холинергические ЛС. М и нхолинорецепторы и их локализация
 Скачать 2.27 Mb.
|
СпазмолитинОбладает периферической и центральной М-холиноли- тической активностью. Оказывает небольшое Н-холиноли- тическое действие. Обладает спазмолитической активностью: расслабляет гладкие мышцы внутренних органов и сосудов. Угнетает подкорковые двигательные центры. К средствам со смешанной центральной и периферической ак- тивностью относятся также апрофен и арпена. Апрофен в силу более выраженного спазмолитического действия приме- няют при спазмах сосудов, в том числе и коронарных. Вызывает повыше- ние тонуса и усиливает сокращения матки, одновременно расслабляя шейку матки. В связи с этим он применятся в акушерстве для стимуляции родовой деятельности. Арпенал более часто применяют при паркинсонизме, а также для пониже- ния мышечного тонуса при пирамидных спастических парезах различного происхождения. 36. Центральные холиноблокаторы. Препараты. Фармакологические эффекты. Особые показания и противопоказания к применению. Сравнительная характеристика. Центральные холинолитики В группу центральных холинолитиков можно отнести вещества, фармакологическая активность которых проявляется при лечении некоторых церебральных патологий. Так большая группа веществ с холинолитической активностью используется для лечения гиперкинезов и паркинсонизм, в том числе и медикаментозного. К таким веществам относятся: циклодол (ромпаркин), норакин (акинетон), тропацин и др. Тропацин, циклодол, норакин Тропацин по строению и фармакологической активности весьма близок к атропину, но более активно влияет на холинорецепторы подкорковых двигательных структур, оказывает и периферическое спазмолитическое действие. Применяют не только в неврологии для лечения болезни Паркинсона, но и в других клиниках по тем же показаниям, что и некоторые син- тетические холинолитики. Циклодол является одним из основных холинолитиков применяемых при лечении паркинсонизма, экстрапирамидных нарушений вызванных нейролептиками, спастических пара- личей и при парезах пирамидного характера. Оказывает силь- ное центральное Н-холинолитическое действие, и некоторое периферическое М-холинолитическое действие. Норакин по химическому строению и фармакологической активности близок циклодолу. Амизил и метамизил К группе центральных холинолитиков относятся также амизил и метамизил, производные дифенилметана. Амизил (бенактизин) обладает разносторонней фармакологи- ческой активностью, оказывает умеренное транквилизирую- щее, спазмолитическое, противогистаминное, антисера- тониновое и местноанестезирующее действие. Влияние на ЦНС выражается в угнетении судорожного и ток- сического действия антихолинестеразных веществ и холино- миметиков, усилении эффектов успокаивающих и снотворных средств, угнетает кашлевой рефлекс. В качестве транквилизатора амизил в настоящее время практически не назначается. Однако как центральное холинолитическое средство он эффективен при паркинсонизме и других экстрапирамидных расстройствах. Особенно хороший эффект наблюдается, в случае если в клинической картине присут- ствует тревожный компонент. Однако следует помнить, что при передозировки может наблюдаться двигательное и психическое возбуждение, судо- роги, галлюцинаторные явления. Н-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ 37. Ганглиоблокаторы Ганглиоблокирующие средства КЛАССИФИКАЦИЯ Вещества, избирательно блокирующие проведение нервного возбуждения в вегетативных ганглиях, получили название ганглиоблокаторов. Моночетвертичные аммониевые основания: кватерон, имехин Симметричные и несимметричные бисчетвертичные аммониевые основания: бензогексоний, пентамин, гиг- роний; димеколин, гигроний, камфоний. Третичные амины: пирилен, пахикарпин, темехин. Вторичные амины: сферофизин, нанофин, изоприн. К группе ганглиоблокаторов относится также арфонад, в котором атом азота замещен серой. По продолжительности действия препараты делятся на вещества: Короткодействующие: гигроний, имехин, арфонад. Длительного действия: пахикарип, пирилен и др. У всех четвертичных аммониевых соединений атом азота имеет положительный заряд. В силу этого данные соединения хуже проникают через гистогематические барьеры, чем элек- тронейтральные соединения. По этой же причине четвертич- ные амины назначаются, как правило, парентерально. Механизм действия Считается, что механизм действия ганглиоблокаторов состоит в том, что за счет катионной группировки они взаимодей- ствуют с анионным пунктом холинорецептора и, тем самым, препятствуют взаимодействию с ацетилхолином, т.