.П. Бочков - КЛИНИЧЕСКАЯ - ГЕНЕТИКА. Медицинская генетика,Бочков, 2014 (1). Медицинская генетика Медицинская генетика БиблиографияМедицинская генетикаЭлектронный ресурс
 Скачать 2.91 Mb.
|
|
Глава 4. Изменчивость Явления изменчивости, как и наследственности, у человека являются предметом генетики человека на всех уровнях его организации: молекулярном, хромосомном, клеточном, организменном и попу-ляционном. Прогресс в понимании причин и источников наблюдаемой изменчивости у человека, в том числе и патологической, в значительной мере обязан медицинской генетике и клинической генетике. 4.1. ТИПЫ ИЗМЕНЧИВОСТИ Под изменчивостью понимают свойство живых организмов приобретать в онтогенезе новые морфо-функциональные признаки и свойства. Особенности индивидуального развития приводят к отличиям потомков от родительских организмов. Отсутствие изменчивости привело бы к полнейшему однообразию в пределах групп сходных организмов и препятствовало бы совершенствованию живых форм. Но если бы не было стабильности в преемственности наследственной устойчивости, не возможно было бы воспроизведение видовых, групповых и расовых признаков и характеристик. Сформировавшиеся новые признаки могут служить основой для эволюции вида при условии их наследования. С эволюционной точки зрения различают два вида биологической изменчивости: групповую изменчивость, под которой понимают различия между популяциями, этносами или расами и индивидуальную изменчивость, т.е. различия между особями одной популяции. Примерами групповой изменчивости могут служить различия в окраске кожных покровов у африканцев и европейцев, характер оволосения и структуры волос, разрез глаз и многие другие признаки, различающиеся у представителей различных рас. Индивидуальная изменчивость гораздо шире групповой. Она включает все различия между конкретными индивидами по характеру, темпераменту, цвету глаз, наличию определенной группы крови, особенностям внешнего облика, росту, телосложению и т.д. Наличие общих «видовых» признаков позволяет объединять всех людей на земле в единый вид Homo sapiens. Тем не менее мы без труда одним взглядом выделяем лицо знакомого нам человека в толпе незнакомых людей. Чрезвычайное разнообразие людей - как внутригрупповое (например, разнообразие в пределах этноса), так и межгрупповое - обусловлено их генетическим отличием. В настоящее время считается, что вся внутривидовая изменчивость обусловлена различными генотипами. Некоторая часть изменчивости организмов проявляется только в виде вариации признаков; другая часть - затрагивает генетический аппарат. В этой связи различают фенотипическую или ненаследственную игенотипическую или наследственную изменчивость (рис. 4.1). 4.1.1. Ненаследственная изменчивость При фенотипической изменчивости наследственный материал в изменения не вовлекается. Они касаются только признаков индивида и происходят под действием факторов внешней или внутренней среды организма. Подобные изменения не передаются по наследству следующим поколениям, даже если они обусловлены длительным и/или повторными воздействиями на протяжении исторически длительного времени. Например, у некоторых народов обряд инициации (посвящения) связан с нанесением специфических повреж- Рис. 4.1. Классификация видов изменчивости дений: прокалыванием носовой перегородки и губ, удалением клыков, обрезанием крайней плоти, уродованием ступней или костей черепа и т.д. Такие изменения, как известно, не наследуются. Они являются лишь реакцией на действие определенного фактора. Если по выраженности изменения в организме не выходят за пределы нормы реакции, подобные изменения фенотипа называют модифи-кационными. Модификационная изменчивость имеет адаптивное (приспособительное) значение. Наиболее четко модификационная изменчивость выявляется при изучении реакций организма на изменения факторов среды: например, условий проживания в различных географических зонах, интенсивности солнечной радиации, характера питания и т.д. Ранее полагали, что изменения фенотипа, не связанные с генетическими изменениями, не имеют эволюционного значения. Однако такая точка зрения неверна, поскольку степень и направление допустимой изменчивости фенотипа строго контролируется генетической конституцией организма. Одним из проявлений модификационной изменчивости является феномен фенокопирования. Термин «фенокопирование» был предложен для обозначения признаков, болезней или пороков развития, развивающихся под воздействием определенных условий среды, но фенотипически похожих на такие же состояния, обусловленные генетическими факторами (мутациями). Таким образом, фенокопия - это признак, развивающийся под действием средовых факторов, но лишь копирующий наследственно обусловленный признак. Так окраска кожных покровов африканцев характеризуется выраженной пигментацией, даже если человек не подвергается воздействию солнечных лучей. Кожа европейцев, как правило, пигментирована лишь в слабой степени, но становится смуглой под действием света. Таким образом, загорелые, но наследственно светлокожие индивиды представляют собой как бы «копии» генетически темнокожих людей. Можно привести большое число клинических примеров, иллюстрирующие ситуации, когда определенный фенотип может являться продуктом конкретного генотипа, а может быть феноко-пией, т.