.П. Бочков - КЛИНИЧЕСКАЯ - ГЕНЕТИКА. Медицинская генетика,Бочков, 2014 (1). Медицинская генетика Медицинская генетика БиблиографияМедицинская генетикаЭлектронный ресурс
 Скачать 2.91 Mb.
|
|
Синдром Патау. Генетическая природа этого синдрома (т.е. три-сомия 13) была расшифрована в 1960 г. американским генетиком К. Патау, по имени которого в дальнейшем он и был назван. Частота данного заболевания составляет 1:6000 рождений, занимая второе место по частоте встречаемости (после синдрома Дауна) среди полных аутосомных трисомий. Мальчики и девочки страдают этим заболеванием с одинаковой частотой. Простая полная трисомия 13, как следствие нерасхождения этой пары хромосом в мейозе у одного из родителей (главным образом у матери), встречается в 80-85% случаев. Остальные случаи обусловлены, в основном, передачей дополнительной хромосомы (точнее ее длинного плеча) в какой- либо транслокации. Случаи мозаицизма и другие хромосомные варианты (изохромосома, инверсия) очень редки. Дети с синдромом Патау рождаются с истинной пренатальной гипоплазией. Средняя их масса при рождении составляет 2500 г, что почти на 900 г меньше средней массы детей при рождении. Продолжительность беременности практически не изменена, осложнением ее почти в половине случаев является многоводие. Фенотипические признаки синдрома настолько характерны, что позволяют практически сразу заподозрить это заболевание. Особенно обращают на себя внимание аномалии черепа и лица - микроцефалия, в ряде случаев отмечается выраженная тригоноце-фалия, скошенный лоб, узкие глазные щели, гипотелоризм, запавшее переносье, низкорасположенные и деформированные ушные раковины. На коже головы имеются дефекты скальпа овальной или округлой формы, до 1 см в диаметре, дно таких дефектов представлено апоневротическим шлемом. Наиболее характерными пороками развития являются расщелина губы и неба (рис. 6.8 а) и полидактилия (рис. 6.8 б). Врожденные пороки сердца отмечаются у 80% детей (комплексы Фалло, Эйзенменгера, недифференцированные сложные пороки). Пороки пищеварительного тракта отмечаются у половины больных. Наиболее часто встречаются незавершенный поворот кишечника, Меккелев дивертикул, нарушение лобуляции печени, гетеротопия в поджелудочную железу ткани селезенки. Пороки развития почек наблюдаются в 60% случаев - наиболее характерным является поликис-тоз. Половые органы поражаются более чем в 50% случаев - у девочек удвоение матки и влагалища, у мальчиков - гипоплазия полового члена и крипторхизм. Пороки развития органов зрения - аноф-тальмия, микрофтальмия, дисплазии сетчатки, колобома радужки, помутнение хрусталика встречаются более чем у 70% больных. Центральная нервная система поражается в 100% случаев. Наиболее постоянны пороки переднего мозга. Продолжительность жизни у детей с синдромом Патау резко снижена. На первом году жизни умирает 95% больных, причем 60-65% в перинатальном периоде. В возрасте старше 3-х лет остаются в живых единицы. Все дети с синдромом Патау имеют тяжелую умственную отсталость (глубокая идиотия). Синдром Эдвардса. Этот синдром был описан в 1960 г. Д. Эдвардсом и впоследствии получил его имя. Его генетическая природа - три-сомия 18. Частота синдрома Эдвардса среди новорожденных составляет 1:7000 . Девочки поражаются примерно в 3 раза чаще. Причины преобладания девочек пока неясны. Трисомия 18 практически во всех случаях является следствием нерасхождения 18-й пары хромосом, как правило, на стадии мейоза, иногда на стадии зиготы (мозаи-цизм), транслокационные формы очень редки. Дети с этим синдромом рождаются с низкой массой тела, в среднем - 2180 г (в норме - 3409 г). Срок беременности иногда удлинен, Рис. 6.8. а. Синдром Патау. Новорожденный ребенок. Расщелина губы и неба. Фото прилагается. б. Синдром Патау. Полидактилия. Фото прилагается часто диагностируется многоводие. В половине случаев отмечается маленькая плацента, слабая активность плода, единственная пупочная артерия. Фенотипические проявления при синдроме Эдвардса довольно характерны: череп долихоцефалической формы, нижняя челюсть и отверстие рта маленькие, глазные щели узкие и короткие, ушные раковины маленькие, низкорасположенные, наружный слуховой проход сужен, иногда отсутствует (рис. 6.9 а). Грудина - короткая, грудная клетка - широкая. Характерно флексорное положение кистей (рис. 6.9 б), иногда встречается аплазия большого пальца кисти и лучевых костей, почти в 80% отмечается «стопа- качалка». Из внешних признаков следует упомянуть спинномозговые грыжи, встречающиеся, примерно, в 5% случаев и расщелины губы (обычно односторонние), обнаруживаемые с той же частотой. Из пороков внутренних органов наиболее постоянны пороки сердца и крупных сосудов (90%) - нарушения межжелудочковой перегородки, клапанные пороки, обычно, входящие в состав сложных и комбинированных пороков. Со стороны центральной системы наиболее часто отмечается гипоплазия и аплазия мозолистого тела, гипоплазия мозжечка. Пороки развития желудочно- кишечного тракта включают в себя дивертикул Меккеля, незавершенный поворот кишечника, атрезию пищевода, атрезию желчного пузыря и желчных ходов. Пороки развития мочевой системы отмечаются более чем у половины больных: подковообразная, галетообразная или L-образная почки, удвоения мочеточников, клубочковые и каналь-цевые кисты. Со стороны половых органов у мальчиков отмечается криптор-хизм в 40% случаев и гипоспадия, а у девочек при гистологическом исследовании яичников - их гипоплазия и задержка созревания примордиальных фолликулов. Рис. 6.9. а. Синдром Эдвардса. Ушные раковины низко расположены, ротированы назад. Глазные щели узкие и короткие. Нижняя челюсть и отверстие рта маленькие. б. Флексорное положение кистей Продолжительность жизни у детей с синдромом Эдвардса резко снижена - 60% больных умирает в возрасте до 3 месяцев. До года доживает 1 ребенок из 10. При мозаичной форме продолжительность жизни значительно выше. Есть описание больной 19 лет. Но все выжившие дети имеют глубокую идиотию. 