Патофиз.Т1. 11.09.2011. Патофиз.Т1. 11.09. Литвицкий Пётр Францевич патофизиология кафедра патофизиологии

• Название: Литвицкий Пётр Францевич патофизиология кафедра патофизиологии
• Анкор: Патофиз.Т1. 11.09.2011.doc
• Дата: 01.02.2017
• Размер: 4.08 Mb.
• Имя файла: Патофиз.Т1. 11.09.2011.doc
• Тип: Учебник; #1627
• страница: 22 из 88

Механизм развития острого воспаления

Возникнув под влиянием повреждающего фактора, воспаление характеризуется развитием, как правило, более или менее стереотипного и динамичного комплекса изменений в очаге воспаления и в организме в целом. Вместе с тем (учитывая, что воспаление в большинстве случаев является звеном патогенеза разных болезней), характер и динамика воспалительных изменений при разных заболеваниях и у различных пациентов имеют специфику.

Компоненты механизма развития острого воспаления

Закономерная динамика воспаления как типового патологического процесса определяется тем, что в основе его развития лежит несколько общих и взаимосвязанных компонентов. Каждый из компонентов воспаления, в свою очередь — сложный динамический комплекс взаимозависимых реакций, процессов и факторов.

Как правило, по ходу воспаления, преимущественно альтеративные изменения в очаге воспаления закономерно сменяются преимущественно экссудативными и далее — преимущественно пролиферативными.

В большинстве случаев, особенно при значительной площади воспаления и/или его хроническом течении, даже в соседних с очагом воспаления участках одновременно выявляются признаки различных его компонентов — и альтерации, и экссудации, и пролиферации.

Определенная пространственная и временная мозаика этих компонентов в очаге воспаления обусловливает, с одной стороны, закономерный характер развития и проявлений воспаления, а с другой — своеобразие его течения у каждого конкретного пациента.

Наиболее значимые компоненты механизма развития острого воспаления:

 альтерация;

 сосудистые реакции и изменения крово  и лимфообращения;

 экссудация;

 эмиграция лейкоцитов и выход других ФЭК (форменные элементы крови) в ткань;

 фагоцитоз;

 пролиферация (рис. 6-2).

Ы верстка! вставить рисунок «рис-6-2» Ы

Рис. 6-2. Компоненты воспаления. ФЭК — форменные элементы крови.

Альтерация

Альтерация — первое и непосредственное следствие повреждающего действия флогогенного фактора и инициальное звено механизма развития воспаления.

Альтерация, как первичная, так и вторичная, представляют собой сложный комплекс изменений (рис. 6-3).

Ы верстка! вставить рисунок «рис-6-3» Ы

Рис. 6-3. Альтерация как компонент воспаления.

Зоны первичной и вторичной альтерации

В очаге воспаления выделяют зоны первичной и вторичной альтерации. Их характеристики приведены в таблице 6-1.

Таблица 6-1. Характеристики зон первичной и вторичной альтерации в очаге воспаления

Зона первичной альтерации	Зона вторичной альтерации
Причина
Действие флогогенного агента	Действие флогогенного агента; физико-химические, метаболические изменения в зоне первичной альтерации; эффекты медиаторов
Локализация
Место непосредственного действия флогогенного агента	Периферия места действия флогогенного агента, обширный регион вокруг зоны первичной альтерации
Механизмы формирования
Повреждение и разрушение структур тканей, нарушение метаболизма (преобладание катаболизма), значительные физико-химические нарушения	Расстройства: нервной регуляции, аксонного транспорта трофических и пластических факторов, тонуса стенок сосудов и кровотока; действие медиаторов воспаления
Время начала формирования
Сразу после воздействия флогогенного фактора	Через несколько секунд или минут после воздействия флогогенного фактора
Проявления
Грубые изменения в ткани, часто необратимые	Разной степени выраженности, как правило, обратимые

Зона первичной альтерации

Причина формирования этой зоны — флогогенный фактор, действующий на ткань.

Локализуется она в месте прямого контакта причины воспаления с тканью (эта зона — эпицентр очага воспаления).

Основные механизмы повреждения тканей в зоне первичной альтерации:

 расстройства энергетического обеспечения функций и пластических процессов в поврежденной ткани;

 изменение мембран и ферментов клеток, а также структур межклеточного вещества;

 нарушение трансмембранного переноса и градиента ионов, соотношения их между собой, содержания жидкости внутри и за пределами клетки и в зоне альтерации в целом;

 расстройства регуляции в очаге воспаления.

В зоне первичной альтерации воспаление проявляется:

 нарушением функций поврежденных, но еще жизнеспособных участков ткани вне зоны некроза;

 некрозом избыточно поврежденных тканей;

 значительными физико-химическими изменениями;

 различными формами дистрофии.

Время начала развития вышеуказанных изменений колеблется в широком диапазоне и определяется особенностями флогогенного фактора, состоянием ткани или органа, подвергшегося его воздействию; реактивностью организма. Тем не менее, первые изменения выявляются сразу после воздействия причины воспаления на ткань.

Зона вторичной альтерации

Причины формирования зоны вторичной альтерации:

 воздействие флогогенного агента (хотя за пределами эпицентра очага воспаления эффективность его значительно ниже);

 влияние факторов, вторично формирующихся в зоне первичной альтерации в связи с образованием медиаторов воспаления, развитием метаболических, физико-химических и дистрофических изменений.

Локализуется зона вторичной альтерации частично в месте контакта флогогенного агента с тканью (там, где сила его воздействия была максимальной), но в основном — вокруг области первичной альтерации. Обычно площадь этой зоны значительно больше площади первичной.