е. наблю- даются явления конкурентного антагонизма. Однако имеются современные данные, что некоторые ган- глиоблокаторы (гексоний, пирилен), блокируют не собственно места специфического связывания Н-холинорецепторов, а участки мембраны, образующие ионные каналы. Тем самым они нарушают транспорт ионов через мембраны и препят- ствуют сдвигу потенциала. В результате этого, на постсинап- тической мембране не возникает постсинаптический потенциал, другими словами ганглиоблокаторы можно отне- сти к антидеполяризующим веществам. Фармакологические эффекты Большинство фармакологических эффектов ганглиоблокаторов являются следствием т.н. «фармакологической денервации» и, вследствие этого, во многом завися от исходного тонуса обоих отделов вегетативной нервной системы. Блокируя парасимпатические ганглии, эти вещества снижают продукцию слюнных, пищеварительных и бронхиальных же- лез, вызывают расслабление гладкой мускулатуры ЖКТ и бронхов, мочевыводящих путей и т.Д. Одним из наиболее ярких эффектов ганглиоблокаторов является снижение ими артериального давления. По своему харак- теру оно является ортостатическим, т.е. гипотония выражена сильнее при вертикальном положении тела. Таким образом, ганглиоблокаторы существенно изменяют ге- модинамику отдельных сосудистых областей, вызывая регио- нальное перераспределение крови. Они увеличивают кровенаполнение и усиливают кровоток в конечностях, а кро- воснабжение внутренних органов уменьшается. Общее периферическое сопротивление сосудов под влиянием ганглиоблокаторов снижается, однако действие их на сосуды может быть различным: кожные, коронарные и почечные со- суды расширяются, тонус сосудов поперечно-полосатых мышц почти не меняется, а кровоснабжение головного мозга и чревной области уменьшается. Венозные сосуды ган- глиоблокаторы расширяют. Причиной такой мозаичности в действии ганглиоблокаторов на сосуды следует считать не- одинаковую значимость в регуляции их тонуса нервных меха- низмов различных отделов вегетативной системы. Ритм сердечных сокращений под влиянием ганглиоблокато- ров существенно не меняется. Ударный и минутный объем у здорового человека под их влиянием у здорового человека снижается за счет уменьшения венозного притока. Однако при ССН ганглиоблокаторы повышают ударный объем. Существенным моментом в механизме гипотензивного дей- ствия ганглиоблокаторов является уменьшение выброса ка- техоламинов из надпочечников в кровь и увеличение почечного кровотока при почечной гипертонии. Ганглиоблокаторы усиливают тонус и сократительную актив- ность миометрия, что обусловлено блокадой нижнего мезен- териального ганглия и снятия тормозного адренергического влияния на матку, а также непосредственным действием на миометрий и стимуляцией задней доли гипофиза. Применение ганглиоблокаторов Первоначально ганглиоблокаторы широко применялись при различных заболеваниях, связанных с нарушением нервной регуляции внутренних органов: артериальные гипертензии, спазмы периферических сосудов, язвенная болезнь желудка и 12-п. кишки, бронхиальной астме и т.д. Однако со временем выяснилось, что применение ганглиобло- каторов не всегда эффективно, часто сопровождается побоч- ными эффектами, и, это главное, не избирательно. Поэтому, в настоящее время, применение ганглиоблокаторов стало более ограничено, но, тем не менее, в ряде случаев они применятся и довольно успешно. Эти препараты могут применяться для лечения язвенной бо- лезни желудка и 12-п. кишки, гиперацидных гастритов, спа- стических колитов, так как они снижают секрецию всех пищеварительных желез, уменьшают тонус и моторику мышц ЖКТ. Поскольку ганглиоблокаторы расширяют сосуды конечно- стей, увеличивают скорость кровотока в них, то эти препара- ты широко используются для лечения заболеваний, характеризующихся расстройством периферического крово- обращения: облитерирующий эндартериит, болезнь Рейно, акроцианоз, спазм центральной артерии сетчатки и т.д. Ганглиоблокаторы снижают давление в сосудах легких и эф- фективны при остром отеке легких и мозга. Для систематического лечения гипертонической болезни ган- глиоблокаторы не применяются, поскольку они действуют неизбирательно, к ним быстро развивается привыкание и наблюдается еще ряд нежелательных эффектов. Однако для купирования гипертонического криза они применяются доста- точно успешно. В хирургической практике ганглиоблокаторы применяются в составе литических смесей, вводимых больному перед опера- цией. Эта комбинация основана на концепции «тлеющего огонька». Согласно этой концепции, организм легче перено- сит хирургическое вмешательство в условиях сниженной об- щей реактивности, которая, как известно, зависит от адаптационно-трофической функции симпатоадреналовой си- стемы. Снижение активности этой системы под действием ганглиоблокаторов способствует снижению общей реактивно- сти организма. Важным свойством является снижение обмен- ных процессов, в том числе и снижение потребления кислорода, улучшение микроциркуляции, а также повышение устойчивости организма к операционной агрессии. Управляемая гипотонияВ анестезиологической и реанимационной практике ган- глиоблокаторы применяют для проведения так называемой «управляемой гипотонии» т.