е. развиваться под действием факторов среды. Например, слепота, обусловленная помутнением хрусталика глаза (катаракта), может быть вызвана механическими повреждениями, или действием ионизирующего излучения, или в результате внутриутробного поражения вирусом краснухи. Но развитие катаракты может вызвать специфический ген без какого-либо дополнительного внешнего воздействия на организм. Слабоумие может быть обусловлено специфическим генотипом (например, генной или геномной мутацией), но может развиться при отсутствии йода в рационе ребенка или развиться в результате повреждающего воздействия цитомегаловирус-ной инфекции на мозг плода во время внутриутробного развития. Явление изменчивости обеспечивает в эволюции естественный отбор видов. Если бы все члены вида были идентичны по какому-либо признаку, то отбор отсутствовал, поскольку не было бы точки приложения его действия. Однако для эволюции требуется не просто изменчивость, а наследуемая изменчивость, для того чтобы имелась возможность распространить (или удалить) в популяции полезные (или вредные) для вида возникшие изменения. При этом для эволюционных преобразований генетической структуры вида самым важным является то, что различающиеся по генетической конституции особи оставляют различное число потомков. В этом и состоит суть эволюции. 4.1.2. Наследственная изменчивость Генотипическая (наследственная) изменчивость в зависимости от природы клеток подразделяется на генеративную (изменения в наследственном аппарате гамет) и соматическую (изменения в наследственном аппарате клеток тела). В рамках генеративной и соматической изменчивости выделяют мутационную и комбинатив-ную изменчивость. Мутационная изменчивость. Мутационная изменчивость обусловленамутациями (лат. mutatio - изменение, перемена) - устойчивое изменение генетического материала и, как следствие, наследуемого признака. Переходных форм по сравнению с исходным состоянием не наблюдается. События, приводящие к возникновению мутаций, называют мутационным процессом. Различают спонтанный и индуцированный мутагенез. Разделение мутационного процесса на спонтанный и индуцированный в определенной степени условно. Спонтанные мутации возникают при обычных физиологических состояниях организма без видимого дополнительного воздействия на организм внешних факторов. Индуцированные мутации - это мутации, вызванные направленным воздействием факторов внешней или внутренней среды. Индуцированный мутационный процесс может быть контролируемым (например, в эксперименте с целью изучения механизмов и/или его последствий) и неконтролируемым (например, облучения в результате выброса радиоактивных элементов в среду обитания). Причинами, вызывающими мутации (нарушения структуры генов, хромосом и/или их числа), могут быть различные факторы. Их обозначают как мутагены (лат. mutatio + genos - происхождение). По природе возникновения различают физические, химические и биологические мутагены. К физическим мутагенам относятся: 1) ионизирующие излучения (например, α-, β -, γ-излучения, рентгеновское излучение, нейтроны); 2) радиоактивные элементы (например, радий, радон, изотопы калия, углерода и т.д. как источники ионизирующего излучения); 3) ультрафиолетовое излучение; 4) чрезмерно высокая или низкая температура. Химические мутагены - самая многочисленная группа. К ним относятся: 1) сильные окислители и восстановители (например, нитраты, нитриты, активные формы кислорода и т.д.); 2) пестициды (например, фунгициды и гербициды); 3) продукты переработки нефти; 4) органические растворители; 5) лекарственные препараты (например, цитостатики, иммуно-депрессанты, дезинфицирующие, психотропные и другие); 6) некоторые пищевые добавки (например, ароматические углеводороды, цикломаты) и другие химические соединения. К биологическим мутагенам относят некоторые вирусы (например, кори, гриппа, краснухи), продукты обмена веществ, некоторые микробы и паразиты. По влиянию на организм можно выделить: 1) летальные мутации. Например, такая геномная мутация как моносомия по аутосомам у человека несовместима с нормальным развитием эмбриона; 2) полулетальные мутации - мутации, значительно снижающие жизнеспособность организма, приводя к ранней смерти. Например, пигментная ксеродерма; 3) нейтральные мутации - мутации, не влияющие существенным образом на процессы жизнедеятельности и 4) положительные мутации - мутации, обеспечивающие организму новые полезные свойства. Типы мутаций. Мутации являются начальным звеном патогенеза наследственных болезней. В соответствии с уровнем организации наследственных структур различают генные, хромосомные и геномныемутации (рис. 4.2). Генные мутации представляют собой молекулярные, невидимые в световом микроскопе, изменения структуры ДНК. Мутация может быть выражена в виде замены основания в кодо-не (миссенс - мутация), в виде такого изменения кодонов, которое приведет к остановке считывания информации (нонсенс - мутации), в виде нарушения считывания информации (сдвиг рамки считывания). Есть и другие типы генных мутаций. Принципиальным является тот факт, что генная мутация приводит к изменению генетической информации. В результате способности ДНК к конвари-антной редупликации мутации могут передаваться от поколения к поколению, если эффект ее не будет летальным. Рис. 4.2. Схема типов мутаций См. в учебнике «Медицинская генетика» под редакцией Н.