1.4.2. Полисомии по половым хромосомам Это большая группа хромосомных болезней, представленная различными комбинациями дополнительных Х- или У- хромосом, а в случаях мозаицизма - комбинациями различных клонов. Общая частота полисомий по Х- и У- хромосомам составляет 1,5-2,0:1000 новорожденных. В основном это полисомии - 47 ХХХ, 47 ХХУ, 47 ХУУ. Реже встречаются следующие полисомии 48 ХХХХ, 49 ХХХХХ, 48 ХХХУ, 49ХХХХУ, 48 ХУУУ, 49 ХУУУУ, 48 ХХУУ, 49 ХХХУУ. Синдром трисомии Х. Впервые цитогенетика этого синдрома была описана в 1959 г. Р. Джекобсом. Частота этого синдрома составляет 1:1000-1:2000 новорожденных девочек. Как правило, физическое и психическое развитие у женщин с этим синдромом не имеет отклонений от нормы. Это объясняется тем, что у них инактивируются две Х-хромосомы, а одна продолжает функционировать, как у нормальных женщин. Изменения в карио-типе, как правило, обнаруживаются случайно при обследовании. Умственное развитие также обычно нормально, иногда на нижних границах нормы. Лишь у некоторых женщин отмечаются нарушения со стороны репродуктивной функции (различные нарушения цикла, вторичная аменорея, ранняя менопауза). При тетрасомиях Х (рис. 6.10 а, б) встречается высокий рост, телосложение по мужскому типу, эпикант, гипертелоризм, уплощенное переносье, высокое небо, аномальный рост зубов, деформированные и аномально расположенные ушные раковины, клино-дактилия мизинцев, поперечная ладонная складка. У этих женщин описаны различные нарушения менструального цикла, бесплодие, преждевременный климакс. Снижение интеллекта - от пограничной умственной отсталости до различных степеней олигофрении, описано у двух третей больных. Среди женщин с полисомией Х увеличена частота психических заболеваний (шизофрения, маниакально-депрессивный психоз, эпилепсия). Рис. 6.10. а. Синдром тетрасомии Х. Страбизм. Широкое переносье. Аномально расположенные ушные раковины. Умственная отсталость. б. Синдром тетрасомии Х. Высокий рост. Умственная отсталость При пентасомиях Х увеличивается число патологических симптомов у больных, нарастает степень умственной отсталости. Синдром Клайнфельтера. Впервые этот синдром был описан в 1942 г. Г.Ф. Клайнфельтером, а в 1959 г. Р. Джекобс и Дж. Стронг подтвердили хромосомную этиологию данного заболевания (47ХХУ). Синдром Клайнфельтера наблюдается у 1 из 500-700 новорожденных мальчиков; у 1-2,5% мужчин, страдающих олигофренией (чаще при неглубоком интеллектуальном снижении); у 10% мужчин, страдающих бесплодием. Рис. 6.11. Синдром Клайн-фельтера. Евнухоидное телосложение, гинекомастия В периоде новорожденности заподозрить этот диагноз невозможно. Основные клинические проявления манифестируют в пубертатном периоде. Классическими проявлениями этого заболевания считаются высокий рост, евнухоидное телосложение, гинекомастия (рис. 6.11), но все эти симптомы одновременно встречаются, лишь в половине случаев. В среднем рост больных с этим синдромом не отличается от здоровых мужчин, гинекомастия обнаруживается у 25% пациентов. Наружные половые органы сформированы по мужскому типу, размеры полового члена нормальные, яички резко уменьшены в размерах (их диаметр не более 1,5 см). Именно микроорхидизм является главным клиническим признаком этого синдрома. Объем эякулята снижен, постоянна азооспермия. Мужчины с этим синдромом бесплодны. У больных отмечается скудность или отсутствие оволосения на лице, в подмышечных впадинах, на груди. На лобке оволосение располагается по женскому типу. У этих пациентов достаточно часто отмечают уплощенный затылок, гипер-телоризм, эпикант, выступающие надбровные дуги, высокое небо, аномальный рост зубов, клинодактилия мизинцев. Умственная отсталость отмечается в 25-50% случаев. Степень умственной отсталости колеблется от пограничных состояний до дебильности различной тяжести. Больным свойственны неустойчивость внимания, повышенная утомляемость и отвлекаемость, снижение работоспособности, повышенная внушаемость, снижение инициативности, неспособность к длительному волевому действию, незрелость суждений. Дальнейшее увеличение числа Х-хромосом (48ХХХУ, 49ХХХХУ) в кариотипе ведет к большей степени интеллектуального дефекта и более широкому спектру симптомов у пациентов. Синдром дисомии по У-хромосоме. Этот синдром впервые описали A.A. Сандберг c соавторами в 1961 г., определив его цитогенетику - 47 ХУУ. Частота этого синдрома среди новорожденных мальчиков составляет 1:840 и возрастает до 10% у высокорослых мужчин (выше 200 см). У большинства больных отмечается ускорение роста в детском возрасте. Средний рост у взрослых мужчин составляет 186 см. Они в большинстве случаев не отличаются от нормальных индивидов по физическому и умственному развитию. Заметных отклонений в половой, эндокринной сферах и в плодовитости нет. У части больных отмечаются евнухоидные черты телосложения и диспласти-ческие признаки, грубые черты лица, выступающие надбровные дуги и переносье, увеличенная нижняя челюсть, высокое небо, аномальный рост зубов с дефектами зубной эмали, большие ушные раковины, патология коленных и локтевых суставов (вальгусная девиация). Наличие добавочной У-хромосомы приводит к отставанию умственного развития и эмоционально-волевым нарушениям. Для больных характерны дефицит воли, патологическое стремление к самоутверждению, импульсивность и др. Продолжительность жизни у таких больных не отличается от популяционной. Синдром Шерешевского-Тернера. Впервые этот синдром был описан в 1925 г. русским врачом Н.А. Шерешевским. В 1938 г. также клинически, но более полно этот синдром был описан Ц. Тернером. Этиология этого заболевания (моносомия по Х-хромосоме) была раскрыта Ч. Фордом в 1959 г. Частота этого заболевания составляет 1:2000-5000 новорожденных девочек. Наиболее часто при цитогенетическом исследовании обнаруживается кариотип 45ХО (в 45% случаев), однако также встречаются другие формы хромосомных аномалий по Х-хромосоме. Это деле-ции короткого или длинного плеча Х-хромосомы, изохромосомы, кольцевые хромосомы, а также различные варианты мозаицизма (30-40%). Рождение девочек с этим синдромом не связано с возрастом родителей. Беременность протекает, как правило, без осложнений, нормальной продолжительности, но дети рождаются с умеренной пренатальной гипоплазией. В периоде новорожденности у больных с кариотипом 45Х0 наиболее убедительными признаками этого заболевания являются короткая с кожными складками шея (шейный птеригиум) (рис. 6.12 а) и лимфатический отек кистей и стоп (50% случаев, рис. 6.12 б). При отсутствии этих симптомов диагноз в раннем возрасте затруднителен. В дальнейшем обращает на себя внимание отставание в росте. Рис. 6.12. а. Синдром Шерешевского-Тернера. Новорожденная девочка. Шейный птеригиум. б. Синдром Шерешевского-Тернера. Лимфатический отек голеней и стоп у новорожденной. в. Синдром Шерешевского-Тернера. Шейный птеригиум. Широкая грудная клетка. Гипер-телоризм сосков В пубертатном периоде именно низкорослость заставляет родителей обратиться к врачу. Обращает на себя внимание наличие множественных малых аномалий развития - антимонголоидный разрез глаз, птоз, эпикант, ретрогения, низкорасположенные ушные раковины, короткая шея (иногда птеригиум), низкий рост волос на шее, широкая грудная клетка, гипертелоризм сосков (рис. 6.12 в), вальгусное положение локтей, клинодактилия мизинцев. В пубертатном периоде наблюдается отсутствие формирования вторичных половых признаков (почти нет железистой ткани молочных желез, соски недоразвиты, ареолы узкие, отсутствует оволосение на лобке и в подмышечных впадинах), первичная аменорея. Гонады больных представлены соединительнотканными тяжами, в которых находят либо совершенно недифференцированные рудименты, половая принадлежность которых не устанавливается, либо рудименты женских гонад без овариальных элементов. Крайне редко обнаруживаются примордиальные фолликулы. Деторождение у таких больных невозможно. Из внутренних органов наиболее часто поражается сердце (в 25%) случаев - чаще это коарктация аорты, реже - персистирование артериального протока и другие пороки. Другим часто поражаемым органом являются почки. Наиболее частый порок - подковообразная почка, реже - гипоплазия, пиелоэктазия, гидронефроз. Интеллект больных с синдромом Шерешевского-Тернера сохранен, однако для них характерен своеобразный житейский практицизм, подчиняемость, узость интересов, малая продуктивность мышления. При мозаичных формах отмечается стертая клиническая картина. У части больных нормально развиты вторичные половые признаки, имеются менструации. У некоторых больных возможно деторождение. 