холинергические ЛС. М и нхолинорецепторы и их локализация
 Скачать 2.27 Mb.
|
КарбахолинПо химическому строению и фармакологическим свойствам карбахолин близок АХ, однако более активен и оказывает бо- лее продолжительное действие, так как гораздо медленнее гидролизуется холинэстеразой. Продолжительность его эффектов около 30 мин. Стойкость препарата позволяет приме- нять его не только для парентерального введения, но и для прием внутрь. При пероральном и парентеральном примене- нии препарат быстро всасывается. Карбахолин вызывает типичный “вагусный эффект” со стороны ССС, поэтому его иногда используют для лечения пароксизмальной тахикардии у детей. Применение карбахолина в качестве сосудорасширяющего средства чревато серьезными последствиями: сердечно- сосудистый коллапс, спазм коронарных сосудов, у детей спазм кишечника и спастическая непроходимость. Карбахолин аб- солютно противопоказан лицам, страдающим острой и хрони- ческой СС недостаточностью, бронхиальной астмой, гипертонической болезнью, сочетающейся с недостаточно- стью коронарного кровоточа, спастической непроходимостью кишечника и т.п. 29. Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ К группе Н-холиномиметиков относятся алкалоиды никотин, лобелин, субехолин и цитизин. НикотинНикотин алкалоид, содержащийся в листьях табака. Химически представляет пиридинметилпирролидин. Терапевтической ценности не представляет. Знание эффектов никотина имеет значение для токсикологической практике, а также для экспе- риментальной фармакологии. Механизм действия никотина заключается в прямом взаимодействии с молекулярными центрами холинорецептора, а именно, с анионным центром. В результате этого развивается стойкая, а не кратковременная как в случае ацетилхолина, деполяризации постсинаптической мембраны. Взаимоотноше- ния никотина и ацетилхолина носят конкурентный характер, однако, константа взаимодействия для никотина гораздо выше. Никотин обладает как периферическим, так и центральным действием. Характерной особенностью действия никотина на организм, является двухфазность его эффектов; первая фаза возбуждение сменяется угнетающим эффектом. Первая фаза - возбуждение характеризуется деполяризацией мембран ганглионарных нейронов и почти полностью совпа- дает с эффектом возбуждения симпатических и парасимпати- ческих ганглиев. Только возбуждение характерно при ведении малых доз никотина. Парасимпатические эффекты никотина выражаются в усилен- ной саливации, и секреции бронхиальных желез, усилении моторики и спазмах мускулатуры ЖКТ, в том числе желудка и толстого кишечника, рвоте, диарее, миозе и брадикардии. За счет возбуждения Н-холинорецепторов симпатических ганглиев и хромаффинных клеток надпочечников (и выбросом катехоламинов) повышается артериальное давление, учащает- ся дыхание. Повышение давления может происходить и за счет стимуляции сосудодвигательного центра. Наблюдается некоторое психостимулирующее действие. При введении больших доз никотина, после более или менее выраженной стадии возбуждения Н-холинорецепторов, развивается вторая стадия их угнетения, что связано со стойкой деполяри- зацией постсинаптической мембраны. Внешним проявлением этого служит падение АД и учащение пульса, как рефлекторное, так и за счет угнетения вагуса. Угнетение дыхание. Со стороны центральной нервной систе- мы также наблюдается угнетение: сосудодвигательного и ды- хательного центров, появляется сонливость. Побочное действие: Вместе с тем при введении больших доз никотина в первой фазе возбуждения могут наблюдаться судороги. Антидиуретическое действие никотина также связывают с его центральным действием, что, вероятно, обусловлено стимуля- цией Н-холинорецепторов гипоталамических нейронов свя- занных с задней долей гипофиза. При хронической интоксикации никотином (у курильщиков) развивается привыкание, и даже зависимость. Фармакологические эффекты: Никотин хорошо всасывается со слизистой и кожных покровов. Метаболизм осуществляется в основном в печени, а также в почках и легких. Никотин и продукты его превращения выделяются в течение 10 - 15 часов. Противопоказание: Период лактации…В период