Механизмы развития зоны вторичной альтерации включают:

 расстройства местной нервной регуляции (в связи с повреждением тел нейронов, нервных стволов и/или их окончаний, синтеза и накопления нейромедиаторов);

 нарушение высвобождения нейромедиаторов (норадреналина, ацетилхолина и др.) симпатической и парасимпатической системы в очаге воспаления и стадийные изменения чувствительности тканей к ним в этом очаге;

 расстройства аксонного транспорта трофических и пластических факторов (углеводов, липидов, белков, адениннуклеотидов, нуклеиновых кислот, БАВ, ионов и других агентов) от тел нейронов к соматическим клеткам;

 стадийные изменения тонуса сосудов микроциркуляторного русла и в связи с этим — расстройства кровообращения в зоне вторичной альтерации очага воспаления;

 реализацию эффектов БАВ, поступающих из зоны первичной альтерации, а также образующихсяся за пределами очага воспаления.

В совокупности названные выше изменения обусловливают расстройства обмена веществ, значительные физико-химические сдвиги в зоне вторичной альтерации, развитие различных видов дистрофий и даже некроза.

Проявляется воспаление в зоне вторичной альтерации характерными для нее:

 изменениями структуры клеток и межклеточного вещества тканей, обычно обратимыми (например, признаки повреждения клеток, архитектуры ткани и др.);

 расстройствами метаболизма (выражается различными отклонениями в обмене веществ и развитии);

 умеренными отклонениями физико-химических параметров (например, рН, осмоляльности жидкости, температуры тканей, трансмембранного распределения ионов);

 обратимыми изменениями функции тканей и органов.

Время начала формирования изменений в зоне вторичной альтерации несколько позже (на секунды/минуты), чем формирование зоны первичной альтерации.

Интенсивность формирования различных зон альтерации, выраженность изменений в них и соотношение их размеров существенно различаются и в каждом конкретном случае зависят от причины воспаления, структурных и функциональных особенностей ткани или органа, в котором развивается воспаление, реактивности организма и других условий.

Далее анализируют изменения, в основном, в очаге острого воспаления. Механизмы, проявления и последствия этих изменений рассмотрены в основном для зоны вторичной альтерации. Это объясняют тем, что при большинстве форм воспаления именно эта зона доминирует как по площади, так и по своему значению. Именно в этой зоне формируются и реализуются процессы, обеспечивающие локализацию, нейтрализацию, уничтожение и элиминацию флогогенного агента, а также — ликвидацию последствий его патогенного воздействия.

Структурные изменения

Причина изменения структуры клеток и других гистологических элементов в очаге воспаление в течение первых минут после повреждения — прямое действие флогогенного агента. На более поздних этапах, дополнительно к прямому эффекту флогогена присоединяется влияние вторичных факторов: метаболических, физико-химических, микроциркуляторных и регуляторных расстройств.

Основные механизмы морфологических изменений в очаге воспаления:

 нарушение энергетического обеспечения клеток;

 повреждение их мембран и ферментов;

 дисбаланс ионов и воды;

 нарушения местных (клеточных и органно-тканевых) механизмов регуляции.

Проявления изменений в тканях весьма разнообразны: от минимальных структурных отклонений до деструкции и некроза ткани. Структурные изменения происходят как в клетках, так и в строме тканей и органов.

Существенную роль в потенцировании повреждения клеточных и неклеточных структур играют высвобождающиеся из лизосом и активирующиеся в очаге воспаления гидролазы: протеазы, липазы, фосфолипазы, эластазы, коллагеназы и другие ферменты. Их источником являются как клетки самой поврежденной ткани, так и находящиеся в ней лейкоциты, а при септическом воспалении — и микроорганизмы.

Для клеток при воспалительной альтерации характерны изменения в их цитозоле, а также — повреждение плазмолеммы и мембран органелл (митохондрий, лизосом, эндоплазматической сети, комплекса Гольджи и др.). В связи с этим меняется их форма, размеры, число, а также функции органелл и клетки в целом.

Изменения обмена веществ

В очаге воспаления наблюдаются закономерные фазные изменения метаболизма.

Их причины: действие флогогенного фактора и вторичные расстройства в ткани, выражающиеся в перестройке местных механизмов нервной и гуморальной регуляции, микроциркуляции, в формировании физико-химических сдвигов.

На начальном этапе воспаления в ткани (не только зоны первичной, но и вторичной альтерации) преобладают реакции катаболизма, затем — при развитии артериальной гиперемии и активации процессов пролиферации, как правило, доминируют анаболические реакции.

Биологический «смысл» изменений метаболизма заключается в энергетическом и пластическом обеспечении местных адаптивных реакций в очаге воспаления, направленных на локализацию, уничтожение и элиминацию флогогенного агента, а также на ликвидацию патогенных последствий его воздействия.

Углеводный обмен

В очаге воспаления метаболизм углеводов претерпевает характерные изменения, выражающиеся в преобладании гликолиза и развитии ацидоза.

Причина этих изменений — действие флогогенного агента и других факторов, активирующихся или образующихся в ходе воспалительной реакции. Они вторично, повреждают мембраны и ферменты митохондрий. К этим факторам относят:

 свободные радикалы, перекисные соединения, вещества с детергентным действием (ВЖК, гидроперекиси липидов), гидролазы лизосом, избыток Н⁺ и других агентов;

 избыток ионов Ca²⁺, оказывающих (наряду с жирными кислотами) существенное разобщающее действие на процесс окислительного фосфорилирования;

 увеличение в клетках содержания АДФ, АМФ и неорганического фосфата, что активирует ключевые ферменты гликогенолиза и гликолиза.

В связи с этим в очаге воспаления начинает возрастать удельный вес гликолитического ресинтеза АТФ.

Нарушение углеводного обмена проявляется в очаге воспаления увеличением поглощения тканью кислорода при одновременном снижении эффективности окисления глюкозы в процессе тканевого дыхания; активацией гликогенолиза и гликолиза; уменьшением содержания АТФ в ткани; накоплением избытка лактата и пирувата.

Последствия расстройств метаболизма углеводов. Образующаяся в процессе гликолиза АТФ, хотя и в недостаточной мере, но тем не менее, поддерживает энергозависимые процессы в клетках, особенно — транспорта ионов и сокращения мышц, сохранения жизнеспособности и жизнедеятельности гистологических элементов в очаге воспаления.