6.4.3. Синдромы частичных моносомий Выше были описаны синдромы, обусловленные избыточным числом хромосом (трисомии, полисомии), или отсутствием хромосом (моносомии), т.е. геномными мутациями. Хромосомные болезни, обусловленные хромосомными мутациями, очень многочисленны. Клинически и цитогенетически иден- тифицировано более 100 синдромов. Один из них синдром «Кошачьего крика». Синдром «Кошачьего крика». Синдром был описан в 1963 г. Дж. Леженом. Частота его среди новорожденных составляет 1:45 000. Соотношение полов составляет 1:1,3. Причиной данного заболевания является делеция от трети до половины длины короткого плеча одной из 5-й пары хромосом (5р-). Показано, что лишь небольшой участок короткого плеча хромосомы 5 ответственен за развитие полного клинического синдрома. Изредка отмечается мозаицизм по делеции или образование кольцевой хромосомы 5. Наиболее характерным симптомом этого заболевания является специфический плач, похожий на кошачий крик. Возникновение специфического плача связано с изменениями гортани - сужением, мягкостью хрящей, отечностью или необычной складчатостью слизистой, уменьшением надгортанника. Также у этих детей часто диагностируются микроцефалия, низкорасположенные и деформированные ушные раковины, микрогения, лунообразное лицо, гипертелоризм, эпикант, монголоидный разрез глаз, страбизм и мышечная гипотония (рис. 6.13). Дети резко отстают в физическом и умственном развитии. Такие диагностические признаки, как «кошачий крик», лунообразное лицо и гипотония мышц с возрастом исчезают полностью, Рис. 6.13. Синдром «кошачьего крика» Микроцефалия. Лунообразное лицо. Страбизм. Низкорасположенные ушные раковины а микроцефалия, наоборот, становится более очевидной, прогрессирует и умственная отсталость. Врожденные пороки развития внутренних органов встречаются редко, наиболее часто поражается сердце (дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок). Все больные имеют тяжелую степень умственной недостаточности. Продолжительность жизни у больных с синдромом 5р- значительно выше, чем у пациентов с аутосомными трисомиями. 6.5. БОЛЕЗНИ С НАСЛЕДСТВЕННЫМ ПРЕДРАСПОЛОЖЕНИЕМ 6.5.1. Роль генотипа и среды в проявлении признаков Исходным фактором, определяющим развитие любого признака, является генотип. Особенности генотипа организма формируются в момент оплодотворения, однако степень последующего развития некоторых признаков в значительной мере зависит от внешних факторов, воздействующих на организм во время его развития. Так, например, использованный Г. Менделем сорт гороха с длинным стеблем достигал высоты 180 см. Для этого ему были необходимы соответствующие условия: достаточное освещение солнцем, удобренная почва и обильное орошение водой. В отсутствии этих условий растения хотя и вырастали более высокими по сравнению с карликовым сортом, однако оказывались ниже растений, развивающихся в благоприятных условиях, так как ген «высокого» стебля не мог в полной мере проявить свое действие. Ярким свидетельством влияния условий внешней среды на проявление генотипа у человека являются результаты исследования близнецов. Например, если развитие одного из близнецов монозиготной близнецовой пары (т.е. близнецов с идентичной генетической конституцией) проходило в неблагоприятных социально-экономических условиях по сравнению с другим близнецом, то его физическое и интеллектуальное развитие будет существенно ниже показателей близнеца, воспитанного в благоприятных условиях. Отсюда следует закономерный вывод о том, что на проявление гена в большей или меньшей степени могут оказывать влияние и условия среды. У человека наследование большинства нормальных и патологических признаков (в том числе заболеваний и врожденных по- роков развития) не соответствуют четким менделевским закономерностям. Давно известно, что для некоторых нормальных признаков отмечена тенденция к семейному накоплению. Можно привести родословные известных деятелей науки, культуры, общественных деятелей, в которых отмечается накопление талантливых или выдающихся личностей. С другой стороны, в медицине давно известен факт, что определенные заболевания, такие как сахарный диабет, гипертоническая болезнь, шизофрения, изолированные врожденные аномалии (например, врожденный вывих бедра) и многие другие много чаще наблюдаются у родственников больных, чем в популяции. Наиболее подходящее объяснение наблюдаемых закономерностей заключается в предположении, что для развития подобных признаков или заболеваний необходимы не только определенные условия внешней среды, но и наличие вполне определенной генетической конституции организма. Важно отметить, что для развития такого заболевания обязательны исредовой и наследственный компоненты. При рассмотрении законов Г. Менделя не учитывалось влияние среды, поскольку полагали, что в случаях моногенного наследования быть или не быть признаку зависело только от того, наследуетили не наследует организм соответствующую генетическую конституцию. Тем не менее даже для некоторых заболеваний, развитие которых контролируется одним конкретным геном, удается изменить характер патологического процесса, изменяя условия среды. Например, при наследственном моногенном заболевании - галактоземии - организм ребенка не в состоянии нормально использовать галактозу. В обычных для ребенка условиях внешней среды, т.е. при кормлении материнским или коровьим молоком, ребенок получает галактозу в составе молочного сахара. Именно поэтому обычное вскармливание ребенка с галактоземией приводит к развитию слабоумия, поражению печени и глаз. Если же галактозу исключить из питания, то дети, несмотря на аномальную генетическую конституцию (гомозиготы по мутантному аллелю), могут нормально развиваться. В случае галак-тоземии, как и в случаях других моногенных заболеваний (например, фенилкетонурии см. гл. 6), аномальная генетическая конституция в строгом смысле только предрасполагает организм к заболеванию. Другим показательным примером является дефицит α 1 -антитрип-сина (α 1 АТ). α 1 АТ - это гликопротеин, являющейся ингибитором ряда протеолитических ферментов, в том числе находящихся в лей- коцитах. Синтез данного фермента происходит в печени. Дефицит α 1 AT обнаруживается у гомозигот по редкому рецессивному аллелю (ZZ). При воспалительных процессах в случаях недостаточности данного фермента протеолитическая активность лейкоцитов значительно повышена, что приводит к поражению тканей легкого (аутолиз). Постепенно стенки альвеол разрушаются, и развивается эмфизема легких. Курение особенно опасно для этих индивидов, поскольку никотин резко снижает активность α 1 АТ. У гомозиготных индивидов, которые воздерживаются от курения и избегают воздействия различных внешнесредовых факторов, раздражающих бронхи, заболевание может и не развиться или проявится значительно позднее. Приведенные примеры свидетельствует, что организм с генетической конституцией, способной реализоваться в болезнь, но не испытывающий влияния соответствующих (разрешающих) факторов среды, не заболевает. 