П. Бочкова, 2001, (рис. 4.2. С. 75) Определенная часть генных мутаций может быть отнесена к нейтральным мутациям, поскольку они не приводят к каким-либо изменениям фенотипа, Например, за счет вырожденности генетического кода одну и ту же аминокислоту могут кодировать два триплета, различающиеся только по одному основанию. С другой стороны, один и тот же ген может изменяться (мутировать) в несколько различающихся состояний. Например, ген, контролирующий группу крови системы АВО, имеет три аллеля: О, А и В, сочетания которых определяют 4 группы крови. Группа крови системы АВО является классическим примером генетической изменчивости нормальных признаков человека. Причины поддержания нормальной генетической изменчивости будут рассмотрены в разделе «Генетический полиморфизм популяций». Другая часть генных мутаций приводит к синтезу дефектного белка, не способного выполнять свойственную ему функцию. Именно генные мутации обусловливают развитие большинства наследственных форм патологии. Болезни, обусловленные подобными мутациями, называют генными или моногенными болезнями, т.е. заболеваниями, развитие которых детерминируется мутацией одного гена. К моногенным заболеваниям относятся: муковис-цидоз, фенилкетонурия, гемофилия, нейрофиброматоз, миопатия Дюшенна-Беккера и многие другие заболевания (см. гл. 5). Геномные и хромосомные мутации являются причинами возникновения хромосомных болезней. Геномные мутации - это изменение числа отдельных Х-хромосом (анеуплоидии) или плоидности (кратное гаплоидному числу) структурно неизмененных Х-хромосом. Например, при синдроме Дауна или трисомии 21 в клетках больного обнаруживается 47 хромосом за счет появления «лишней» хромосомы 21. Основными механизмами, лежащими в основе анеуплоидий, являются нерасхождение хромосом во время клеточного деления при образовании половых клеток и утрата хромосом в результате «анафазного отставания», когда во время движения к полюсу одна из гомологичных Х-хромосом может отстать от всех других негомологичных Х- хромосом. Термин «нерасхождение» означает отсутствие разделения хромосом или хроматид в мейозе или митозе. Утрата хромосом может приводить к мозаициз-му, при котором имеется одна эуплоидная (нормальная) клеточная линия, а другая - моносомная. Нерасхождение хромосом наиболее часто наблюдается во время мейоза. У человека по неизвестным пока причинам наиболее часто нерасхождение обнаруживается по акроцентрическим хромосома-ма. Хромосомы, которые в норме должны делиться во время мейоза, остаются соединенными вместе и в анафазе отходят к одному полюсу клетки. Таким образом, возникают две гаметы, одна из которых имеет добавочную хромосому, а другая - не имеет этой хромосомы. При оплодотворении гаметы с нормальным набором хромосом гаметой с «лишней» хромосомой возникает трисомия (т.е. в клетке присутствует три гомологичные хромосомы), при оплодотворении гаметой без одной хромосомы возникает зигота с моносомией. Если моносомная зигота образуется по какой-либо аутосомной (не половой) хромосоме, то развитие организма прекращается на самых ранних стадиях развития. Хромосомные мутации - это структурные изменения отдельных Х-хромосом, как правило, видимые в световом микроскопе. В хромосомную мутацию вовлекается большое число (от десятков до нескольких сотен) генов, что приводит к изменению нормального диплоидного набора. Несмотря на то что хромосомные аберрации, как правило, не изменяют последовательность ДНК в специфических генах, изменение числа копий генов в геноме приводит к генетическому дисбалансу вследствие недостатка или избытка генетического материала. Различают несколько вариантов хромосомных мутаций, среди которых наиболее частыми являются: делеции - утрата части одной хромосомы; транслокации - перенос части хромосомы, как правило, на негомологичную хромосому;инверсии - переворот на 180 о какого-либо участка хромосомы; дупликации- удвоение (или умножение) части хромосомы. Как внутрихромосомные (делеции, инверсии и дупликации), так и межхромосомные (транслокации) аберрации связаны с физическими изменениями структуры хромосом, в том числе с механическими «разломами». Если хромосомная, геномная или генная мутации возникают в половых клетках здоровых родителей, то она может быть унаследована (т.е. передаться) потомкам, что приведет к возникновению наследственной болезни. Иная ситуация возникает, когда мутация происходит в соматических клетках, т.е. клетках тела. В этом случае заболевание развивается у индивида, в клетках которого произошла мутация, но не передается потомкам больного. Комбинативная изменчивость. Комбинативная изменчивость возникает вследствие случайной перекомбинации аллелей в генотипах потомков в сравнении с родительскими генотипами. Сами гены при этом не изменяются, но генотипы родителей и потомков различны. Комбинативная изменчивость может возникать как следствие: 1) независимого расхождения хромосом в процессе мейоза, 2) рекомбинации генов при кроссинговере и 3) случайной встречи гамет при оплодотворении. Комбинативная изменчивость является главным источником наблюдаемого генетического разнообразия. Известно, что в геноме человека содержится примерно 25-30 тыс. генов. Около трети всех генов имеют более чем один аллель, т.