сибсов;

 заболевание отсутствует у единокровных (дети одного отца от разных матерей) и единоутробных (дети одной матери от разных отцов) братьев и сестер;

 появление аутосомно-рецессивной патологии более вероятно при кровнородственных браках за счет большей вероятности встречи двух супругов, гетерозиготных по одному и тому же патологическому аллелю, полученному от их общего предка. Чем больше степень родства супругов, тем эта вероятность выше.

Типичными примерами заболеваний с аутосомно-рецессивным наследованием являются фенилкетонурия, адреногенитальный синдром, кожно-глазной альбинизм, галактоземия, гликогенозы, гиперлипопротеинемии, муковисцидоз. Родословная с аутосомно-рецессивным типом наследования муковисцидоза в 4 поколениях представлена на рисунке 4-9.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-4-9» Ы

Рис. 4-9. Родословная с аутосомно рецессивным типом наследования заболевания. Кружок — пол женский, квадрат — пол мужской, темный кружок и/или квадрат — больной, наискось перечеркнутый темный кружок и/или квадрат — умерший больной.

Сцепленное с хромосомой X доминантное наследование

К важным особенностям доминантного типа наследования заболеваний, сцепленных с полом относят:

 поражение лиц мужского и женского пола, но женщин в 2 раза чаще; при этом у мужчин отмечается более тяжелое течение заболевания;

 передача болеющим мужчиной патологического аллеля всем дочерям и только дочерям, но не сыновьям, поскольку сыновья получают от отца хромосому Y;

 передача больной женщиной заболевания и сыновьям и дочерям с равной вероятностью.

Примерами заболеваний с доминантным X–сцепленным типом наследования могут служить одна из форм гипофосфатемии с доминантным X-сцепленным типом наследования, витамин D-резистентный рахит, болезнь Шарко–Мари–Тута X-сцепленная доминантная, рото-лице-пальцевой синдром I типа. Родословная с таким типом наследования витамин D-резистентного рахита в 4 поколениях представлена на рисунке 4-10.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-4-10» Ы

Рис. 4-10. Родословная с доминантным X-сцепленным типом наследования заболевания. Кружок — пол женский, квадрат — пол мужской, темный кружок и/или квадрат — больной.

Сцепленное с хромосомой X рецессивное наследование

К числу наиболее значимых признаков заболевании с рецессивным наследованием, сцепленным с Х хромосомой относят следующие:

 больные дети рождаются в браке фенотипически здоровых родителей;

 заболевание наблюдается почти исключительно у лиц мужского пола, а матери больных являются облигатными носительницами патологического гена;

 сын никогда не наследует заболевание от отца;

 у носительницы мутантного гена вероятность рождения больного ребенка равна 25% (независимо от пола новорожденного), вероятность рождения больного мальчика — 50%.

Примерами заболеваний с рецессивным X-сцепленным типом наследования могут быть: гемофилия A, гемофилия B, X-сцепленная рецессивная болезнь Шарко–Мари–Тута, дальтонизм, мышечная дистрофия Дюшенна–Беккера, синдром Калльмана, болезнь Хантера (мукополисахаридоз типа II), гипогаммаглобулинемия Брутона. Родословная с этим типом наследования (гемофилии А) в 4 поколениях представлена на рисунке 4-11.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-4-11» Ы

Рис. 4-11. Родословная с рецессивным X-сцепленным типом наследования заболевания. Кружок — пол женский, квадрат — пол мужской, темный кружок и/или квадрат — больной.

Голандрический, или сцепленный с хромосомой Y тип наследования

Особенностями наследования патологии с Y-сцепленным типом считают:

 передача признака от отца всем сыновьям и только сыновьям;

 дочери никогда не наследуют признак от отца, т.к. у них нет хромосомы Y;

 «вертикальный» характер наследования признака;

 100% вероятность наследования для лиц мужского пола равна;

 гены, ответственные за развитие патологического признака, локализованы в хромосоме Y.

Примеры_признаков,_передающихся_по_Y_-сцепленному_типу_наследования'>Примеры признаков, передающихся по Y-сцепленному типу наследования: гипертрихоз ушных раковин, избыточный рост волос на средних фалангах пальцев кистей, азооспермия. Родословная с Y-сцепленным типом наследования избыточного оволосения ушных раковин в четырех поколениях представлена на рисунке 4-12.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-4-12» Ы

Рис. 4-12. Родословная с Y-сцепленным (голандрическим) типом наследования. Кружок — пол женский, квадрат — пол мужской, темный кружок и/или квадрат — больной.

Митохондриальное наследование

Важные особенности митохондриального типа наследования патологии:

 наличие патологии у всех детей больной матери;

 рождение здоровых детей у больного отца и здоровой матери.

Указанные особенности объясняют тем, что митохондрии наследуются только от матери. Доля отцовского митохондриального генома в зиготе составляет ДНК от 0 до 4 митохондрий, а материнского генома — ДНК примерно от 2500 митохондрий. К тому же, после оплодотворения репликация отцовской ДНК блокируется.

В настоящее время геном митохондрий секвенирован. Он содержит 16 569 пар оснований и кодирует 2 рибосомные РНК (12S и 16S), 22 транспортные РНК и 13 полипептидов — субъединиц ферментативных комплексов окислительного фосфорилирования. Другие 66 субъединиц дыхательной цепи кодируются в ядре.

Примеры заболеваний с митохондриальным типом наследования (митохондриальные болезни): атрофия зрительного нерва Лебера, синдромы Лея (митохондриальная миоэнцефалопатия), MERRF (миоклоническая эпилепсия), кардиомиопатия дилатационная семейная. Родословная пациента с митохондриальным типом наследования патологии (атрофия зрительного нерва Лебера) в 4 поколениях представлена на рисунке 4-13.