лактации никотин выделяется с молоком матери! Отравление никотином (ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ) При острой интоксикации никотином отмечается онемение кожных покровов, головные боли, головокружение, нарушение остроты зрения и слуха. Появляется чувство зуда. Кожные покровы бледные, отмечается тошнота, рвота, обильное слю- нотечение. Зрачки сначала сужены, затем расширенны. Выражено токсическое действие на сердечно-сосудистую систему; расширяются резистивные сосуды, в меньшей степени венулы. Существенно снижается артериальное и центральное венозное давление. Понижается давление спинномозговой жидкости. Замедляется скорость кровотока. Возрастает объем циркулирующей крови за счет кровяных депо. Снижение АД более чем на 70 80 мм рт. ст. ведет к развитию кислородного голодания мозга и сердца. Возникает нарушение ритма сердца а, тахикардия. Наступает расстройство дыхания, затрудняется выдох. Отмечаются фибриллярные сокращения мышечных волокон и наступают клонико-тонические судороги. В тяже- лых случаях отравления наступает коматозное состояние. Смерть наступает в результате паралича дыхательного центра и дыхательных мышц (межреберных и диафрагмы). При дей- ствии никотина интоксикация бывает скоротечной. Летальная доза для взрослого человека 0.05 г. Помощь при отравлении никотином в первую очередь заключается в поддержке дыхания: производят интубацию с после- дующим аппаратным дыханием. При нарушении ритма сердечных сокращений применяют сердечные гликозиды, при судорогах противосудорожные средства, можно вводить кура- реподобные препараты. Если яд был принят внутрь активиро- ванный уголь, солевые слабительные, промывание желудка слабым раствором перманганата калия. Лобелин, цитизин, анабазин Лобелин, цитизин, анабазин являются прямыми Н-холиномиметиками, а также относятся к группе дыхательных аналептиков. Для этих веществ, также как и для никотина, присуще двухфазное действие и доза зависимый эффект. В терапевтических дозах они возбуждают Н-холинорецепторы синокаротидных клубочков, рефлекторно увеличивают тонус дыхательного и сосудодвигательного центров, уменьшая порог их возбудимости к различного рода раздражителям. В первую фазу действия может наблюдаться снижение АД и замедление частоты сердечных сокращений за счет возбуждения ганглиев блуждающего нерва. Последующее повышение АД и учащение сердечной деятельности происходит за счет усиленного выброса адреналина хромаффинной тканью надпочечников. При превышении дозы во второй фазе действия эти вещества, после проникновения в ЦНС, могут угнетать дыхательный и сосудодвигательный центры. В больших доза эти вещества, особенно лобелин, могут возбуждать рвотный центр, вызывать тонико-клонические судороги, остановку дыхания. Применение: Действие цититона (0.15% р-р цитизина) и лобелина носят кратковременный характер, однако в ряде случаев, особенно при рефлекторных остановках дыхания (при операциях, трав- мах), их применение может вести к стойкому восстановлению дыхания и кровообращения. При ослаблении или остановках дыхания вследствие прогрес- сирующего истощения дыхательного центра эти вещества не применяются. В связи с прессорным эффектом (что отличает его от лобели- на) цититон может применяться при шоковых и коллаптоидных состояниях. При отравлении некоторыми лекарственными средствами (морфином, барбитуратами), в связи с появлением специфических антагонистов цититон и лобелин применяют крайне редко. Более часто их применяют при отравлении окисью углерода, а также для более быстрого восстановления дыхания после применения мышечных релаксантов. Лобелин, цитизин и анабазин нашли применение в качестве вспомогательных средств для отвыкания от курения. Они уменьшают стремление к курению и облегчают тягостные для курильщиков явления, связанные с прекращением курения. Механизм действия связан с конкурентным взаимоотношением в области тех же биохимических субстратов и рецепторов, с которыми взаимодействует никотин. 