е. являются полиморфными. Однако даже при наличии лишь небольшого числа локусов, содержащих по несколько аллелей, только при рекомбинации (вследствие перемешивания генных комплексов) возникает колоссальное множество уникальных генотипов. Так, только при 10 генах, содержащих по 4 аллеля каждый, теоретическое число уникальных диплоидных генотипов составляет 10 миллиардов! Поскольку около 20-30 тыс. генов в геноме человека являются полиморфными, то только за счет рекомбинации создается неисчерпаемое генетическое разнообразие человека. В свою очередь неповторимость генетической конституции во многом определяет особенности возникновения, развития, течения и исходов заболевания у каждого конкретного человека. Контрольные вопросы и задания 1. Дайте определение термину «Изменчивость». 2. Приведите примеры индивидуальной изменчивости у человека. 3. В чем принципиальное различие между фенотипической и геноти- пической изменчивости? 4. Объясните термин «фенокопирование». 5. Дайте определение термину «мутация». 6. Существуют ли принципиальное различие между спонтанным и индуцированным мутагенезом? 7. Приведите примеры физических, химических и биологических мутагенов. 8. Что представляют собой генные мутации? 9. Дайте определение геномным мутациям. 10. Приведите примеры геномных мутаций у человека. 11. Дайте определение хромосомным мутациям. 12. Приведите примеры хромосомных мутаций. 13. Какие механизмы лежат в основе геномных мутаций? 14. Перечислите основные механизмы, обусловливающие комбина-тивную изменчивость. Глава 5. Гены в популяциях 5.1. ЧАСТОТЫ ГЕНОВ После повторного открытия законов Г. Менделя усилия многих ученых были направлены на исследование генетического контроля признаков у различных организмов, в том числе и человека. Вскоре стало очевидным, что некоторые признаки и заболевания человека также наследуются в соответствии с законами Менделя. Тогда на заре развития менделизма многим казалось, что частота доминантного признака (например, короткопалости) должна постепенно возрастать, и, следовательно, он должен постепенно вытеснять признак рецессивный (в данном случае обычную длину пальцев). Возникал вопрос: «Почему же большинство людей имеет нормальную длину пальцев?» В 1908 г. английский математик Дж. Харди и австрийский врач В. Вайнберг независимо друг от друга сформулировали закон о постоянстве частот генов (и признаков, контролируемых этими генами) от поколения к поколению. Закон Харди-Вайнберга гласит, что при определенных условиях, не изменяющих частоты аллелей, популяция имеет определенное соотношение особей с доминантными и рецессивными признаками, при этом частоты аллелей остаются неизменными в ряду поколений. В природе большинство растений и животных (в том числе и человек) существуют в виде неких сообществ. Для обозначения подобных совокупностей в биологии используется термин популяция. Это группа особей одного вида, существующая в определенном пространстве и времени. Внутрипопуляционные скрещивания обеспечивают популяции пространственное единство, а репродуктивная связь поколений - непрерывность популяции во времени. Численность популяции может оставаться в течение длительного времени постоянной, может возрастать или уменьшаться как в результате миграции особей, так и за счет изменений в рождаемости и смертности. Если известен тип наследования какого-либо признака, то популяцию можно охарактеризовать через относительные числа генотипов среди особей и/или относительного числа аллелей в гаметах. 5.1.1. Частоты генотипов и частоты генов Рассмотрим случай, когда аутосомный локус имеет только два аллеля (Аи а), и все три генотипа АА, Аа и аа формируют три различающихся фенотипа. Обозначим число особей каждого из трех генотипов (АА, Аа и аа) соответственно n 1 , n 2 и n 3 . Естественно, что сумма n 1 , n 2 и n 3 представляет собой общее число особей в популяции N. Тогда доля генотипа АА среди всех генотипов составляет n 1 /N = x (частота генотипа АА); доля генотипов АА равняется n 2 /N = y (частота генотипа Аа); и доля генотипов аа равняется n 3 /N = z (частота генотипа аа). Сумма x + y + z = 1 или 100%, а относительные доли и есть частоты генотипов. Рассмотрим популяцию диплоидных организмов, которая состоит из какого- либо числа индивидов, обозначив это число как N. Очевидно, что каждый индивид развился в результате оплодотворения одной яйцеклетки (женская гамета) одним сперматозоидом (мужская гамета). Стало быть, популяция размером N индивидов возникла из 2N гамет, образованных предшествующим поколением. Некоторые из этих половых клеток (гамет) содержали аллель А, а остальные аллель а. Очевидно, что в сумме все гаметы содержат все аллели, т.