Активация гликолиза сопровождается накоплением в клетках и во внеклеточной жидкости избытка промежуточных продуктов этого процесса, в т.ч. — пировиноградной, молочной и других кислот, что ведет к формированию метаболического ацидоза.

На начальном этапе воспаления (когда многие митохондрии еще сохраняют свою структуру, а их ферменты — кинетическую активность) возобновление нормальной или близкой к ней оксигенации тканей сопровождается быстрым восстановлением эффективного тканевого дыхания, снижением интенсивности гликолиза и нормализацией энергетического обеспечения клеточных процессов.

Липидный обмен

Обмен липидов в очаге воспаления характеризуется доминированием липолиза над реакциями их синтеза. Причина этого — прямое повреждение ткани флогогенным агентом, что приводит к ферментативной и неферментативной деструкции мембранных фосфолипидов, ЛП, гликолипидов и других липидсодержащих соединений с высвобождением из них ВЖК, свободных липидов и образованием кетокислот.

Основной механизмом липолиза в очаге воспаления — интенсификация гидролиза липидов и их комплексов с другими веществами в результате повышенного высвобождения липаз и фосфолипаз из поврежденных клеток, а также из лейкоцитов, в большом количестве накапливающихся в очаге воспаления.

Помимо увеличения содержания липаз и фосфолипаз, в очаге воспаления значительно повышается их активность. Последнее связано с тем, что оптимум каталитической активности большинства липаз и фосфолипаз наблюдается в кислой среде (в очаге воспаления, как известно, быстро развивается метаболический ацидоз).

Деструкция липидов в очаге воспаления интенсифицируется в большой мере за счет чрезмерной активации СПОЛ. Это связано со снижением активности антиоксидантных ферментов (глютатионпероксидаз, каталазы и др.), увеличением содержания прооксидантных агентов (катехоламинов, гистамина, серотонина; ионов железа, высвобождающихся при разрушении миоглобина, Hb, кининов и других), а также — с повышением содержания субстратов перекисного окисления липидов, главным образом, полиненасыщенных ВЖК (арахидоновой, линоленовой и других). Активация липопероксидации сопровождается образованием и накоплением избытка неметаболизируемых соединений (в основном — гидроперекисей липидов), обладающих выраженным разрушающим эффектом в отношении органических соединений.

Проявляются расстройства липидного обмена активацией липолиза, накоплением избытка его продуктов, торможением реакций синтеза липидов, активацией перекисного окисления липидов, накоплением их перекисей и гидроперекисей в очаге воспаления.

Последствия измененного метаболизма липидов в очаге воспаления приведены на рисунке 6-4.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-6-4» Ы

Рис. 6-4. Изменения метаболизма липидов в очаге воспаления.

Как видно из рисунка 6-4, активация лизосомальных, а также мембраносвязанных липаз и фосфолипаз приводит к отщеплению от липидов ВЖК и их накоплению. Избыток ВЖК оказывает в митохондриях клеток очага воспаления разобщающий эффект, что снижает эффективность тканевого дыхания. Детергентное (разрушающее) действие ВЖК на клеточные мембраны сопровождается также образованием каналов проницаемости в мембранах и нерегулируемым транспортом по ним ионов, молекул органических и неорганических соединений как в клетку, так и из нее. Это завершается, как правило, гибелью клетки. Накопление избытка токсичных кетокислот является результатом нарушения окисления ВЖК в очаге воспаления. Эти кетокислоты обусловливают дополнительную альтерацию тканей.

Указанные выше факторы повреждают не только ткани организма, но и флогогенный фактор, если в его состав входят липиды. Вместе с тем, ВЖК в очаге воспаления используются для синтеза фосфолипидов мембран и ресинтеза цитоплазматических липидов. ВЖК остаются и одним из основных энергоемких субстратов биологического окисления. Важно также, что в ходе метаболизма арахидоновой кислоты образуются ПГ и лейкотриены, обладающие регуляторными эффектами.

Белковый обмен

Обмен белков при воспалении характеризуется преобладанием протеолиза над процессами протеосинтеза.

Причины доминирования реакций протеолиза таковы:

 прямое патогенное действие флогогенного агента, в т.ч. протеолитическое;

 массированное выделение из поврежденных паренхиматозных и стромальных клеток, а также из лейкоцитов протеолитических ферментов. Их активность значительна, т.к. каталитический оптимум большинства протеаз находится в кислом диапазоне рН (в очаге воспаления — метаболический ацидоз);

 активация свободнорадикальных и перекисных реакций, сопровождающаяся деструкцией ЛП и высвобождением из них белковых соединений, которые разрушаются и/или денатурируются.

Расстройство белкового обмена проявляется накоплением продуктов деструкции и денатурации протеинов, торможением протеосинтеза и, нередко, образованием аутоантигенов.

Последствия интенсификации протеолиза и денатурации белков представлены на рисунке 6-5.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-6-5» Ы

Рис. 6-5. Изменения метаболизма белков в очаге воспаления.

Обмен ионов и вода

Для ионов характерен их трансмембранный дисбаланс, увеличение внутриклеточного содержания Na⁺ и Ca²⁺ и внеклеточного содержания K⁺ и Mg²⁺. Характерны гипергидратация клеток и отек ткани в очаге воспаления.

Главными причинами этого считают прямое повреждающее действие флогогенного агента на мембраны клеток, нарушения энергетического обеспечения селективного переноса катионов, расстройства работы ионообменных механизмов (Н⁺-Ca²⁺, Na⁺-Ca²⁺, H⁺-K⁺), снижение кинетической активности катион-зависимых мембранных АТФаз (Na⁺,K⁺-АТФазы, Ca²⁺,Mg²⁺-АТФазы), нарушения физико-химического состояния и микроструктуры клеточных мембран. Последнее проявляется фазным увеличением или снижением степени «жесткости», а следовательно, и проницаемости мембран для ионов; дефектами цитоскелета (микрофиламенты, микротрубочки, промежуточные нити, связанные со структурными элементами клеточных мембран); образованием микроразрывов (микробрешей, простейших транспортных каналов) в плазмолемме и мембранах клеточных органелл.