Рис. 4-13. Родословная с митохондриальным типом наследования заболевания. Кружок — пол женский, квадрат — пол мужской, темный кружок и/или квадрат — больной.

Примеры моногенных заболеваний, наиболе часто встречающихся в клинической практике

Фенилкетонурия

Все формы фенилкетонурии — результат недостаточности ряда ферментов. Их гены транскрибируются в гепатоцитах и наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Наиболее частая форма фенилкетонурии возникает при мутациях гена фенилаланин 4-монооксигеназы (фенилаланин 4-гидроксилаза, фенилаланиназа). Самый распространенный тип мутаций — однонуклеотидные замены (миссенс-, нонсенс-мутации и мутации в сайтах сплайсинга).

Ведущее патогенетическое звено фенилкетонурии — гиперфенилаланинемия с накоплением в тканях токсических продуктов метаболизма (фенилпировиноградной, фенилуксусной, фенилмолочной и других кетокислот). Это ведет к поражению ЦНС, нарушению функции печени, обмена белков, липо- и гликопротеинов, метаболизма гормонов.

Проявляется фенилкетонурия повышенной возбудимостью и гипертонусом мышц, гиперрефлексией и судорогами, признаками аллергического дерматита, гипопигментацией кожи, волос, радужки; «мышиным» запахом мочи и пота, задержкой психомоторного развития. У нелеченых детей формируется микроцефалия и умственная отсталость. С этим связано другое название заболевания — фенилпируватная олигофрения.

Лечение фенилкетонурии проводят с помощью диетотерапии (исключением или снижением содержания в пище фенилаланина). Диету необходимо соблюдать с момента установления диагноза (первые сутки после рождения) и контролировать содержание фенилаланина в крови не менее 8–10 лет.

Гемофилия А

См. статью «Гемофилия» в приложении «Справочник терминов».

Синдром Марфана

Частота синдрома Марфана находится в диапазоне 1:10 000–15 000. Наследуется синдром по аутосомно доминантному типу.

Причина синдрома — мутация гена фибриллина (FBN1). Идентифицировано около 70 мутаций этого гена (преимущественно миссенс-типа). Мутации различных экзонов гена FBN1 вызывают разные изменения фенотипа, от умеренно выраженных (субклинических) до тяжелых.

Проявляется синдром Марфана генерализованным поражением соединительной ткани (поскольку фибриллин широко представлен в матриксе соединительной ткани кожи, легких, сосудов, почек, мышц, хрящей, сухожилий, связок); поражением скелета, высоким ростом, диспропорционально длинными конечностями, арахнодактилией, поражениями сердечно-сосудистой системы, расслаивающимися аневризмами аорты, пролапсом митрального клапана, поражением глаз: вывихами или подвывихами хрусталика, дрожанием радужки.

Гемоглобинопатия S

Гемоглобинопатия S (аутосомно рецессивное наследование) распространена в странах т.н. малярийного пояса Земли. Это объясняется тем, что гетерозиготы по HbS резистентны к тропической малярии. В частности, носители HbS распространены в Закавказье и Средней Азии, в России максимальная частота гетерозиготных носителей HbS отмечена в Дагестане.

Причиной HbS является замещение одного основания в 6-м триплете (миссенс-мутация) одной из цепей глобина. Это приводит к замене глутаминовой кислоты на валин. Такой Hb имеет крайне низкую растворимость. Внутриклеточно из HbS образуются кристаллические тактоиды. Они и придают эритроцитам форму серпа. Отсюда название болезни — «серповидно-клеточная анемия».

Гетерозиготные носители HbS в обычных условиях здоровы, но при пониженном pO₂ (кессонные работы, условия высокогорья и т.д.) или при гипоксемии (ВПР сердца, дыхательная недостаточность, длительный наркоз и т.п.) развивается гемолитическая анемия.

Гомозиготы страдают тяжелой гемолитической анемией с 4–6-месячного возраста. В результате тромбоза капилляров или венул серповидными эритроцитами развиваются трофические язвы (часто на голени), боли в животе, поражение сердца, глаз. Характерны поражения костно-суставной системы, гепатоспленомегалия.

Муковисцидоз

Муковисцидоз — множественное поражение экзокринных желез, сопровождающееся накоплением и выделением ими вязких секретов. Среди новорожденных частота муковисцедоза составляет 1:1500–1:2000. Кистозный фиброз является одним из самых распространенных моногенных заболеваний в Европе. Наследуется муковисцидоз по аутосомно-рецессивному типу. Известно более 130 мутантных аллелей; наиболее частая мутация — delF508. Она приводит к отсутствию фенилаланина в 508-м положении трансмембранного регуляторного белка. В зависимости от типа мутаций и их локализации функция гена может быть полностью или частично нарушена. При этом расстраивается регуляция переноса Cl^– через мембраны эпителиальных клеток (транспорт Cl^– тормозится, а Na⁺ усиливается).

Болезнь характеризуется закрытием протоков желез вязким секретом, который образуется в связи с повышенной резорбцией Na⁺ клетками протоков экзокринных желез. Нередко в протоках образуются кисты и развивается воспаление. У новорожденных нередко выявляют непроходимость кишечника (мекониальный илеус). У детей наиболее часто развивается легочная или легочно-кишечная форма заболевания. Оно проявляются повторными бронхитами, пневмониями, эмфиземой легких, а также нарушениями полостного и пристеночного пищеварения, вплоть до развития синдрома мальабсорбции (синдром нарушенного всасывания). При длительном течении развиваются дыхательная недостаточность, цирроз печени, портальная гипертензия, нередко приводящие к смерти.