е. 100% и если, аллель А,например, составляет 60%, то аллель а составляет 40%. Особи с генотипом АА образовались в результате объединения 2n 1 гамет, каждая из которых содержит по одному аллелю А. Гетерозиготы (Аа) образовались из 2n 2 гамет, из которых n 2 содержит аллель А и n 2 содержит аллель а. Таким образом, общее число гамет, содержащих аллель А, при образовании следующего поколения равно 2n 1 + n 2 . Относительное число гамет, содержащих аллель А (обозначим как р)среди всех гамет популяции, равно Соответственно относительное число гамет с аллелем а среди всех гамет в популяции обозначим как q, которое равно Эти пропорции называются частотами генов или аллелей. Поскольку мы рассмотрели один локус с двумя аллелями, т. е. учли все аллели - p + q = 100%. Для расчетов соотношение аллелей удобнее представлять в виде долей от единицы, поскольку Отсюда p = 1 - q. Метод определения частот генов можно проиллюстрировать на примере анализа распределения групп крови системы MN в различных выборках населения Москвы, Санкт-Петербурга и Сергиева Посада. Известно, что группы крови системы MN находятся под контролем одного гена (L), имеющего два аллеля (L M и L N ) Все три группы крови данной системы «MM», «MN» и «NN» соответствуют трем генотипам и четко различаются при постановке реакции агглютинации. Частоты L M и L N в каждой из представленных выборок можно рассчитать на основании данных о числе людей с конкретными группами крови (табл. 5.1). Таблица 5.1. Распределение индивидов в различных выборках по группам крови системы «MN» и частоты аллелей Частоты генов могут быть представлены в виде процентов от общего числа исследованных генов либо долей единицы. Например, в г. Сергиевом Посаде обследовано 489 человек, среди которых выявлено 195 человек с группой крови «MM», 215 человек с группой крови «MN» и 79 человек с группой крови «NN». Так как каждый обследо- ванный имеет по 2 аллеля (один в одной хромосоме, другой аллель - в гомологичной сестринской хромосоме), то общее число исследованных генов составит 2 х 489 или 978 генов. У 195 человек с группой крови «MM» в каждой гомологичной хромосоме находится аллель M. Следовательно, число аллелей M у 195 человек составит 195 х 2 = 390. У каждого из 215 человек с группой крови «MN» в одной хромосоме находится аллель M, а в другой - аллель N. Таким образом, общее число аллелей M составит 390 + 215 = 605. Теперь остается ответить на вопрос: какой процент от всех обследованных генов составляет общее число всех выявленных генов «M» (605). Составим пропорцию Подобным же образом находим процент аллелей «N» среди всех исследованных, который равен 38,14%. 5.1.2. Частоты генов в поколении потомков. Закон Харди-Вайнберга В предыдущем разделе приведены частоты аллелей в одном поколении популяции. Будет ли изменяться частота генотипов и генов в последовательном ряду поколений? Очевидно, что генотипы каждого последующего поколения образуются из гамет предыдущего. Если предположить, что на популяцию не действуют никакие факторы, способные изменить частоты генов, тогда частоту в поколении потомков можно определить, зная типы скрещивания и частоту каждого типа, а также ожидаемые соотношения генотипов в потомстве от каждого типа скрещивания. Возможен и другой путь определения генотипического состава популяции потомков, исходя из предположения о случайном объединении всех гамет. Если допустить, что все особи мужского пола вносят одинаковый вклад в репродукцию (условно в некий общий фонд спермы), и особи женского пола - также одинаковый вклад в (общий фонд яйцеклеток), то частоты генотипов можно определить путем перемножения частоты разных типов гамет из фонда гамет отцов (р сп + q сп ) и фонда гамет матерей (р яц + q яц ).Частоты зигот АА, Аа и аа будут соответственно равны p 2 , 2pq, q 2 . Поскольку частоты генотипов потомков равны квадрату частот генов среди гамет родителей при условии, что (р = р ) и (q = q ), Полученная формула является математическим выражением закона Харди Вайнберга, которая в приведенном виде отражает относительные частоты генотипов в популяции, распределенные как (АА) p 2 + (Аа) 2pq + (аа) q 2 = 1 Действительно, состав возникающих зигот или что-то же самое, генетический состав следующего поколения легко понять при рассмотрении данных следующей таблицы. Таблица 5.2. Частота (вероятность) генотипов потомков при панмиксии Так как встречи половых клеток случайны или независимы, то согласно теории вероятности частота каждого сочетания (АА, Аа и аа) в среднем равна произведению соответствующих частот. Каждая клетка таблицы показывает генотипы и их вероятности в следующем поколении при условии свободного скрещивания или панмиксии. Это означает, что если количество индивидуумов в популяции равно N, то индивидов с генотипом АА в среднем будет р 2 N, индивидов с генотипом Аа будет 2р (1 - и индивидов с генотипом аа соответственно - (1 - р) 2 N. Эти численные отношения в популяции устанавливаются за одно поколение и в дальнейшем они не изменяются. Эти утверждения и составляют сущность закона Харди- Вайнберга. Закон Харди-Вайнберга имеет большое значение при организации и планировании видов и объема специализированной медицинской и медико- генетической помощи населению. На его основе можно определить: 1) частоту генов в популяции; 2) количество гетерозиготных и гомозиготных индивидов; 3) генетическую структуру популяции. Закон Харди-Вайнберга широко используют в научных исследованиях для проверки различных генетических гипотез, в том числе для оценки популяционно-генетичес-ких и демографических процессов, приводящих к его нарушению. Для примера рассмотрим ситуацию, когда нужно определить количество гетерозиготных носителей в населении. В