30. М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ М-холиномиметики (пилокарпин, ацеклидин и пр.) По химическому строению М-холиномиметики можно разделить на две группы: третичные амины (пилокарпин, ацекли- дин) и четвертичные амины (мускарин, бензамон). Особенностью второй группы является плохое проникновение через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Препараты данной группы избирательно возбуждают М-холинорецепторы постсинаптических мембран. Соответственно, физиологические эффекта, наблюдаемые после введения М- холиномиметиков, в общих чертах сходна с эффектами ацетилхолина или развивающимися после раздражения парасимпатических нервов, иннервирующих тот или иной орган. Механизм действия: Пилокарпин является частичным агонистом М-АХ-рецепторов; он избирательно действует на секрецию потовых, слез- ных, слюнных и бронхиальных желез. У ацеклидина более выражено активирующее влияние на тонус гладких мышц ЖКТ, моче- и желчевыводящих путей, мочевого пузыря, мат- ки. Ацеклидин обладает сильным миотическим действием. Ареколин используется в экспериментальной фармакологии для изучения центральных М-АХ-ергических механизмов. Продолжительность действия М-холиномиметиков значительно выше, чем ацетилхолина, поскольку они не разрушаются холинэстеразой. Наибольшее практическое значение в медицине получили ацеклидин и пилокарпин. Показания: Препараты этой группы (пилокарпин, ацеклидин) чаще всего применяют в виде глазных капель для снижения внутриглазного давления при лечении глаукомы. Вследствие высокой стабильности пилокарпина его эффект длится до одних суток. В меньшей степени М-АХ-миметики используются для уменьшения тахикардии, в хирургической и акушерско- гинекологической практике - для предупреждения и устране- ния послеоперационной атонии ЖКТ, мочевого пузыря, при пониженном тонусе и субинволюции матки, для остановки кровотечений в послеродовом периоде. Оба препарата включены в список А При передозировки М-холиномиметиков могут наблюдаться слюнотечение, потливость, понос и другие явления, связанные с возбуждением холинореактивных систем. Противопоказания: М-холиномиметики противопоказаны при бронхиальной астме, тяжелых заболеваниях сердца, стенокардии, кровотечени- ях из ЖКТ, эпилепсии, гиперкинезах, при беременности. Для купирования токсического о побочного действия М- холиномиметиков высокоэффективным средством является атропин и другие М- холиноблокаторы Помощь при отравлении мукарином:  Энтеросорбенты (активированный уголь) Промывание желудка 31. Антихолинэстеразные вещества. Структура холинэстеразы, ее виды. Взаимодействие холинестеразы с ацетилхолином. Классификация антихолинестеразных веществ. Фармакологические эффекты. Клиническое применение. Второе название этой группы: М- и Н-холиномиметики косвенного действия. Холинэстеразы — ферменты класса гидролаз, расщепляющие различные эфиры холина с образованием холина и соответствующих кислот. Типы: Ацетилхолинэстераза (истинная) - локализована в Х-синапсах на постсинаптической мембране и в нервном окончании (эритроциты, мышечная и нервная ткань). Гидролизует выделившийся и недепонированный АХ. Псевдохолинэстераза (бутирилхолинэстераза, ложная холинэстераза) - топологически не связана с Х-синапсом. Локализована в плазме крови, печени, коже, гладких мышцах. Гидролизуют сложные эфиры холина (в т.ч. ЛВ). +Холинэстераза имеет два активных центра — анионный (карбоксил глутаминовой кислоты) и эстеразный (имидазол гистидина и гидроксил серина). Катионная головка ацетилхолина устанавливает с анионным центром холинэстеразы ионную связь, что обеспечивает распознавание медиатором фермента. Для гидролиза необходима ковалентная связь карбонильного углерода ацетилхолина с гидроксилом эстеразного центра. Холинэстераза синтезируется в печени, представляет собой высокомолекулярный белок, связанный с альбуминовой фракцией. Функции Гидролиз нейромедиатора ацетилхолина до холина и остатка уксусной кислоты. Реакция, катализируемая ацетилхолинэстеразой, необходима для дезактивации ацетилхолина в синаптической щели и перехода клетки-мишени в состояние покоя (например, для расслабления мышечной клетки). Поэтому ингибиторы ацетилхолинэстеразы — мощные токсины, воздействие которых на организм человека обычно приводит к смерти от судорог