|
|
Патофиз.Т1. 11.09.2011. Патофиз.Т1. 11.09. Литвицкий Пётр Францевич патофизиология кафедра патофизиологии
Фагоцитоз Согласно представлениям И.И. Мечникова (1882), ключевым звеном механизма воспаления является именно фагоцитоз.
Фагоцитоз:
|
активный биологический процесс,
|
заключающийся в поглощении чужеродного материала и
|
его внутриклеточной деструкции
|
специализированными клетками организма — фагоцитами.
| Фагоцитоз осуществляют специальные клетки — фагоциты (преимущественно макрофаги и нейтрофилы). В ходе фагоцитоза образуются большие эндоцитозные пузырьки — фагосомы. Фагосомы сливаются с лизосомами и формируют фаголизосомы. Фагоцитоз индуцируют сигналы, воздействующие на рецепторы в плазмолемме фагоцитов (например, АТ, опсонизирующие фагоцитируемую частицу). Фагоциты Термин «фагоцит» предложил И.И. Мечников. В настоящее время принято различать 2 основных класса фагоцитирующих клеток: микрофаги и макрофаги. К микрофагам отнесены полиморфноядерные гранулоциты: нейтрофилы (в наибольшей мере), эозино- и базофилы (существенно меньше). Их называют микрофагами, поскольку диаметр гранулоцитов сравнительно мал (6–8 мкм). Макрофагами (диаметр клеток достигает 20 мкм), или мононуклеарными фагоцитами называют моноциты крови и происходящие из них тканевые макрофаги. Все клетки моноцитарного генеза (например, клетки фон Купффера печени, остеокласты, клетки микроглии, альвеолярные макрофаги, перитонеальные макрофаги и т.д.) рассматривают как систему мононуклеарных фагоцитов (ранее эти фагоцитирующие клетки обозначали термином «ретикуло-эндотелиальная система»). Астроциты и клетки микроглии мозга также могут быть отнесены к фагоцитам, т.к. они экспрессируют АГ MHC II и могут фагоцитировать. Объекты фагоцитоза Объектами фагоцитоза для микрофагов являются микроорганизмы и инородные неживые частицы, а для макрофагов —поврежденные, погибшие и разрушенные клетки (чужеродные и собственного организма), а также инородные неживые частицы. Применительно к процессу фагоцитоза применяют следующие уточняющие характеристики. Собственно фагоцитоз — поглощение клеток, их фрагментов и их внутриклеточное переваривание. Незавершенный фагоцитоз (см. ниже). Иммунный (специфический) фагоцитоз и опсонизация (см. далее). Неспецифический фагоцитоз характерен, например, для альвеолярных макрофагов, захватывающих пылевые частицы различной природы, сажу и т.п. Ультрафагоцитоз — захватывание фагоцитом мелких корпускулярных частиц (пыли, попадающей с воздухом в легкие или инородных частиц в тканях). Стадии фагоцитоза В процессе фагоцитоза условно выделяют несколько основных стадий. Сближение фагоцита с объектом фагоцитоза. Распознавание фагоцитом объекта поглощения и адгезия к нему. Поглощение объекта фагоцитом с образованием фаголизосомы. Сближение фагоцита с объектом фагоцитоза Первая стадия фагоцитоза — сближение фагоцита с объектом фагоцитоза рассмотрена выше в разделе «Направленная миграции лейкоцитов». Распознавание объекта фагоцитоза Этапы распознавания фагоцитом объекта поглощения и «приклеивания» к нему перечислены на рисунке 6-22. Ы верстка! вставить рисунок «рис-6-22» Ы
Рис. 6-22. Стадия распознавания и «приклеивания» лейкоцита к объекту фагоцитоза.