В совокупности эти изменения сопровождаются потерей клетками K⁺, Mg²⁺, ряда микроэлементов и увеличением их концентрации на внешней поверхности клеточной мембраны. Одновременно с этим повышается внутриклеточное содержание Na⁺ и Ca²⁺, а также воды.

Проявляется дисбаланс ионов и жидкости нарушениями распределения ионов по обе стороны плазмолеммы. При этом обычно наблюдается потеря клеткой K⁺, Mg²⁺, микроэлементов и накопление их в межклеточной жидкости. В клетку же поступают ионы Na⁺, Ca²⁺ и некоторые другие; изменениями соотношения отдельных ионов как в клетке, так и вне ее в результате расстройства механизмов трансмембранного переноса ионов; гипергидратацией ткани в очаге воспаления в связи с высокой гидрофильностью накапливающихся в нем Na⁺ и Ca²⁺, а также продуктов гидролиза органических соединений; высвобождением дополнительного количества катионов (K⁺, Na⁺, Ca²⁺, железа, цинка) при гидролизе солей, распаде гликогена, белков и других органических соединений, а также — клеточных мембран; выходом большого количества Ca²⁺ из поврежденных внутриклеточных депо (например, митохондрий и цистерн эндоплазматической сети и митохондрий).

Основные последствия дисбаланса ионов и жидкости в очаге воспаления:

 значительное увеличение осмотического давления внутри клеток, набухание их и их органелл, перерастяжение и разрыв мембран и в конце концов — гибель клеток;

 расстройства формирования МП и ПД, стойкая деполяризация мембран возбудимых клеток (в особенности кардиомиоцитов), сочетающаяся со снижением их функций и болевой чувствительности в центре очага воспаления (в зоне первичной альтерации).

Названные выше механизмы дисбаланса ионов и воды в очаге воспаления действуют не только на клетки организма, но и на флогогенный фактор, что может привести и к его повреждению. Расстройства обмена веществ сопровождаются существенными и закономерными физико-химическими сдвигами в очаге воспаления.

Физико-химические изменения

Основные физико-химические изменения в очаге воспаления приведены на рисунке 6-6.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-6-6» Ы

Рис. 6-6. Физико-химические изменения в очаге воспаления.

Ацидоз

Воспаление характеризуется увеличением [Н⁺] и, соответственно, снижением рН в клетках и межклеточной жидкости — развитием ацидоза.

Причина

Причина метаболического ацидоза — накопление в очаге воспаления избытка недоокисленных соединений.

Механизмы накопления «кислых» метаболитов различны. Они заключаются в образовании большого количества продуктов измененного метаболизма вследствие:

 активации гликолиза, что сопровождается накоплением молочной и пировиноградной кислот;

 усиления протеолиза и липолиза с образованием аминокислот, ВЖК и КТ;

 нарушения оттока от очага воспаления продуктов как нормального, так и нарушенного обмена веществ. Последнее особенно выражено в связи с замедлением оттока венозной крови и развитием стаза в очаге воспаления;

 «истощения» щелочных буферных систем (бикарбонатной, фосфатной, белковой и других) клеток и межклеточной жидкости, которые на начальном этапе воспаления нейтрализуют избыток кислых соединений.

Последствия ацидоза

Последствия метаболического ацидоза в очаге воспаления приведены на рисунке 6-7.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-6-7» Ы

Рис. 6-7. Эффекты ацидоза в очаге воспаления.

Гиперосмия

В очаге воспаления закономерно, в большей или меньшей степени, повышается осмотическое давление.

Причины гиперосмии:

 повышенное ферментативное и неферментное разрушение макромолекул (гликогена, гликозаминогликанов, протеогликанов и др.);

 усиленный в условиях ацидоза гидролиз солей и соединений, содержащих неорганические вещества;

 поступление осмотически активных соединений из поврежденных и разрушенных клеток.

Гиперосмия обусловливает:

 гипергидратацию в очаге воспаления;

 повышение проницаемости сосудистых стенок;

 стимуляцию эмиграции в зону воспаления лейкоцитов;

 изменение тонуса стенок сосудов и кровообращения;

 формирование чувства боли.

Гиперонкия

Увеличение онкотического давления в воспаленной ткани — закономерный феномен.

Причины гиперонкии:

 увеличение концентрации белка в очаге воспаления в связи с усилением ферментативного и неферментного гидролиза пептидов;

 повышение гидрофильности белковых мицелл и других коллоидов в результате изменения их конформации при взаимодействия с ионами;

 выход белков (в основном альбуминов) из крови в очаг воспаления в связи с повышением проницаемости стенок микрососудов.

Основное последствие гиперонкии в очаге воспаления — это развитие отека.

Поверхностный заряд и электрические потенциалы клеток

Альтерация тканей при воспалении ведет к изменению (как правило — снижению) их поверхностного заряда, а также мембранных потенциалов возбудимых клеток.

Причины нарушений заряда и потенциалов мембран клеток:

 повреждение клеточных мембран;

 расстройства энергообеспечения трансмембранного переноса ионов;

 ионный баланс во внеклеточной жидкости.

Основные последствия отклонения мембранных потенциалов клеток в очаге воспаления:

 изменения порога возбудимости клеток;

 колебание чувствительности клеток к действию БАВ (цитокинов, гормонов, нейромедиаторов и других);

 потенцирование миграции фагоцитов за счет электрокинеза (см. рис. 6-20);

 стимуляция кооперации клеток в связи со снижением величины их отрицательного поверхностного заряда, нейтрализацией его или даже перезарядкой (у поврежденных и погибших клеток внешняя поверхность цитолеммы заряжена положительно в связи с избытком на ней К⁺, Н⁺ и других катионов).

Поверхностное натяжение мембран клеток

Для очага воспаления характерно уменьшение поверхностного натяжения клеточных мембран.