6.5.2. Доказательства роли наследственности в возникновении широко распространенных заболеваниях Рассмотренные в предыдущих разделах генные и хромосомные болезни полностью определяются патологической наследственностью, т.е. мутациями. Вместе с тем известен широкий круг заболеваний, таких как, например, гипертоническая болезнь, некоторые формы сахарного диабета, бронхиальная астма, язвенная болезнь желудка, атеросклероз, шизофрения, врожденные пороки развития и многие другие, возникновение которых во многом зависит от факторов внешней среды. Возникновение широко распространенных заболеваний, которые вносят наибольший вклад в заболеваемость, инвалидизацию и смертность населения, определяется взаимодействиемнаследственных факторов и разнообразных факторов внешней среды. Эту многообразную группу патологий называют болезнями с наследственным предрасположением или мультифакториальной патологией. В основе наследственной предрасположенности к болезням лежит большое генетическое разнообразие (генетический полиморфизм) популяций человека по ферментам, структурным, транспортным белкам и антигенным системам. Данные о роли наследственности в возникновении подобных заболеваний были получены в различных исследованиях. 1. Семейные исследования. Медицинским работникам хорошо известен факт накопления определенных заболеваний в пределах одной родословной. В этой связи, например, возник термин «онкологическая семья», т.е. ситуация повторных случаев злокачественных заболеваний у родственников больного. Когда заболевание в значительной мере определяется наследственными факторами, тогда среди родственников пробанда (больного) наблюдается большее число случаев болезни по сравнению с соответствующей выборкой контрольной группы здоровых лиц. 2. Изучение близнецов. Близнецовый метод позволяет получить надежные сведения о наследственной природе заболевания. Если возникновение заболевания в значительной степени зависит от наследственности, то частота внутрипарного совпадения для монозиготных близнецов должна быть существенно выше, чем у дизиготных близнецов (см. раздел 6.4.3). 3. Изучение связи заболевания с генетическими системами. Обнаружение связи, т.е. неслучайного сочетания заболевания с определенной генетической системой (например, группой крови системы АВО) будет свидетельствовать в пользу причинной роли генетических факторов. Показательным является ситуация с язвенной болезнью 12-перстной кишки и частотой О(I) группы крови, рассмотренной в гл. 6. 4. Результаты экспериментов на модельных животных. У некоторых животных отмечаются такие же заболевания, как у человека. Это используют для генетического анализа заболевания путем проведения определенных типов скрещивания и наблюдения за потомками. 6.5.3. Особенности болезней с наследственным предрасположением В отличие от моногенных заболеваний анализ родословных не позволяет диагностировать болезни с наследственным предрасположением. Как было показано ранее (см. гл. 3), моногенные признаки дискретны, поскольку мутантные аллели обусловливают различающиеся фенотипы. Анализ родословных при подобных заболеваниях позволяет понять их наследственную природу. При болезнях с наследственным предрасположением соотношение здоровых и больных, как правило, не соответствует менделевскому расщеплению. Это и понятно, поскольку для возникновения мультифакториальных болезней необходимо действие факторов внешней среды. Очевидно, что разные индивиды даже в рамках одной родословной подвержены воздействию различных факторов среды. Например, члены одной семьи могут работать в различных сферах народного хозяйства, контактировать с различными физическими или химическими веществами или биологическими объектами и даже проживать в различных климатических условиях и т.д. Вместе с тем известно, что для мультифактори-альных заболеваний вероятность (или риск) развития заболевания у родственников больного гораздо выше, чем в популяции. Наследственная предрасположенность к различным заболеваниям может иметь различную генетическую основу. В некоторых случаях наследственная предрасположенность определяется одним единственным мутантным геном, в других - формируется при совместном действии нескольких генов. В первых случаях говорят о моногенной предрасположенности; во вторых случаях - о полигенной основе заболевания. Моногенные болезни с наследственной предрасположенностью характеризуются тем, что предрасположенность к развитию заболевания определяется только одним мутантным геном. Для патологического проявления мутантного гена требуется обязательное действие, как правило, специфического внешнесредового фактора. Такие воздействия могут быть связаны с физическими, химическими, в том числе лекарственными препаратами, и биологическими факторами. Без воздействия специфического (разрешающего) фактора даже при наличии в генотипе мутантного гена заболевание не развивается. Если индивид не обладает подобной мутацией, но подвержен влиянию специфического фактора среды, заболевание также не развивается. Приведенная схема (рис. 6.14) иллюстрирует возможные варианты при моногенной предрасположенности. К настоящему времени известно более 40 генов, мутации которых могут вызывать болезни при действии «проявляющих» факторов среды, специфичных для каждого гена. Полигенные болезни с наследственным предрасположением определяются сочетанием аллелей нескольких генов. Любой из генов, входящих в «комплекс предрасположенности», как правило, оказывает малое, но суммирующееся влияние на формирование предрасположенности. Генетики называют подобное влияние аддитивным (анг. additive - добавка). На практике возникают значительные трудности в дифференцировке ситуаций, когда заболевание Рис. 6.14. обусловлено только полимерным характером взаимодействия генов или сочетанием взаимодействия нескольких генов и факторов среды (мультифакториальные заболевания). Мультифакториальные признаки могут быть прерывными или непрерывными, однако любая подобная болезнь (или признак) всегда определяется взаимодействием гена (или многих генов) и факторов внешней среды. По многим признакам в населении отмечается непрерывный ряд переходов от минимальных значений признака до максимальных его величин (рис. 6.15). Большинство людей относятся к средней части распределения и только очень незначительное число попадают в крайние части (как слева, так и справа от средней части). Признаки, для которых характерен