Большинство объектов идентифицируется с помощью рецепторов на поверхности лейкоцитов. К таким объектам относят микроорганизмы, грибы, паразиты, собственные поврежденные или опухолевые, или вируссодержащие клетки, а также фрагменты клеток. Опсонизация (иммунный фагоцитоз) — связывание АТ с клеточной стенкой микроорганизма с последующим эффективным поглощением образовавшегося комплекса фагоцитом при взаимодействии Fc-фрагмента АТ с соответствующим Fc-рецептором (FcR) на мембране фагоцита. Наиболее активные опсонины: Fc-фрагмент IgG, IgM, факторы комплемента C3bi, лектины. Бактерия, покрытая молекулами IgG, эффективно фагоцитируется макрофагом или нейтрофилом. Fab-фрагменты IgG связываются с антигенными детерминантами на поверхности бактерии, после чего те же молекулы IgG своими Fc-фрагментами взаимодействуют с рецепторами Fc-фрагментов, расположенными в плазматической мембране фагоцита, и активируют фагоцитоз. Большая молекула IgM легко активирует комплемент и служит опсонином при фагоцитозе. Многие АТ к грамотрицательным бактериям являются IgM. Адгезия фагоцита к объекту фагоцитоза реализуется с участием рецепторов лейкоцита FсR (при наличии у объекта соответствующего лиганда) и молекул адгезии (при отсутствии лиганда, например, у неклеточных частиц). При фагоцитозе в зернистых лейкоцитах происходит активация реакций метаболизма — «метаболический взрыв», что обеспечивает ряд важных событий: экспрессию гликопротеинов HLA и молекул адгезии, респираторный взрыв, а также дегрануляцию лейкоцитов. К наиболее значимым метаболическим изменениям относят активацию реакций пентозофосфатного шунта, усиление гликолиза, потенцирование гликогенолиза, накопление восстановленного НАДФ. Дегрануляция нейтрофилов, эозинофилов и базофилов сопровождается высвобождением в интерстициальную жидкость медиаторов воспаления (например, ИЛ1 и ИЛ6, ФНО, лейкотриенов) и активных форм кислорода, образовавшихся при респираторном взрыве. Поглощение объекта и образование фаголизосомы Фагоцитируемый материал погружается в клетку в составе фагосомы — пузырька, образованного плазматической мембраной. К фагосоме приближаются лизосомы и выстраиваются по ее периметру. Затем мембраны фагосомы и лизосом сливаются и образуется фаголизосома. В образовании фаголизосомы принимают участие и специфические гранулы нейтрофильного лейкоцита — видоизмененные лизосомы, а для самого процесса слияния необходимы микрофиламенты цитоскелета, Ca2+, протеинкиназа C. Погружение объекта фагоцитоза в лейкоцит сопровождается секрецией медиаторов воспаления и других компонентов специфических гранул лейкоцита. При дегрануляции все эти факторы поступают в воспалительный экссудат, где оказывают бактериолитическое и цитолитическое действие. Внутриклеточное «переваривание» Разрушение объекта фагоцитоза — внутриклеточное «переваривание» — реализуется в результате активации 2 сложных механизмов: кислородзависимой (респираторный взрыв) и кислороднезависимой цитотоксичности фагоцитов. Кислороднезависимые механизмы активируются в результате контакта опсонизированного объекта с мембраной фагоцита. В процессе фагосомо-лизосомального слияния первыми с мембраной фагосомы сливаются гранулы, содержащие лактоферрин и лизоцим, затем к ним присоединяются азурофильные гранулы, содержащие катионные белки (например, САР57, САР37), протеиназы (например, эластаза и коллагеназа), катепсин G, дефензины и др. Эти химические соединения вызывают повреждение клеточной стенки и нарушение некоторых метаболических процессов; в большей степени их активность направлена против грамположительных бактерий. Кислородзависимая цитотоксичность фагоцитов играет ведущую роль в деструкции объекта фагоцитоза. Цитотоксичность сопряжена со значительным повышением интенсивности метаболизма с участием кислорода. Этот процесс получил название метаболического (дыхательного, респираторного, кислородного) взрыва. При этом потребление кислорода фагоцитом может увеличиться в течение нескольких секунд во много раз. В результате дыхательного взрыва образуются цитотоксичные метаболиты кислорода (т.