случае ауто- сомно-рецессивной патологии, при которой выявления гетерозиготных носителей невозможно, либо оно представляет сложную диагностическую проблему, расчет возможен на основании закона Харди-Вайнберга. На основании законов Г. Менделя выпишем генотипы соответствующие клиническим проявлениям: АА - здоровые индивиды, гомозиготные по «нормальному» доминантному аллелю; Аа - здоровые индивиды, гетерозиготные носители; аа - больные аутосомно-рецессивным заболеванием. Тогда p 2 АА + 2pq Аа + q 2 аа = 1. Поскольку АА и Аа фенотипически (клинически) неразличимы, то оценить частоту гена заболевания или частоту гетерозигот можно только на основании закона Харди-Вайнберга. Если известна частота заболевания, то можно полагать, что все больные представляют собой часть распределения генотипов, оцененная как q 2 . Например, заболевание встречается с частотой - 1 больной ребенок на 10 000 новорожденных, то есть: Величина q и есть частота рецессивного аллеля, которая в данном случае составляет 0,01, а частота доминантного аллеля равна р = 1 - q = 0,99. Чтобы рассчитать число гетерозигот (Аа) в популяции, нужно рассчитать относительную частоту генотипа Аа, которая равна 2pq = 2 х 0,99 х 0,01 = 0,0198 и полученную величину умножить на количество индивидов в обследованной выборке. Если, например, в обследованном районе проживает 25 тысяч человек, то количество гетерозиготных носителей составит 25 000 х 0,0198 = 495 человек. 5.2. ПРОЦЕССЫ, НАРУШАЮЩИЕ РАВНОВЕСИЕ ЧАСТОТ ГЕНОВ В ПОПУЛЯЦИЯХ ЧЕЛОВЕКА В предыдущем разделе мы исходили из допущения, что никакие факторы и процессы, происходящие в популяции, не влияют на ее генотипическую изменчивость, то есть не изменяют частоты генов. На самом деле в природе существуют подобные процессы, в результате действия которых происходят изменения генетической структуры популяции. 5.2.1. Естественный отбор Главной концепцией отбора является так называемая дарвиновская приспособленность, определяемая как вероятность дожития и оставления потомства носителем конкретного генотипа по сравнению со средней приспособленностью всех членов популяции. Наследственные болезни, как правило, снижают репродуктивные способности человека. Например, большинство больных с геномными и хромосомными мутациями (т.е. больные хромосомными болезнями) полностью элиминируются из популяции естественным отбором. Больные люди, как гомозиготы, так и гетерозиготы по мутантному гену, в среднем оставляют меньшее число потомков, чем индивиды, которые свободны от действия «мутантного» гена болезни. Это связано с тем, что подобные индивиды часто умирают, не достигнув репродуктивного возраста, или оказываются бесплодными в результате действия мутантного гена. Другие больные, несмотря на потенциально нормальную плодовитость, в силу медико-социальных причин, также остаются бездетными либо оставляют меньшее число потомков в сравнении с индивидами без мутантного аллеля. Очевидно, что вклад больных индивидов в генофонд следующего поколения будет меньше вклада индивидов без мутантного гена, что соответственно приведет к снижению его частоты. Таким образом, отбор, контролирующий селективную неравноценность различных генотипов, приводит к изменению генных частот в последующих поколениях*. 5.2.2. Мутационный процесс Выше мы определили мутационный процесс как события, приводящие к возникновению мутаций. Частота мутаций обычно измеряется вероятностью изменения (мутирования) одного аллеля в течение одного поколения. Например, если за одно поколение мути- * Основу генетической структуры популяции составляют частоты генов и генотипов (в том числе вызывающих заболевания), характерные для данной популяции. рует только один аллель из 100 тыс. подобных аллелей, то частота мутирования составляет 1/100 000 (или 10 -5 ). В естественных условиях частота мутирования обычно составляет 10 -5 - 10 -6 . Несмотря на редкость мутаций, они постоянно происходят в популяции и непрерывно поставляют в генофонд новые мутантные аллели, даже если они вредны и вызывают заболевания или приводят к гибели. Таким образом, мутационный процесс приводит к изменению частот генов. Некоторые генетические варианты не имеют заметных фенотипических (клинических) проявлений, т.е. существуют скрытно. Например, вновь возникшие рецессивные мутантные аллели в популяции редки и почти всегда находятся в гетерозиготном состоянии. Это потенциальная (скрытая) генетическая изменчивость может проявиться тогда, когда частота аллеля достигнет величины, обеспечивающей большую вероятность встречи двух идентичных аллелей с образованием гомозиготного генотипа. 5.2.3. Миграции населения Следующим фактором, приводящим к изменению генных частот в популяции, являются миграции населения. Между существующими популяциями человека постоянно происходят миграционные процессы. Они изменяют генетическую изменчивость популяции и могут приводить к изменению частот генов и генотипов. Очевидно, что направленные миграции вызывают либо привнесение в популяцию «новых» аллелей с индивидами выходцами из других популяций, либо оттока конкретных аллелей из популяции с мигрантами. Обычно поток генов, осуществляемый мигрантами, более интенсивный из ближайших популяций. В ситуациях, когда мигрантами являются выходцы из удаленных популяций, в донорскую популяцию могут привноситься гены заболеваний, ранее нехарактерные для нее. Последнее обстоятельство поднимает важную медицинскую проблему, связанную с диагностикой и лечением «новых» для популяции заболеваний. 