подобный тип распределения, обусловлены совместным действием многих генов и многих факторов среды. Рис. 6.15. «Колоколообразное» распределение индивидов в популяции по росту. Оригинальный рисунок Большинство нормальных и патологических характеристик человека являются непрерывными мультифакториальными признаками. Подобные признаки имеют непрерывное распределение в популяции. Так, например, в норме по росту в популяции существует непрерывная изменчивость: от низкого роста до очень высокого со средним значение близким к 170 см. (рис. 6.15). Распределение по росту соответствует так называемому нормальному распределению («колоколообраз-ная» кривая), при котором большинство индивидов находятся вблизи среднего значения. Такое распределение значений любого свойства организма (в данном случае роста) является характеристикой непрерывного мультифакториально обусловленного признака. Описанное распределение характерно для таких признаков как рост, масса тела, интеллект, размер эритроцитов, количество лейкоцитов, содержание сахара в крови, кровяное давление, окраска кожных покровов и т.д. В медицине известен целый ряд аномалий и различных заболеваний, в отношении которых допускают, что они возникают у лиц с мультифакториальным предрасположением, превышающим некоторый порог. Для подобных патологических состояний отмечается более высокая частота у близких родственников по сравнению с общей популяцией, зависимость величины риска развития заболевания от степени родства с заболевшим и тяжестью заболевания пробанда. Как правило, в родословных пробандов не наблюдается характерного для моногенных заболеваний распределения больных и здоровых. Особенности наследования прерывистых мультифакториальных заболеваний хорошо демонстрируются на примере врожденного порока развития - расщелины губы и неба. Родители ребенка с данным врожденным пороком, как правило, здоровы. Однако рождение больного ребенка свидетельствует, что каждый из них является носителем многих аддитивных, условно аномальных генов, количество которых все же недостаточно для формирования дефекта. Если ребенок случайным образом унаследует критическое число «аномальных» генов, т.е. превысит порог, у него возникает порок развития - расщелина губы. Предрасположенность (определяемая генетическими факторами) в данном случае может соответствовать кривой нормального распределения (рис. 6.16). Часть популяции, располагающаяся справа от порогового уровня, соответствует частоте заболевания в популяции, равной для данного порока 0,1%. Для родителей больного ребенка кривая предрасположенности сдвигается вправо. Это означает, что для родственников первой степени родства частота (или риск) заболевания составляет уже 4%. Близость к порогу конкретных индивидов в популяции отражается накоплением у них микропризнаков или микроформ, обнаруживаемых в зоне развития порока (таких, например, как расщепление язычка, аномалии зубов и прикуса, асимметрия прикрепления крыльев носа и др.). К настоящему времени известно более 40 генов, мутации которых могут вызывать болезни при действии «проявляющих» факторов среды, специфичных для каждого гена. Полигенные болезни с наследственным предрасположением определяются сочетанием аллелей нескольких генов. Любой из генов, входящих в «комплекс предрасположенности», как правило, оказывает малое, но суммирующееся влияние на формирование предрасположенности. Генетики называют подобное влияние аддитивным (анг. additive - добавка). На практике возникают значительные трудности в дифференцировке ситуаций, когда заболевание Рис. 6.14. обусловлено только полимерным характером взаимодействия генов или сочетанием взаимодействия нескольких генов и факторов среды (мультифакториальные заболевания). Мультифакториальные признаки могут быть прерывными или непрерывными, однако любая подобная болезнь (или признак) всегда определяется взаимодействием гена (или многих генов) и факторов внешней среды. По многим признакам в населении отмечается непрерывный ряд переходов от минимальных значений признака до максимальных его величин (рис. 6.15). Большинство людей относятся к средней части распределения и только очень незначительное число попадают в крайние части (как слева, так и справа от средней части). Признаки, для которых характерен подобный тип распределения, обусловлены совместным действием многих генов и многих факторов среды. Рис. 6.15. «Колоколообразное» распределение индивидов в популяции по росту. Оригинальный рисунок Большинство нормальных и патологических характеристик человека являются непрерывными мультифакториальными признаками. Подобные признаки имеют непрерывное распределение в популяции. Так, например, в норме по росту в популяции существует непрерывная изменчивость: от низкого роста до очень высокого со средним значение близким к 170 см. (рис. 6.15). Распределение по росту соответствует так называемому нормальному распределению («колоколообраз-ная» кривая), при котором большинство индивидов находятся вблизи среднего значения. Такое распределение значений любого свойства организма (в данном случае роста) является характеристикой непрерывного мультифакториально обусловленного признака. Описанное распределение характерно для таких признаков как рост, масса тела, интеллект, размер эритроцитов, количество лейкоцитов, содержание сахара в крови, кровяное давление, окраска кожных покровов и т.д. В медицине известен целый ряд аномалий и различных заболеваний, в отношении которых допускают, что они возникают у лиц с мультифакториальным предрасположением, превышающим некоторый порог. Для подобных патологических состояний отмечается более высокая частота у близких родственников по сравнению с общей популяцией, зависимость величины риска развития заболевания от степени родства с заболевшим и тяжестью заболевания пробанда. Как правило, в родословных пробандов не наблюдается характерного для моногенных заболеваний распределения больных и здоровых. Особенности наследования прерывистых мультифакториальных заболеваний хорошо демонстрируются на примере врожденного порока развития - расщелины губы и неба. Родители ребенка с данным врожденным пороком, как правило, здоровы. Однако рождение больного ребенка свидетельствует, что каждый из них является носителем многих аддитивных, условно аномальных генов, количество которых все же недостаточно для формирования дефекта. Если ребенок случайным образом унаследует критическое число «аномальных» генов, т.