Основная причина этого — значительное увеличение концентрации в очаге воспаления поверхностноактивных веществ (фосфолипидов, ВЖК, K⁺, Ca²⁺ и некоторых других).

Основными последствиями уменьшения поверхностного натяжения клеточных мембран при воспалении считают:

 облегчение подвижности лейкоцитов (уменьшение поверхностного натяжения плазмолеммы способствует образованию псевдоподий);

 потенцирование процесса адгезии фагоцитов к объекту фагоцитоза;

 облегчение контакта фагоцитов и лимфоцитов при развитии реакций иммунитета и аллергии.

Коллоидное состояние цитозоля и межклеточного вещества

Изменения коллоидного состояния цитозоля и межклеточного вещества выявляются уже на начальном этапе воспаления.

Причина этого — накопление избытка Н⁺, K⁺, Na⁺, жирных кислот, пептидов, аминокислот, других метаболитов и БАВ (наряду с изменением степени гидратации цитоплазмы) приводит к облегчению переходов цитозоля: «гель–золь». В наибольшей степени такая трансформация характерна для фагоцитов.

Основные механизмы изменения коллоидного состояния в очаге воспаления:

 колебание степени полимеризации макромолекул (гликозаминогликанов, белков, протеогликанов и других);

 фазовые переходы состояния микрофиламентов интерстиция. Переход цитозоля в состояние геля происходит при образовании из нитей F-актина упорядоченной структуры (актиновая решетка). Такая структура формируется при перекрестном соединении нитей актина с участием актинсвязывающих белков и при низкой концентрации Ca²⁺. При увеличении в цитозоле содержания Ca²⁺ процесс формирования актиновой решетки подавляется, цитоплазма приобретает состояние золя.

Главные последствия изменений коллоидного состояния цитозоля и интерстиция заключается в изменении тканевой проницаемости (в основном стенок микрососудов) и потенцировании процесса миграции лейкоцитов к объекту фагоцитоза.

Медиаторы воспаления

Образование и реализация эффектов БАВ — одно из ключевых звеньев воспаления. БАВ обеспечивают закономерный характер развития воспаления, формирование его общих и местных проявлений, а также исходы воспаления. Именно поэтому БАВ нередко именуют как «пусковые факторы», «организаторы», «внутренний двигатель», «мотор» воспалительной реакции, «медиаторы воспаления».

Медиаторы воспаления:

БАВ, образующиеся при воспалении,

обеспечивающие закономерный характер его развития и исходов,

формирование его местных и общих признаков

Все медиаторы воспаления и их неактивные предшественники образуются в клетках организма. Выделяют клеточные и плазменные медиаторы воспаления (рис. 6-8).

Ы верстка! вставить рисунок «рис-6-8» Ы

Рис. 6-8. Виды медиаторов воспаления.

Клеточные медиаторы высвобождаются в очаге воспаления уже в активированном состоянии непосредственно из клеток, в которых они синтезировались и накопились.

Плазменные медиаторы образуются в клетках и выделяются в межклеточную жидкость, лимфу и кровь, но не в активном состоянии, а в виде предшественников. Эти вещества активируются под действием различных промоторов преимущественно в плазме крови. Они становятся физиологически дееспособными и поступают в ткани.

Предложено несколько классификаций групп медиаторов воспаления. Все они содержат в качестве классифицирующих несколько критериев. Рассматриваемые далее медиаторы воспаления разделены на группы и подгруппы в соответствии со сложившимся на момент написания учебника представлениями. Некоторые пояснения приводятся в тексте этого раздела, а также в статьях «Цитокины», «Хемокины», «Факторы», «Интерлейкины», «Интерфероны», «Лейкоциты», «Макрофаги», «Тромбоциты» (см. «Справочник терминов»).

Клеточные медиаторы воспаления

Основные группы клеточных медиаторов воспаления приведены на рисунке 6-9.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-6-9» Ы

Рис. 6-9. Основные классы клеточных медиаторов воспаления.

Биогенные амины

Из биогенных аминов наиболее значимую роль при воспалении играют гистамин, серотонин, адреналин и норадреналин.

Гистамин. Основными источниками гистамина являются базофилы и тучные клетки. Действие гистамина опосредуют H₁- и H₂-рецепторы на клетках-мишенях. H₁-рецепторы активируются малыми дозами гистамина. К эффектами их активации относят ощущения боли, жжения, зуда, напряжения. Н₂-рецепторы активируются гистамином в высокой его концентрации. Эффекты их возбуждения заключаются в изменении синтеза ПГ, потенцировании образования циклических нуклеотидов, повышении проницаемости стенок микрососудов и (особенно — венул), активации миграции макрофагов, нейтрофилов, эозинофилов в очаг воспаления, сокращении ГМК. Промежуточные дозы гистамина активируют оба вида рецепторов. Это сопровождается значительным расширением артериол и развитием в очаге воспаления артериальной гиперемии, снижением порога возбудимости и повышением чувствительности тканей, в т.ч. болевой.

Серотонин. Источниками серотонина являются тромбоциты, тучные клетки, нейроны, энтероэндокринные клетки. К числу основных эффектов серотонина в очаге воспаления относят повышение проницаемости стенок микрососудов, активацию сокращения ГМК венул (что способствует развитию венозной гиперемии), формирование чувства боли, активацию процессов тромбообразования.

Адреналин и норадреналин. Эффекты норадреналина в очаге воспаления являются, в основном, результатом его действия на клетки как нейромедиатора симпатической нервной системы (его прямые метаболические эффекты, в отличие от адреналина, сравнительно мало выражены).

Нейромедиаторы

Из нейромедиаторов при развитии воспалении наиболее важную роль играют катехоловые амины и ацетилхолин.

Норадреналин и адреналин синтезируются из тирозина в нейронах головного мозга, симпатической нервной системы, а также в хромаффинных клетках параганглиев и мозгового вещества надпочечников. Эффекты адреналина и норадреналина реализуются через - и/или -адренорецепторы.