5.2.4. Дрейф генов Под дрейфом генов понимают случайные колебания генных частот, обусловленных ограничением выборки гамет, участвующих в оплодотворении из теоретически неограниченного пула половых клеток родительского поколения. Дрейф генов особенно сильно проявляется в малых изолированных популяциях, обусловливая высо- кую частоту аутосомно-рецессивной патологии, самопроизвольных прерываний беременности, мертворождений и раннюю детскую смертность. Одним из крайних проявлений дрейфа генов является так называемый «эффект родоначальника». Сущность этого попу-ляционного феномена состоит в том, что, когда основателями новых популяций являются небольшое число индивидов, то подобные популяции будут иметь различные и весьма истощенные генофонды. Естественно, что незначительное число индивидов является носителями только малой части генофонда предковой популяции. В силу этого, с одной стороны, вновь образованная популяция будет обладать меньшим запасом генетической изменчивости, и с другой - с большей частотой будут встречаться гомозиготные индивиды, в том числе по «патологическим» генам. Дрейф генов рассматривают как основной механизм накопления в целом редких аутосомно-рецессивных заболеваний в некоторых этнических группах. 5.2.5. Близкородственные браки Из бесчисленного множества теоретически возможных генотипов в следующем поколении присутствуют лишь сравнительно немногие из них. Очевидно, что, чем меньше популяция, тем с большей вероятностью частоты аллелей будут изменяться в следующем поколении только в силу случайности выборки гамет. Кроме того, ограниченность численности популяции приводит к неслучайному заключению браков. Чем ближе находятся потенциальные брачные партнеры, тем с большей вероятностью они становятся брачной парой. Крайней степенью неслучайности заключения браков у человека являются браки между родственниками - так называемые родственные браки. В большинстве человеческих сообществ законы или обычаи препятствуют или прямо запрещают родственные браки. Таблица 5.4. Частота редких аутосомно-рецессивных болезней среди потомства родственных и неродственных браков Таблица 5.5. Степени родства и пропорция общих генов часть генов у них общая? Для этих целей определяют так называемый коэффициент инбридинга. Коэффициент инбридинга - это вероятность того, что два аллеля одного гена идентичны по происхождению. Чем выше степень родства супругов, тем больше коэффициент инбридинга их потомков и, следовательно, больше вероятность того, что оба аллеля одного локуса идентичны. Если конкретные рецессивные аллели «аномальны», то гомозиготность по ним и является причиной наследственного заболевания. Таким образом, родственные браки также нарушают ожидаемые в соответствии с законом Харди-Вайнберга распределения частот генов в следующем поколении и, что очень важно, имеют серьезные медицинские последствия. Таким образом, в популяциях человека постоянно действуют все перечисленные факторы, которые могут изменять частоты генов и генотипов и, следовательно, нарушать выполнение закона Харди-Вайнберга. Но следует подчеркнуть, что только естественный отбор является единственным систематическим фактором, способным направленно изменять частоты генов; все другие процессы относятся кслучайным, т.е. ненаправленно воздействуют на генетическую структуру популяций. 5.3. ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ ПОПУЛЯЦИЙ КАК ОСНОВА НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ Индивиды, составляющие популяцию, различаются по огромному числу признаков. В силу генетических различий индивиды подвержены избирательной элиминации (устранению), которая приведет к изменению частоты гена в следующем поколении. При этом индивиды, которые обладают признаками, способствующими выживанию и оставлению потомства, считаются лучше приспособленными. Благоприятные признаки могут выражаться в относительно простых качествах - силе, ловкости, выносливости и т.д., но могут быть менее заметными, например, такие как устойчивость или невосприимчивость к заболеванию. Главная особенность приспособительного признака состоит в том, что он способствует его носителю участвовать в создании следующего поколения, т. е. оставить большее число потомков в сравнении с индивидами без данного признака. При условии наследования приспособительных признаков происходит постепенное накопление их в популяции. Соответственно происходит и изменение генетического состава популяции под действием естественного отбора. В предыдущем разделе говорилось о том, что под действием естественного отбора происходит изменение генетического состава популяции за счет выживания наиболее приспособленных. Но силы отбора могут благоприятствовать не одному, а одновременно нескольким различающимся фенотипам. Действительно, разнообразие четко различающихся (дискретных) фенотипов является чрезвычайно распространенным явлением в царстве живой природы. Полиморфизм (греч. poly - много, morphe - форма) может быть представлен в популяции очевидными отклонениями, как, например, альбиносы, или, что наблюдается гораздо чаще, ограниченной частью популяции, например, рыжеволосыми индивидами. Явление полиморфизма может быть отнесено к любому фенотипическому признаку: морфологическому, физиологическому, цитологическому, биохимическому, молекулярному или психологическому и т.