е. превысит порог, у него возникает порок развития - расщелина губы. Предрасположенность (определяемая генетическими факторами) в данном случае может соответствовать кривой нормального распределения (рис. 6.16). Часть популяции, располагающаяся справа от порогового уровня, соответствует частоте заболевания в популяции, равной для данного порока 0,1%. Для родителей больного ребенка кривая предрасположенности сдвигается вправо. Это означает, что для родственников первой степени родства частота (или риск) заболевания составляет уже 4%. Близость к порогу конкретных индивидов в популяции отражается накоплением у них микропризнаков или микроформ, обнаруживаемых в зоне развития порока (таких, например, как расщепление язычка, аномалии зубов и прикуса, асимметрия прикрепления крыльев носа и др.). Для любого подобного признака или заболевания можно утверждать, что индивиды, расположенные левее от линии порога, распределены по отдельным генетическим классам (в зависимости от генетической конституции). Если в классах, расположенных в левой части кривой, болеет очень небольшая доля лиц, то по мере сдвига вправо частота больных увеличивается вплоть до подавляющего большинства в крайней правой части кривой. В медико-биологическом смысле это означает, что при низкой генетической предрасположенности для развития заболевания необходимо очень неблагоприятное сочетание многих средовых факторов. При высокой генетической предрасположенности заболевание способно развиться как бы без видимых предрасполагающих воздействий среды. Для решения многих теоретических проблем и практических медицинских задач, связанных с мультифакториальными заболеваниями, требуется определить меру участия наследственности и Рис. 6.16. Распределение предрасположенности в популяции среди родствен- среды в возникновении патологии. Особое значение в изучении сложнонаследуемых признаков и заболеваний имеют результаты генетических исследований близнецовых пар. 6.5.4. Близнецовый метод в генетике человека Известны два типа близнецов: первый тип представлен монозиготными близнецами (часто называемыми идентичными близнецами); второй тип - дизиготные близнецы. Как предполагает название, монозиготные близнецы происходят из единой оплодотворенной яйцеклетки (зиготы), разделившейся на ранних стадиях развития на два изолированных эмбриона. Поскольку монозиготные близнецы происходят из одной оплодотворенной яйцеклетки, их иногда называют однояйцовыми близнецами. Дизиготные близнецы возникают в случаях двойной овуляции (одновременного созревания двух яйцеклеток), когда каждая яйцеклетка оплодотворяется отдельным сперматозоидом. Именно поэтому дизиготных близнецов иногда называют двуяйцовыми близнецами. Дизиготные близнецы генетически сходны, как два брата, или как две сестры, или как брат и сестра, т.е. они сходны между собой не более чем братья и сестры, рожденные порознь. Монозиготные близнецы, поскольку они происходят из одной яйцеклетки, оплодотворенной одним сперматозоидом, всегда генетически идентичны. Эта характеристика монозиготных близнецов является важным условием не только для доказательства значения наследственных факторов в возникновении заболеваний, но и для оценки влияния наследственности и среды на формирование признака или возникновения заболевания. В то время как различия между дизиготными близнецами по любому признаку могут возникать как в результате внешнесредовых воздействий, так и как следствие их генетических различий или комбинации - различия между монозиготными близнецами возникают только в результате внешних факторов, поскольку они генетически идентичны. Если возникновение признака (или его отсутствие) в значительной степени зависит от генетической конституции, тогда у монозиготных (идентичных) близнецов совпадение (наличие или отсутствие признака) будет наблюдаться гораздо чаще, чем у дизиготных близнецов. И наоборот, если участие генетических факторов в возникновении (отсутствии) признака мало или несущественно, тогда частота похожести монозиготных близнецов не будет отличаться от частоты похожести дизиготных близнецов.Внутрипарное сходство близнецов (т.е. похожесть друг на друга) в отношении какого-либо признака носит название конкордантности.Конкордантность определяется как процент случаев, когда оба близнеца одной пары имеют (или не имеет) признак. Если один близнец из пары имеет признак (болен), а другой не имеет рассматриваемого признака (здоров), такие пары близнецов называются дискордантными.Например, при обследовании 100 пар идентичных близнецов в 75 парах оба близнеца страдали конкретным заболеванием, в то время как в остальных 25 парах был болен только один близнец из пары. Таким образом, конкордант-ность в этом случае составила 75%. (75 из 100). Значение показателя конкордантности в значительной мере зависит от степени генетической детерминации признака (болезни) и типа наследования. Если признак (заболевание) полностью определяется наследственными факторами, то конкордантность монозиготных близнецов будет 100%. Конкордантность дизиготных близнецов в данном случае зависит от типа наследования. Например, конкордантность дизиготных близнецов в случае аутосомно-доми-нантного типа наследования признака или болезни (при полной пенетрантности) составит 50. В таблице 6.1 приведен перечень некоторых заболеваний, для которых с помощью близнецового метода выявлена генетическая основа. Для всех перечисленных заболеваний конкордантность монозиготных близнецов выше конкордантности дизиготных близнецов, что свидетельствует о мультифакториальной природе, то есть об участии генетических факторов в их возникновении. Вместе с тем следует подчеркнуть, что сама по себе высокая конкордантность еще не свидетельствует об участии генетических факторов в подверженности. Для подобного вывода необходима значимая разность между показателями конкордантности монозиготных и дизиготных близнецовых пар. Например, конкордантность моно- и дизиготных близнецов по заболеванию корью весьма высоки, однако отношение конкордантностей почти равно единице, что указывает на отсутствие генетической компоненты в предрасположенности к данному заболеванию в отличие от подверженности к другому инфекционному заболеванию - туберкулезу. Понимание мультифакториальной природы конкретных заболеваний и знание факторов риска для них позволяет разрабатывать и применять эффективные мероприятия по их предупреждению. Для некоторых заболеваний именно профилактика, основанная Таблица 6.1. Выборки близнецов с мультифакториальными и инфекционными заболеваниями на устранении внешних влияний, является решающей в снижении риска их развития. Например, в семьях с повторными случаями рака легкого отказ от курения многократно снижает риск возникновения заболевания. Другим примером эффективности профилактических мероприятий может служить ишемическая болезнь сердца или гипертоническая болезнь. Соблюдение соответствующей диеты с низким содержанием жиров и углеводов, правильная организация режима труда и отдыха способны надолго задержать развитие болезни или предотвратить тяжелые ее проявления. Результаты изучения генетических основ болезней с наследственным предрасположением способствовало идентификации (выявлению) главных генов предрасположенности к конкретным заболеваниям и позволили оценить патогенетическую значимость продуктов подобных генов, например, генов, контролирующих структуру рецепторов различных нейромедиаторов, холестерина, иммуноглобулина Е, фактора VIII свертывания крови и другие. Это может оказаться решающим в разработке и внедрении принципиально новых мето- дов профилактики и лечения таких распространенных заболеваний, как онкологическая патология, бронхиальная астма, сахарный диабет, гипертоническая болезнь и многие другие широко распространенные заболевания. 