В очаге воспаления норадреналин выделяется из окончаний нейронов симпатической нервной системы, а катехоламины надпочечникового происхождения поступают с кровью.

Эффекты катехоламинов заключаются в:

 активации гликолиза, липолиза и липопероксидации;

 увеличении транспорта Ca²⁺ в клетки;

 сокращении ГМК стенок артериол, уменьшении просвета артериол и развитие ишемии;

 регуляции эмиграции лейкоцитов из сосудов в ткань и течения фагоцитарной реакции.

Ацетилхолин cинтезируется в нейронах из холина и ацетилкоэнзима А при участии холинацетилтрансферазы; выделяется из окончаний нейронов парасимпатической нервной системы и реализует свои эффекты через холинорецепторы.

Эффекты ацитилхолина проявляются в:

 снижении тонуса ГМК артериол, расширении их просвета и развитии артериальной гиперемии;

 регуляции процессов эмиграции лейкоцитов в очаг воспаления;

 стимуляции фагоцитоза;

 активации пролиферации и дифференцировки клеток.

Пептиды и белки

Из нейропептидов при развитии воспаления важную роль выполняет вещество P (см. в «Справочнике терминов» статьи «Вещество» и «Тахикинины»).

Цитокины играют ключевую роль в адаптивных реакциях организма (в т.ч. иммунном, аллергическом и при воспалении), регулируют дифференцировку, пролиферативную активность и экспрессию фенотипа клеток-мишеней.

К цитокинам отнесены факторы роста, интерлейкины (ИЛ), ФНО, колониестимулирующие факторы, интерфероны (ИФН), хемокины и некоторые другие. Общий современный термин для всего класса — цитокин (устаревшие наименования подклассов: лимфокины и монокины).

ИЛ — вещества белковой природы, синтезирующиеся множеством клеток (в т.ч. моноцитами, макрофагами и лимфоцитами). В очаге воспаления ИЛ (особенно ИЛ 1–4, 6 и 8) регулируют взаимодействие лейкоцитов между собой и с другими клетками.

Эффекты ИЛ:

 регуляция хемотаксиса лейкоцитов;

 активация захвата и внутриклеточной деструкции объекта фагоцитоза;

 стимуляция синтеза ПГ клетками эндотелия;

 активация адгезивной способности эндотелиоцитов;

 стимуляция пролиферации и дифференцировки различных клеток;

 потенцирование микротромбообразования;

 развитие лихорадки.

Интерфероны — гликопротеины, вырабатываемые различными клетками и имеющие антивирусную активность. В очаге воспаления ИФН стимулируют фагоцитоз, активируют цитотоксическую активность лейкоцитов, регулируют иммунные и аллергические процессы.

Хемокины — низкомолекулярные секреторные пептиды, регулирующие перемещения лейкоцитов. Значение хемокинов для иммуногенеза, иммуномодуляции, воспаления и патогенеза исключительно велико (подробнее см. статью «Хемокины» в «Справочнике терминов»).

Лейкокины — общее название для различных БАВ, образуемых лейкоцитами, но не относимых к иммуноглобулинам (Ig) и цитокинам. С функциональной точки зрения лейкокины — местные медиаторы воспалительной реакции. К группе лейкокинов относят белки острой фазы, катионные белки, а также фибронектин и некоторые другие выделямые разными лейкоцитами химические вещества, имеющие значение для патогенеза воспаления.

Белки острой фазы (см. статью «Белки острой фазы» в «Справочнике терминов» на компакт-диске) и компонент комплемента C3 (субстрат в реакции активации комплемента, подробнее см. статью «Комплемент» в «Справочнике терминов» на компакт-диске) — важные факторы патогенеза воспаления. Расщепление C3 конвертазой сопровождается образованием большой группы белков, обладающих высокой хемотаксической способностью и свойством стимулировать выход гранулоцитов из костного мозга.

Катионные белки (КТ) образуются в гранулоцитах (главным образом — в нейтрофилах) и хранятся в их гранулах. КТ несут на поверхности белковой мицеллы значительный положительный заряд (отсюда их название). Эффекты КТ многочисленны. Они обладают высокой неспецифической бактерицидной активностью:

 КТ легко контактируют с отрицательно заряженной внешней мембраной микробов. Это расстраивает трансмембранные процессы, в связи с чем структура оболочки микроорганизмов нарушается, повышается ее проницаемость, резистентность микробов резко снижается. При наличии в окружающей среде гидролитических белков, активных форм кислорода, свободных радикалов микробные клетки быстро лизируется;

 КТ повышают проницаемость стенок микрососудов (КТ действуют как сигнал для выброса гистамина), стимулируют эмиграцию лейкоцитов;

 инициируют контакты нейтрофилов и макрофагов с микробами и другими объектами фагоцитоза.

Фибронектины синтезируются многими клетками, в т.ч. мононуклеарными фагоцитами, фибробластами и тучными клетками. Фибронектины активируют процесс опсонизации объектов фагоцитоза, обеспечивают фиксацию объекта фагоцитоза на поверхности фагоцитов. Продукты гидролиза фибронектинов обладают высокой хемотаксической активностью.

Ферменты в очаге воспаления участвуют в формировании всех компонентов воспаления: альтерации, сосудистых реакций, экссудации, фагоцитоза, пролиферации.

Описано 2 источника ферментов: эндогенный (собственные клетки поврежденной ткани и лейкоцитов организма) и экзогенный (микроорганизмы, грибы, паразиты, клетки трансплантата, т.е. генетически чужеродные клеточные агенты).