е. искусственного снижения АД до определенного значения и удержания этого уровня в тече- ние необходимого времени, а по истечении его быстрого вос- становления исходного уровня. С этой целью применяют ганглиоблокаторы короткого действия (арфонад, гигроний, имехин). Вводят их в этом случае путем внутривенной ка- пельной инфузии. За счет перераспределения крови, снижения кровенаполнения внутренних органов, перераспределения крови из малого круга кровообращения в большой, а также вследствие постуральной ишемии, создаются оптимальные условия для операций на крупных сосудах, паренхиматозных органах (легкие, печень, молочные железы и т.п.), нейрохи- рургических вмешательств (профилактика отека мозга). Ганглиоблокаторы (пахикарпин) могут применяться для сти- муляции родовой деятельности. Отличительной особенности ганглиоблокаторов от других стимуляторов родовой деятель- ности является то, что они не повышают, а даже снижают ар- териальное давление. В связи с этим они нашли применение при стимуляции родов у рожениц с гипертонической болез- нью или гипертензией, сопутствующей токсикозам беремен- ности. Побочные эффекты и противопоказания Одним из типичных побочных эффектов при применении ганглиоблокаторов является ортостатический коллапс, что связа- но с угнетением рефлекторных механизмов регуляции постоянного уровня АД. Для предупреждения ортостатиче- ского коллапса и связанного с этим обморока больным рекомендуют лежать в течение 2 - 3 часов после инъекции препарата. При явлениях коллапса необходимо приподнять ноги больно- го, ввести в небольших дозах мезатон или эффедрин, кордиа- мин, кофеин. При применении ганглиоблокаторов возможны также общая слабость, головокружение, учащение пульса, сухость во рту, расширение зрачков, инъекции сосудов склеры. Эти явления проходят обычно сами. При введении больших доз или длительном применении воз- можны атония мочевого пузыря с анурией и атония кишечни- ка до паралитической непроходимости. В эти случаях показано применение антихолинэстеразных средств (прозе- рин, галантамин). При закрытоугольной форме глаукомы ганглиоблокаторы противопоказаны. Ганглиоблокаторы противопоказаны при инфаркте миокарда в острой стадии, выраженной гипотензии, развившемся шоке, поражениях печени и почек, тромбозах, дегенеративных из- менениях в ЦНС. В редких случаях может произойти угнете- ние дыхания. 38. МиорелаксантыН-холинорецепторы расположены в вегетативных ганглиях, нервно-мышечном синапсе, мозговом веществе надпочечников, ЦНС, хеморецепторы каротидного синуса. 1)Ганглиоблокаторы-блокируют н-холинорецепторы, расположенные в вегетативных ганглиях. 2)Миорелаксанты-блокируют Н-холинорецепторы в нервно-мышечном синапсе. КЛАССИФИКАЦИЯ МИОРЕЛАКСАНТОВ (ПО МЕХАНИЗМУ МЫШЕЧНОГО ВЛИЯНИЯ В НЕРВНО-МЫШЕЧНОМ СИНАПСЕ)  Локализация действия миорелаксантов Миорелаксанты-блокируют Н-холинорецепторы в нервно-мышечном синапсе, это приводит к блоку провдения импульсов в нервно-мышечном синапсе и расслаблению всей поперечно-полосатой мускулатуры, включая дыхательный мышцы, что приведет к остановке дыхания. Способность мышечных релаксантов временно и обратимо расслаблять поперечно-полосатую мускулатуру позволило отказаться от опасного во многих отношениях глубокого наркоза и перейти на принципиально новую управляемую и безопасную методику проведения общей анестезии на поверхностном уровне. В процессе поиска новых миорелаксантов было установлено, что курареподобной активностью могут обладать и третичные амины: это алкалоиды выделенные из разных видов живокости, семейства лютиковых - кондельфин, мелектин и др. ФАРМАКОДИНАМИКА МИОРЕЛАКСАНТОВ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ МИОРЕЛАКСАНТОВ Влияние антидеполяризующих миорелаксантов на нервно-мышечную передачу. При введении тубокурарина наблюдается вялый паралич скелетной мышцы, а если на фоне тубокурарина ввести прозерин (антихолинэстеразное вещество), которое нарушает разрушение ацетилхолина и повышает его концентрацию в нервно-мышечном синапсе, это приведет к устранению нервно-мышечного блока Деполяризующие миорелаксанты-влияние Если в организм вводится дитилин, то в первую фазу своего действия он вызывает деполяризацию постсинаптической мембраны в нервно-мышечном синапсе и проявляется это повышением тонуса, появлением беспорядочных сокращений миофибрилл, а во вторую фазу за счет того, что дитилин не разрушается холинэстеразой происходит десенситизация холинорецепторов, ацетилхолин не может оказывать свое действие на такие рецепторы и поперечная мышца постепенно расслабляется. При этом введение препаратов, повышающих концентрацию ацетилхолина в синатической щели на фоне введения деполяризующих миорелаксантов абсолютно противопоказано, т. к. введение прозерина усугубляет нервно-мышечный блок.   недеполяризующие  Деполяризующие   |