6.6. ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПАТОЛОГИЕЙ Попытки лечения больных с наследственной патологией предпринимались всегда, несмотря на существование ошибочной теории об абсолютной неизлечимости этих заболеваний и вырождение семей с наследственными болезнями. Благодаря существенному прогрессу теоретической и практической медицины, а также всех разделов генетики многие наследственные заболевания успешно лечатся. При лечении наследственных заболеваний и болезней с наследственным предрасположением используются те же подходы, что и при заболеваниях любой другой этиологии (симптоматические, патогенетические и этиологические). В настоящее время лечение наследственных болезней представляет собой очень сложную задачу. К сожалению далеко не всегда удается добиться хорошего эффекта. Но следует отметить, что за последнее десятилетие определенный прогресс в лечении наследственной патологии достигнут. Это находит свое отражение в увеличении продолжительности жизни больных, улучшении репродуктивной способности, нормализации соматического развития при некоторых заболеваниях, Также проводимое лечение при некоторых заболеваниях (например, фенилкетонурия) позволяет детям получать образование, в дальнейшем и работу, т.е. больные становятся полностью социально адаптированными. 6.6.1. Симптоматическое лечение В настоящее время симптоматическое лечение для большинства наследственных форм является единственно возможным. Классическим примером такого вида лечения является терапия муковисцидоза (кистофиброза поджелудочной железы). При наличии симптоматики со стороны поджелудочной железы назначаются ферментные препараты (панзинорм, фестал, мезим-форте и др.), при изменении функции печени - эссенциале, метионин, холин и др. Нарушения дыхательной функции наиболее сложно поддаются коррекции - для этого применяются бронхоспазмолитические и муко-литические препараты. Для борьбы с инфекционными осложнениями используется широкий спектр противовоспалительной терапии. При лечении муковисцидоза очень широко используются физиотерапевтические процедуры, массаж, ингаляции, лечебная гимнастика. Необходимо подчеркнуть, что симптоматическая терапия используется и будет в дальнейшем использоваться наряду с самыми современными методами патогенетического и этиологического лечения. 6.6.2. Патогенетическое лечение Благодаря знаниям молекулярной и биохимической генетики появляются новые возможности изучения патогенеза каждого заболевания, а соответственно и разработки новых методов патогенетической терапии. При патогенетических подходах к лечению наследственной патологии исходят из того, что у больных либо образуется аномальный белок (фермент), либо нормального белка вырабатывается недостаточно. За этим следует изменение цепи превращения субстрата или его продукта. Для одной и той же болезни можно использовать вмешательства на различных этапах развития патологического процесса. В целом патогенетические подходы к лечению наследственной патологии можно представить следующим образом: если ген не работает, то необходимо возместить его продукт; если ген производит не то, что нужно, и образуются токсические продукты, то необходимо удаление таких продуктов и возмещение основной функции; если ген производит много продукта, то избыток последнего удаляют. 6.6.3. Этиологическое лечение Сложности этиологического лечения наследственных болезней очевидны, хотя уже имеются определенные возможности для их решения. Принципиально вопросы генной терапии у человека уже решены, т.е. на сегодняшний день определенные гены можно изолировать, а изолированные гены реально встроить в чужеродные клетки. Осуществление генной терапии возможно двумя путями. Либо через трансгеноз (перенос генетического материала) изолированных из организма соматических клеток in vitro либо через прямой трансге-ноз клеток в организме. 6.6.4. Хирургическое лечение Этот вид лечения занимает существенное место в помощи больным с наследственной патологией. Зачастую необходимость в хирургической коррекции возникает непосредственно сразу после рождения ребенка (стенозы и атрезии пищевода, атрезии ануса и др.) Трансплантация органов и тканей, как метод лечения наследственных болезней, в настоящее время находит широкое применение в медицинской практике. Пластическая хирургия очень широко применяется при лечении различных аномалий развития у детей и взрослых. 6.7. ФАРМАКОГЕНЕТИКА Из врачебной практики хорошо известно, что при лечении одним и тем же лекарством некоторые лица могут быть повышенно чувствительны к нему или толерантны. Причинами различий в реакции на лекарства могут быть не только физиологическое состояние организма, возраст, пол, но и генетические особенности людей. Роль наследственности в реакциях организма на лекарства изучает фар-макогенетика. Это направление, как раздел медицинской генетики и клинической фармакологии, зародилось в результате практической потребности разобраться в осложнениях лекарственного лечения. Клиническая фармакология накапливала факты патологических реакций на лекарства, а медицинская генетика расшифровала механизмы их возникновения. Врач встречается с разными осложнениями лекарственной терапии: 1) повышенной чувствительностью индивида к лекарству, как это бывает в случаях передозировки лекарства, хотя больному назначается доза соответствующая его возрасту и полу; 2) полной толерантности больного к лекарству, несмотря даже на увеличение дозы; 3) парадоксальных реакциях на лекарство, включающих совсем другие типы осложнений, чем это следовало бы ожидать, исходя из механизмов действия лекарства. Рассмотрим примеры из вышеупомянутых трех групп фармакологических вариантов реакций. 1. В начале 50-х годов ХХ века для лечения туберкулеза стали применять новое эффективное средство - изониазид. Однако у некоторых больных при применении стандартных доз наблюдались токсические эффекты, соответствующие его многократной передозировке. Причины этого явления были непонятны до тех пор, пока не были проведены клинико-генетические исследования. А они показали, что токсические эффекты изониазида имеют наследственный характер, т.