Биологическая роль ферментов в очаге воспаления весьма значима, поскольку они регулируют:

 метаболизм (киназы, дегидрогеназы, АТФазы, ДНК-полимеразы и другие);

 образование медиаторов воспаления (кининогеназы, аминопептидазы, C3-конвертаза, гистидиндекарбоксилаза, тирозингидроксилаза);

 текучесть и жесткость клеточных мембран (протеазы, липазы, фосфолипазы, лизоцим);

 проницаемость стенок сосудов микроциркуляторного русла (гиалуронидаза, эластаза, коллагеназа);

 процессы разрушения собственных (погибших и поврежденных), а также чужеродных клеток (микробов, паразитов, опухолей, трансплантата, вируссодержащих клеток) путем экзо- или эндоцитоза (фагоцитоза);

 синтетические процессы в клетках (РНК- и ДНК-синтетазы, лигазы, гликогенсинтетазы, полимеразы, синтетазы холестерина и ВЖК, аминоацилсинтетазы и другие).

Оксид азота

Оксид азота (эндотелием освобождаемый фактор вазодилатации) — важный медиатор воспаления (см. статью «Фактор» в «Справочник терминов»).

Липидные медиаторы воспаления

Липидными медиаторами воспаления называют производные арахидоновой кислоты — ПГ, тромбоксаны и лейкотриены, обладающие вазо- и бронхоактивными свойствами. Из мембранных фосфолипидов образуется также фактор активации тромбоцитов (PAF) — наиболее сильный спазмоген. К этой же группе относят продукты перекисного окисления липидов — липопероксиды.

Арахидоновая и линоленовая кислоты входят в состав фосфолипидов клеточных мембран, откуда и освобождаются под влиянием фосфолипаз. Дальнейшие превращения этих кислот происходят либо по циклооксигеназному, либо по липооксигеназному пути (рис. 6-10).

Ы верстка! вставить рисунок «рис-6-10» Ы

Рис. 6-10. Образование и эффекты ПГ и лейкотриенов.

Лейкотриены образуются по липооксигеназному пути; эйкозаноиды [например, ПГ F_2, ПГ E₂, ПГ D₂, ПГ I₂ (простациклин), тромбоксан A₂] — по циклооксигеназному. На первом этапе из арахидоновой кислоты под влиянием циклооксигеназ формируется эндопероксид H₂ (ПГ H₂), а в результате дальнейших реакций и другие эйкозаноиды. Циклооксигеназа 1 — фермент конститутивного синтеза, постоянно экспрессируемый в тромбоцитах, эндотелии, желудке, почке и других органах. Циклооксигеназа 2 — индуцибельный фермент, экспрессию которого в очаге воспаления запускают провоспалительные цитокины (например, ИЛ1).

Простагландины

Основные источники ПГ в очаге воспаления — это тромбоциты, активированные лейкоциты, клетки эндотелия, тучные клетки.

Эффекты. ПГ участвуют в формировании всех компонентов и многих проявлений воспаления. Наиболее выражено их влияние на:

 тонус стенок микрососудов (артериол, прекапилляров, капилляров, венул);

 адгезивно-агрегационные свойства тромбоцитов, лейкоцитов и эритроцитов (поэтому важна роль ПГ в регуляции кровоснабжения тканей при воспалении, эмиграции в очаг воспаления лейкоцитов и фагоцитоза);

 образование других медиаторов воспаления;

 состояние системы гемостаза;

 проницаемость стенок микроциркуляторного русла;

 развитие лихорадки.

ПГ весьма мобильны: они синтезируются в течение короткого промежутка времени, оказывают различные эффекты и быстро инактивируются. Именно поэтому ПГ способны как потенцировать, так и подавлять воспалительную реакцию. Различный эффект разных ПГ позволил выделить ПГ группы циклопентенонов (ПГ F_2g, ПГ A₁, ПГ D₂), образующихся только под влиянием циклооксигеназы 2. Циклопентеноновые ПГ эффективно подавляют воспалительную реакцию и способствуют заживлению ран. В то же время ПгE₂, ПгI₂ и другие, образующиеся под влиянием и циклооксигеназы 1 и циклооксигеназы 2, оказывают выраженный провоспалительный эффект.

Лейкотриены — продукты липооксигеназного превращения арахидоновой кислоты в лейкоцитах, тучных клетках и в меньшей мере в других клетках.

Эффекты лейкотриенов также имеют широкий спектр. Они обеспечивают:

 спазмогенный эффект (на ГМК стенок сосудов, а также бронхиол и кишечника) не вызывая тахифилаксии. В связи с этим длительность эффекта лейкотриенов весьма велика. Спазм микрососудов, особенно артериол, в очаге воспаления приводит к развитию ишемии;

 положительнон хемотаксическое действие по отношению к фагоцитам;

 повышение проницаемости стенок микрососудов.

Продукты свободнорадикального перекисного окисления липидов

Повреждение тканей флогогенным агентом и факторами последующих изменений в очаге воспаления приводит к своеобразной цепной реакции: интенсификации свободнорадикальных и липопероксидных процессов. Продукты этих реакций – липидные радикалы, перекиси и гидроперекиси липидов, альдегиды, шиффовы основания и другие — обладают выраженными патогенными свойствами.

Эффекты продуктов СПОЛ:

 повреждение и деструкция флогогенного агента;

 измение физико-химического состояния мембран клеток тканей и лейкоцитов, находящихся в очаге воспаления;

 модификация активности клеточных и внеклеточных ферментов.

Умеренная и избыточная активация СПОЛ оказывает различные эффекты.

Умеренное усиление СПОЛ вызывает обратимое повышение проницаемости мембран клеток и стенок микрососудов, а также увеличение каталитической активности ферментов. Это способствует интенсификации метаболизма в клетках, эмиграции лейкоцитов в очаг воспаления, повышению эффективности фагоцитоза, пролиферации и созреванию клеток.

Чрезмерная интенсификация СПОЛ обусловливает образование в клеточных мембранах сквозных каналов проницаемости и микроразрывов; повреждение мембранных рецепторных структур; подавление ферментативных реакций.

В совокупности приведенные выше изменения сопровождаются существенной альтерацией и гибелью клеток, а также разрушением неклеточных структур в очаге воспаления.