дыхательной мускулатуры. Под влиянием антихолинэстеразных веществ (анти-ХЭ) угнетается активность холинэстераз (как истинной, так и ложной), гидролизующих ацетилхолин, и происходит накопление эндо- генного ацетилхолина и усиление передачи в синапсе. Поэтому, вызываемые ингибиторами холинэстеразы эффекты во многом сходны с эффектами ацетилхолина и холиномимети- ков. Наряду с этим некоторым антихолинэстеразным веществам присущ и прямой холиномиметический эффект. Механизм торможения холинэстеразы (ХЭ) Подобно АХ, вначале вещества связываются с анионным цен- тром холинэстеразы, затем происходит конформационная адаптация фермента и связывание с эстеразным пунктом. Прочность образующихся при этом компонентов определяет- ся устойчивостью ингибитора к эстеразному центру фермента и способностью ацетилхолина конкурировать с ингибиторами за субстрат. Ингибирование холинэстеразы может иметь различный характер. В одних случаях (четвертичные аммониевые соединения) ингибитор реагирует с ферментом, образуя непрочный комплекс, и реакция носит обратимый характер. Конкурентным ингиби- тором в этом случае является избыток ацетилхолина. Их эф- фект непродолжителен - после прекращения их взаимодействия с ферментом его активность восстанавливается. В других случаях образовавшийся комплекс более стоек, конкурентные взаимоотношения АХ с ингибитором за субстрат сдвинуты в сторону ингибитора (третичные аммониевые со- единения). Однако и эти вещества вызывают временное, обра- тимое угнетение фермента: связанный с ХЭ препарат разрушается эстеразным центром фермента, в результате чего поверхность последнего становится свободной, а сама ХЭ ак- тивной. Другие вещества (из группы фосфорорганических анти-ХЭ) образуют с ферментом прочный комплекс, вызывая его фос- форилирование. Конкурентная способность ацетилхолина в отношении ингибитора приближается к нулю. Активность фермента (ХЭ) не восстанавливается, и процесс гидролиза ацетилхолина начнется вновь только после биосинтеза новой холинэстеразы. Т  аким образом, все антихолинэстеразные вещества по степени и способности связываться с холинорецептором можно разделить на две группы.Вещества обратимого действия: физостигмин, прозерин, галантамин, пиридостигмин, оксазил и т.д. Все они азотистые основания; однако, физостигмин, галан- тамин и амиридин являются третичными аминами и хорошо поникают через гистогематические барьеры, в том числе и ГЭБ. Прозерин, пиридостигмин, оксазил и тосмилен содержат четвертичный азот и поэтому яв- ляются ионизированными соединениями, плохо про- никающими ГЭБ. Вещества необратимого действия: К этой группе ингибиторов ХЭ относятся эфиры фосфорной кислоты: фосфокол, армин, пирофос и т.п. Эти соединения в малых концентрациях необратимо угнетают ХЭ. Фармакологические эффекты Фармакодинамика всех обратимых анти-ХЭ веществ очень похожа. Различия в действии отдельных препаратов носят в основном количественный характер и объясняются различия- ми в фармакокинетике. Наблюдается усиление моторной функции ЖКТ: повыша- ется перистальтика и тонус сфинктеров. Секреция всех пищеварительных желез усиливается. Увеличивается вы- деление желчи и панкреатических ферментов. При введении анти-ХЭ веществ наблюдается брадикар- дия, которую вызывает ацетилхолин, действующий по- средством холинорецепторов миокарда. При этом снижается возбудимость и проводимость миокарда, угне- тается синтез цАМФ. Тонус бронхов и секреция бронхиальных желез повыша- ется. На глаз они оказывает отчетливое М-холиномимети- ческое действие: сужение зрачка, понижение внутри- глазного давления. Усиления нервно-мышечной проводимости за счет повы- шения уровня ацетилхолина в нервно-мышечных синап- сах. Анти-ХЭ вещества, проникающие в ЦНС (физостигмин) усиливает действие некоторых судорожных ядов, в част- ности стрихнина, коразола, и могут провоцировать судо- рожный приступ у эпилептиков. В больших концентрациях может оказывать и прямое действие на холинорецепторы. Применение анти-ХЭ средств Применяют в глазной практике для снижения внутриглазного давления при глаукоме, а также для сужения зрачка при кера- титах. В неврологической практике применяют