е. наблюдается семейное накопление подобных случаев «передозировки» от обычных доз. Механизм токсического действия изониазида в соответствующих семьях оказался очень простым. Выведение изониазида из организма у таких больных замедленное. При регулярном поступлении лекарства в организм сниженное выведение его приводит к кумуляции лекарства в организме и накоплению его до токсической дозы. Теперь известно, что выведение изониазида из организма осуществляется после его ацетилирования с помощью N-ацетил-трансферазы. Если фермент нормальный, то у таких индивидов изониазид выводится из организма в течение 2-х часов, если фермент аномальный (по причине унаследования мутантных аллелей, отвечающих за синтез фермента), то изониазид аце-тилируется и выводится из организма медленно (через 6 часов). Следовательно, варианты реакции на изониазид определяются генетическим полиморфизмом гена, ответственного за синтез фермента N-ацетилтрансферазы («быстрые» и «медленные» аце- тиляторы). Признак этот - скорость ацетилирования - наследуется по аутосомно-рецессивному типу. 2. В некоторых семьях наряду со здоровыми индивидами встречаются члены семьи, резистентные к антикоагулянтным лекарствам. Это обусловлено генетически детерминированной мутантной формой метаболизма витамина К, участвующего в коагуляции крови. 3. У некоторых больных с явно выраженными признаками рахита применение витамина Д в стандартных дозах не приводит к лечебному эффекту. Это наследственное заболевание называется витамин Д- резистентным рахитом или гипофосфатемией. Ключевое звено заболевания - снижение реабсорбции фосфатов в канальцах почек. 4. В хирургии для мышечной релаксации применяется препарат дитилин. В норме этот препарат быстро разлагается сывороточной холинэстеразой. Если холинэстераза - атипичная из-за мутации в соответствующем гене, то у лиц с таким неактивным ферментом при введении дитилина происходит остановка дыхания на 1 час. Больных можно спасти только искусственным дыханием в течение этого периода. 5. Типичным примером пародоксальной реакции на лекарства является гемолиз эритроцитов у носителей «безобидной» мутации в гене глюкозо-6- фосфатдегидгогеназы при приеме сульфаниламидов, примахина и других лекарств (до 40 наименований). Спасти таких больных можно только срочным гемодиализом или обменным переливанием крови. 6. Парадоксальная фармакологическая реакция проявляется у некоторых лиц в виде злокачественной гипертермии при ингаляционном наркозе (фторотан, этиловый эфир и др.). У больных резко повышается температура тела (до 44 °С), развиваются такие осложнения, как тахикардия, гипоксия, ацидоз, гиперкалиемия. Причиной злокачественной гипертермии является мутация в гене рианодинового рецептора. Выше были приведены примеры из всех трех групп наследственно обусловленных вариаций ответов на лекарства (повышенная чувствительность, толерантность, парадоксальность). К настоящему времени расшифрованы патофизиологические и генетические механизмы многих из них (несколько десятков). При этом становится ясным, чем более «специализированнее» новое лекарство, тем более вероятно «выпадение» определенного числа пациентов из успешного лечения. В основе современной фармакогенетики лежит следующее положение: «Межиндивидуальные различия в реакциях на лекарства объясняются наследственным балансированным полиморфизмом популяций человека, эволюционно сложившимся в течение длительного времени». Судьба лекарств в организме определяется такими процессами, как всасывание, распределение (по органам, клеткам, органеллам), взаимодействие с клеточными элементами, метаболизм и выведение. Все ступени кинетики лекарства и динамики его действия осуществляются с помощью специфических и неспецифических ферментов и белков. Учитывая широкий биохимический полиморфизм человеческих популяций, можно предполагать, что судьба каждого лекарства на каком- то фармакокинетическом или фармакодинами-ческом этапе связана с полиморфной системой фермента, белка, рецептора и других клеточных мишеней. Это и обусловливает весьма разнородные реакции индивидов на лекарства. С фармакологической точки зрения вариации ответов на лекарства могут быть обусловлены либо изменением метаболизма лекарств («судьба» их в организме), либо изменением динамики их действия (нарушение клеточных мишеней лекарств). По поводу аномалий метаболизма лекарств можно сказать, что генетическая детерминация ферментов, обеспечивающих метаболизм или фармакокинетику лекарств, не вызывает сомнений. Возникновение мутаций в таких генах приводит к отсутствию синтеза фермента или потери его ферментативной активности. Как правило, эти мутации наследуются по аутосомно-рецессивному типу, и поэтому дефект фермента проявляется только у гомозигот, следовательно, не очень часто, хотя в некоторых популяциях частота мутантного аллеля и, соответственно, частота лиц с патологической реакцией на лекарства может быть высокой. Вторая группа неадекватных реакций на лекарства - это фармакологические эффекты через взаимодействие с белками-мишенями, такими как рецепторы, ферменты, белки сигнальной трансдукции, контроля клеточного цикла и других событий. Молекулярно-гене-тические исследования показали, что многие гены, кодирующие такие лекарственные мишени, полиморфны. Их мутантные формы приводят соответственно к нарушению специфических взаимодействий лекарства и мишени, а отсюда и к аномальной реакции на уровне организма. Необходимость диагностики наследственных аномалий метаболизма лекарств более чем очевидна, поскольку это позволит избегать многих осложнений или случаев неэффективности лечения. В настоящее время на основе знания сведений о геноме человека созданы высокоразрешающие методы для распознавания мутаций в генах, которые обеспечивают метаболизм лекарств. Следовательно, стратегия лекарственного лечения в новом тысячелетии будет включать генотипирование пациентов перед началом терапии. Наиболее значимые и изученные в клинической патологии реакции приведены в табл. 6.2. Контрольные вопросы и задания 1. Какая патология называется наследственной? 2. На какие группы можно разделить все наследственные заболевания? 3. Перечислите диагностические критерии синдрома Марфана. 4. С какой частотой встречается нейрофиброматоз? 5. Назовите диагностические критерии синдрома Холт-Орама. Таблица 6.2. Наследственно обусловленные патологические реакции на лекарства 6. На основании каких данных ставится диагноз муковисцидоза? 7. По какому типу наследуется адреногенитальный синдром? 8. С какой частотой рождаются дети с фенилкетонурией? 9. Что является этиологическим фактором хромосомных болезней? 10. В каких возрастных интервалах резко повышен риск рождения детей с хромосомной патологией? 11. Что является причинами возникновения трисомий? 12. Назовите наиболее характерные клинические проявления у ребенка с синдромом Дауна. 13. Какова продолжительность жизни у детей с синдромом Патау? 14. С какой частотой встречаются пациенты с синдромом Клайн-фельтера? 15. В каком возрасте у больных с синдромом Шерешевского-Тернера отмечается лимфатический отек голеней и стоп? 16. Что называется наследственным предрасположением? 17. Какие заболевания относятся к болезням с мультифакториально обусловленной предрасположенностью? 18. Какие методы используются для доказательства мультифактори-альной природы заболевания? 19. В чем состоят различия между монозиготными и дизиготными близнецами? 20. Дайте определение термину «конкордантность» 21. Какая терапия наследственных болезней в настоящее время наиболее часто применяется? 22. Какое наследственное заболевание поддается коррекции специальными диетами? |