Нуклеотиды и нуклеозиды

Нуклеотиды и нуклеозиды обладают высокой биологической активностью. Некоторые их них принимают непосредственное участие в развитии воспалительной реакции. К числу наиболее значимых для развития воспаления относят АТФ, АДФ и аденозин.

АТФ обеспечивает энергетическую «поддержку» и, тем самым, функции клеток и пластических процессов в них, регуляцию тонуса сосудов, изменения агрегатного состояния крови, регуляцию местного кровотока.

АДФ стимулирует адгезию, агрегацию и агглютинацию ФЭК. Это вызывает тромбообразование, формирование сладжа, нарушение крово- и лимфотока в сосудах микроциркуляторного русла.

Если указанные процессы протекают преимущественно в артериолах, то развивается ишемия, если в венулах — венозная гиперемия. Оба эти состояния чреваты развитием стаза (ишемического, венозно-застойного, истинного).

Аденозин, высвобождающийся из клеток, оказывает существенный сосудорасширяющий эффект, сопровождающийся развитием артериальной гиперемии.

Плазменные медиаторы воспаления

К плазменным медиаторам воспаления относят кинины, факторы системы комплемента и факторы гемостаза (рис. 6-11).

Ы верстка! вставить рисунок «рис-6-11» Ы

Рис. 6-11. Основные классы плазменных медиаторов воспаления.

Кинины

Кинины обнаруживаются во всех тканях и жидкостях организма. Им свойственен широкий спектр биологических эффектов. Эти вещества образуют кининовую систему (рис. 6-12).

Ы верстка! вставить рисунок «рис-6-12» Ы

Рис. 6-12. Компоненты кининовой системы.

Кининогены — cубстраты, из которых образуются кинины — синтезируются, в основном, в печени. В небольших количествах они образуются также в тканях легких, почек, сердца, кожи и некоторых других органов. Кининогеназы (калликреины) — протеолитические ферменты, при участии которых образуются кинины. Калликреиногены (прекалликреины) — предшественники калликреинов.

Кинины. При развитии воспаления наибольшее значение имеют брадикинин и каллидин). Каллидин — декапептид, образуется, главным образом, под влиянием тканевых калликреинов. Под действием тканевых и плазменных аминопептидаз каллидин превращается в брадикинин. Брадикинин — нонапептид, образуется преимущественно под влиянием плазменных калликреинов. Кининазы — ферменты, специфически разрушающие кинины (карбоксипептидазы).

В норме в плазме крови и тканях содержится небольшое количество кининов, но при действии флогогенного фактора и развитии последующих вторичных изменений в очаге воспаления появляется большое количество агентов, активирующих образование кининов: избыток Н⁺, катехоламины, катепсины, фактор Хагемана и многие другие.

Кинины обеспечивают:

 повышение проницаемости стенок микрососудов (в этом отношении брадикинин в 10–15 раз активнее гистамина);

 потенцирование развития отека и микрогеморрагий — расширение просвета артериол за счет непосредственного воздействия на ГМК. Этот эффект, в свою очередь, способствует развитию артериальной гиперемии;

 стимуляцию миграции фагоцитов в очаг воспаления.

Факторы системы комплемента

При воспалении факторы системы комплемента играют существенную роль в неспецифической инактивации и деструкции флогогенного агента, поврежденных и погибших клеток тканей.

Происхождение факторов комплимента в очаге воспаления. Большая часть факторов системы комплемента синтезируется преимущественно клетками печени, а также костного мозга и селезенки и поступает в очаг воспаления с кровью. Другая часть факторов комплемента продуцируется и выделяется местно: мононуклеарными фагоцитами, находящимися в воспаленной ткани. Лейкоциты продуцируют компоненты комплемента C1 C9, а также инактиватор C3b.

Наиболее важными эффектами факторов комплемента считают:

 активацию хемотаксиса;

 потенцирование опсонизации объекта фагоцитоза;

 цитолитическое действие;

 бактерицидный эффект;

 регуляцию образования кининов, факторов системы гемостаза, а также активности T- и B-лимфоцитов.

Факторы системы гемостаза делят на 3 группы: прокоагулянтные, антикоагулянтные и фибринолитические.

Основными причинами активации прокоагулянтных факторов в очаге воспаления считают повреждение флогогенным агентом и вторичными факторами альтерации тканевых клеток, а также повреждение эндотелия. Одновременно с этим активируются антикоагулянтные и фибринолитические факторы.

Активация факторов системы гемостаза приводит к образованию в очаге воспаления тромбов и расстройствам кровообращения — ишемии, венозной гиперемии и стазу.

Медиаторы воспаления обусловливают развитие и/или регуляцию не только процессов альтерации (включая изменение обмена веществ, физико-химических параметров, структуры и функции), но и сосудистых реакций, экссудации жидкости и эмиграции клеток крови, фагоцитоза, пролиферации и репаративных процессов в очаге воспаления.

Изменения функций тканей и органов

Воздействие на ткань флогогенного агента и следующие за этим изменения крово- и лимфообращения, метаболизма, физико-химических параметров и структуры вызывают существенные функциональные нарушения. Этот признак воспаления впервые выделил Клавдий Гален, обозначивший его как functio laesa — потеря, нарушение функции. Проявления functio laesa представлены на рисунке 6-13.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-6-13» Ы

Рис. 6-13. Изменения функций органов и тканей при воспалении.

Расстройства как специфических, так и неспецифических функций клеток, органов и тканей нередко приводят к расстройствам жизнедеятельности организма в целом.

В целом, альтерация, как инициальный этап и компонент воспалительного процесса, характеризуется развитием закономерных изменений метаболизма, физико-химических свойств, образованием и реализацией эффектов БАВ, отклонением от нормы структуры и функции тканей в очаге воспаления.

Указанные изменения, с одной стороны, обеспечивают экстренную активацию процессов, направленных на локализацию, инактивацию и деструкцию патогенного агента, а с другой — являются основой развития других компонентов воспаления — сосудистых реакций, экссудации жидкости, эмиграции лейкоцитов, фагоцитоза, пролиферации клеток и репарации поврежденной ткани.