д. Полиморфизм обусловлен одновременным существованием в популяции нескольких генетических факторов (аллелей) с дискретным фенотипическим эффектом. Примером серологического полиморфизма у человека может служить группа крови системы АВО, в которой четко различаются в реакции агглютинации 4 группы: O(I), A(II), B(III) и AB(IV). Гены, определяющие различные группы крови человека, считались в недалеком прошлом образцом «нейтральных» генов, т.е. генов, не имеющих приспособительного значения. В настоящее время это предположение, по крайней мере, для групп крови системы АВО, полностью опровергнуто. Так, среди больных с язвенной болезнью 12-перстной кишки частота группы 0 на 17% выше, чем в популяции, среди больных язвой желудка - на 10%; у больных пернициозной анемией группа А встречается на 13%, а среди больных сахарным диабетом - на 8% чаще, чем среди остального населения. Сходная картина наблюдается и при других заболеваниях. Существенное значение имеет несовместимость между плодами с группой крови А и материнским организмом с группой крови О или В, между плодами с группой крови В и матерями с группой крови А или О и между плодами с группой АВ и матерями с А или В. Иммунологический конфликт приводит к элиминации плодов и, следовательно, к постоянной утрате аллелей А и В. Тем не менее частоты групп крови системы АВО в популяциях поддерживаются не только на высоком, но и относительно постоянном уровне. Это можно объяснить только тем, что и аллель А, и аллель В (или их сочетание) предоставляют организму определенные селективные (приспособительные) преимущества. Таким образом, приведенный пример показывает, что генетический полиморфизм, с одной стороны, является отражением действия разнонаправленных приспособительных процессов, с другой - является частью генетической предрасположенности к развитию мульти- факториально обусловленных заболеваний. По данным современных исследований, геном человека содержит примерно от 26 до 30 тысяч генов, и около трети имеют более чем один аллель, т.е. являются полиморфными. Таким образом, только за счет комбинативной генетической изменчивости возникает неисчерпаемое генетическое разнообразие человека. Неповторимость генетической конституции во многом определяет особенности индивидуального характера возникновения и течения заболевания. Другой источник генетической изменчивости и генетического полиморфизма связан с устойчивостью человека к некоторым заболеваниям. Например, защиту организма человека от малярийной инфекции обеспечивает особое свойство гемоглобина, предотвращающее развитие паразита в эритроците. Это свойство, известное как серповидно- клеточный гемоглобин, определяется единственным геном, который в гомозиготном состоянии вызывает тяжелое заболевание. Однако, несмотря на гибель гомозигот, это свойство оказывается полезным в целом для популяции, и частота гена может достигать высоких значений. Важно подчеркнуть, что исторически длительное время существование конкретных популяций в одних и тех же условиях среды привело к закреплению специфических для каждой популяции сочетаний нормальных аллелей, наиболее адекватных условиям существования. В связи с расширением ареала обитания, интенсивными миграциями, переселением целых народов полезные в определенных конкретных условиях сочетания нормальных генов уже не обеспечивают оптимальные условия функционирования организма. Это приводит к тому, что часть наследственного полиморфизма обусловливает неблагоприятное сочетание нормальных, а не патологических генов и становится базой для развития болезней с наследственным предрасположением. Явление полиморфизма оказалось весьма полезным для выявления групп риска по конкретным заболеваниям на основании данных о связи полиморфизма и частоты заболеваний, как это было показано выше для язвенной болезни 12-перстной кишки и других заболеваний. Контрольные вопросы и задания 1. Дайте определение термину популяция 2. Сформулируйте закон Харди-Вайнберга 3. При соблюдении каких условий ожидается выполнение закона Харди- Вайнберга 4. Определите основное условие «равновестной популяции». 5. Перечислите процессы, нарушающие закон Харди-Вайнберга. 6. Всегда ли частоты генотипов соответствуют частотам фенотипов? Приведите примеры. 7. В популяции частота рецессивного аллеля составляет 0,01: а) определите относительные частоты гомо- и гетерозигот в пан-микстной популяции; б) рассчитайте во сколько раз чаще встречается рецессивный аллель в гетерозиготном состоянии по сравнению с гомозиготным. 8. Дайте определение понятию «инцест». 9. Что отражает коэффициент инбридинга? 10. Почему в родственных браках чаще, чем в неродственных рождаются дети с аутосомно-рецессивными заболеваниями? 11. Чем объяснить повышенную частоту кровнородственных браков среди родителей детей с редкими аутосомно-рецессивными заболеваниями? 12. Приведите примеры полиморфных признаков у человека. 13. Какие процессы способствуют поддержанию полиморфизмов в популяции? |