при миастениях, прогрессивной мышечной дистрофии, двигательных и сен- сорных нарушениях, связанных с полиневритами, радикули- тами, при остаточных явлениях после нарушения мозгового кровообращения, при психогенной импотенции. Показано применение в комплексной терапии последствий полиомие- лита и детского церебрального паралича. При лечении болезни Альцгеймера отмечено положительное влияние на мнестические функции, в патогенезе которой от- мечается сниженное содержание в коре мозга холинацети- лтрансферазы - фермента участвующего в биосинтезе АХ. Применяться при атонии гладкой мускулатуры (кишечника, мочевого пузыря и пр.) Противопоказания Эпилепсия, гиперкинезы, бронхиальная астма, стенокардия, брадиаритмии, гиперкинезы различного происхождения, эпи- лепсия (в последнем случае эти вещества могут учащать и усиливать приступы). 32. Антихолинэстеразных вещества ФОС (фосфор-органической структуры) и их особенности. Клиническое применение ФОС. Картина острого отравления антихолинестеразными ве-ществами и меры помощи. Реактиваторы холинестеразы. Анти ХЭ вещества необратимого действия К группе антихолинэстеразных препаратов необратимого дей-ствия относятся соединения органических эфиров фосфорной кислоты (фосфорорганические соединения или ФОС), такие как армин. Ранее применявшиеся препараты - фосфакол, пирофос и др. в настоящее время исключены из номенклатуры лекарственных средств. Армин, связываясь с эстеразным цен- тром АХЭ, образует прочный комплекс (вызывая его фосфо- рилирование) и активность фермента не восстанавливается. Восстановление функции гидролиза ацетилхолина возможно только после биосинтеза нового пула АХЭ. Эти вещества обладают очень узким терапевтическим диапазоном, и поэтому могу проявлять сильное токсическое действие, связанное с гиперактивностью центральных и периферических холинергических систем. Применяют их медицинской практике только местно качестве миотичского и антиглаукоматозного средства длительного действия. Эффекты, вызываемые ФОС, в основном совпадают с эффектами других антихолинэстеразных препаратов, но они дей- ствуют значительно сильнее и продолжительнее. Побочное действие Фармакологическим антагонистом анти-ХЭ являются атропин и другие холинолитики. При введении анти-ХЭ веществ в высоких дозах могут наблюдаться побочные явления, связанные с гиперактивно- стью холинергических процессов, усиление саливации, брон- хоспазм, спазм мышц кишечника и мочевого пузыря, брадикардия и нарушение структуры ритма сердца, судорож- ные реакции и пр. Отравление ФОС Фосфорорганические соединения нашли широкое применение не только в качестве лекарственных средств, но и в сельском хозяйстве и быту в качестве эффективных инсектицидов, а также в виде БОВ. В связи с этим существует опасность отравления человека в случае попадания ФОС на кожу или внутрь. Картина отравления ФОС зависит от степени интоксикации: нарушаются функции центральной и вегетативной нервной системы, ССС и других систем организма. В основном симп- томатика обусловлена возбуждением холинорецепторов: сужение зрачков, обильная саливация, бронхоспазм, закупор- ка бронхов секретом и, соответственно, затруднение дыхания, обильная потливость, понижение АД, нарушение ритма серд- ца (брадиаритмии), фибриллярные подергивания мышц и пр. При тяжелых формах отравления возможны судороги, кома и летальный исход. Д  ля лечения отравлений ФОС и другими антихолинэстераз- ными веществами в качестве специфических антидотов при- меняют холинолитические средства: атропин, тропацин, апрофен и др.У лиц, по роду профессии связанных с использованием ФОС, возможно хроническое отравление с неявной клиникой: по- вышенная раздражительность, нарушение зрения, саливация, миоспазмы. Для правильного диагноза достаточно установить факт контакта с ФОС. Лечение должно быть комплексным, и помимо названных средств необходимо направлять усилия на борьбу с угрожаю- щими симптомами и использовать другие лекарственные средства: например, при психомоторном возбуждении показа- но назначение транквилизаторов (диазепам), нейролептиков (аминазин, этаперазин), средств для наркоза (Nа оксибутират). |