н. активные формы кислорода), свободные радикалы и перекисные продукты органических и неорганических соединений. К этому времени в цитоплазме фагоцита накапливается большое количество восстановленного НАДФ. НАДФ-оксидаза (флавопротеинцитохромредуктаза) плазматической мембраны и цитохром b в присутствии хинонов трансформируют О2 в анион супероксида (О2–), проявляющий выраженное повреждающее действие. В последующих реакциях O2– может трансформироваться в другие активные формы: синглетный кислород (1O2), гидроксильный радикал (OH–), пероксид водорода (Н2О2). Последний процесс катализирует СОД. Пероксид водорода (Н2О2) проявляет меньший, чем О2– повреждающий эффект, но в присутствии миелопероксидазы конвертирует ионы Сl– в ионы HClO–, обладающие бактерицидным действием, во многом аналогичным эффекту хлорной извести (NaClO). Образующиеся активные радикалы обусловливают повреждение и деструкцию белков и липидов мембран, нуклеиновых кислот и других химических соединений объекта фагоцитоза. При этом сам фагоцит защищен от действия указанных выше агентов, поскольку в его цитоплазме имеются комплексы защитных неферментных факторов (глутатион, витамины E и C) и ферментов (СОД, устраняющая супероксидный анион, глутатионпероксидаза и каталаза, инактивирующие Н2О2). Поврежденный кислородзависимыми и независимыми механизмами объект фагоцитоза подвергается деструкции с участием лизосомальных ферментов. Образовавшиеся продукты какое-то время хранятся в остаточных тельцах и могут утилизироваться клеткой или выводиться из нее путем экзоцитоза. Незавершенный фагоцитоз Поглощенные фагоцитами бактерии обычно погибают и разрушаются. Однако некоторые микроорганизмы, снабженные капсулами или плотными гидрофобными клеточными стенками, захваченные фагоцитом, могут быть устойчивы к действию лизосомальных ферментов или способны блокировать слияние фагосом и лизосом. В силу этого обстоятельства они на длительное время остаются в фагоцитах в жизнеспособном состоянии. Такая разновидность фагоцитоза получила название незавершенного. Существует множество причин незавершенного фагоцитоза, основные из них перечислены на рисунке 6-23. Ы верстка! вставить рисунок «рис-6-23» Ы
Рис. 6-23. Основные причины незавершенного фагоцитоза.
Многие факультативные и облигатные внутриклеточные паразиты не только сохраняют жизнеспособность внутри клеток, но и способны размножаться. Персистирование патогенов опосредуют 3 основных механизма: блокада фагосомо-лизосомального слияния. Этот феномен обнаружен у вирусов (например, у вируса гриппа), бактерий (например, у микобактерий) и простейших (например, у токсоплазм); резистентность к лизосомальным ферментам (например, гонококки и стафилококки); способность патогенных микроорганизмов быстро покидать фагосомы после поглощения и длительно пребывать в цитоплазме (например, риккетсии). Фагоцитоз и иммунные реакции Фагоцитоз сопряжен с процессом передачи информации об АГ лимфоцитам. Это происходит тогда, когда объект фагоцитоза — носитель чужеродной антигенной информации (клетки, микроорганизмы, опухолевые и вируссодержащие клетки, белковые неклеточные структуры и др.). В этом случае АГ после его модификации в фагоците (процессинг) экспрессируется на поверхности клетки. Такой АГ значительно более иммуногенен, чем интактный АГ. Фагоцитирующие клетки, осуществляющие процессинг, называют антигенпредставляющие клетки. При этом фагоцит представляет (презентирует) клеткам иммунной системы двоякую информацию: о чужеродном АГ и о собственных АГ, кодируемых генами HLA и необходимых для сравнения их с чужими АГ. Фагоциты также продуцируют и выделяют в межклеточную жидкость ряд БАВ, регулирующих развитие либо иммунитета, либо аллергии, либо состояния толерантности. Таким образом, воспаление непосредственно связано с формированием иммунитета или иммунопатологических реакций в организме. |
|
|
Скачать 4.08 Mb.