.П. Бочков - КЛИНИЧЕСКАЯ - ГЕНЕТИКА. Медицинская генетика,Бочков, 2014 (1). Медицинская генетика Медицинская генетика БиблиографияМедицинская генетикаЭлектронный ресурс
 Скачать 2.91 Mb.
|
|
Мекониальный илеус - это врожденная форма заболевания, проявляющаяся в первые сутки после рождения отсутствием отхожде-ния мекония и клиникой полной кишечной непроходимости. Интеллектуальное развитие у детей не страдает. Прогноз жизни при всех формах, кроме атипичных, неблагоприятный. В настоящее время пациенты со смешанными формами редко живут более 20 лет. Фенилкетонурия (фенилпировиноградная олигофрения). Фенилке-тонурия (ФКУ) - это одна из самых частых форм наследственных дефектов обмена аминокислот. Частота в европейских странах составляет 1:10000 новорожденных. Однако имеются значительные различия в частотах между популяциями. Так, например, в Турции она составляет 1:2600, в Ирландии - 1:4500, в Швеции - 1:30 000, в Японии - 1:119 000. В основе ФКУ лежит дефицит фенилаланина - 4-гидроксилазы, фермента, контролирующего превращение фенилаланина в тирозин. Ген, кодирующий данный фермент, картирован на 12-й хромосоме. Описаны формы фенилкетонурии с дефицитом других ферментов. В результате энзимного блока концентрация фенилаланина увеличивается в организме в десятки раз. Часть его выводится с мочой, а остальное количество превращается в фенилпировиног-радную, фенилуксусную, фенилмолочные кислоты и другие фенил-кетоновые производные, которые в норме присутствуют в организме, но в очень небольших концентрациях. Повышение концентрации этих токсических веществ ведет к нарушению формирования миели-новой оболочки вокруг аксонов в центральной нервной системе. Ребенок рождается без каких-либо симптомов заболевания, но с началом кормления в организм начинает поступать фенилала-нин с молоком матери или с искусственным детским питанием, и возникают первые симптомы заболевания. В первые месяцы жизни ребенок может быть беспокойным или, наоборот, вялым, сонливым. Отмечается гипопигментация кожи, волос, радужной оболочки (результат снижения уровня тирозина). От больного ребенка исходит своеобразный «мышиный запах». Неврологические симптомы неспецифичны, наблюдаются не у всех больных и включают мышечную гипотонию или, наоборот, гипертонию, повышение рефлексов. У части детей отмечается микроцефалия. К 6-ти месяцам выявляется задержка психомоторного развития. В это же время манифестируют экзематозные изменения на коже и судорожные приступы. У детей после 3-х лет клиническая картина характеризуется умственной отсталостью (в 95% случаев это имбецильность или идиотия), нарушением поведения (чаще возбуждение, расторможенность, психотические расстройства), судорожным синдромом. Фенилкетонурия - яркий пример наследственного заболевания с хорошим эффектом раннего профилактического лечения, когда ранняя диагностика заболевания и специфическая диетотерапия (резкое ограничение употребления в пищу фенилаланина) с первого месяца жизни ребенка предотвращает развитие умственной отсталости, нарушение поведения и другие проявления болезни. Диетотерапия проводится постоянно до пубертатного возраста под контролем уровня фенилаланина крови. Недостаток белка в пище компенсируется назначением белковых гидролизатов. В результате лечения эти дети развиваются нормально, учатся в общеобразовательной школе, получают специальность. Однако у женщин, больных ФКУ, после отмены диетотерапии вновь увеличивается содержание фенилаланина в крови, что при беременности приводит к поражению плода (фенилаланиновая эмбриопатия). Впоследствии у таких детей наблюдаются: микроцефалия, умственная отсталость, врожденные пороки сердца, низкая масса тела при рождении (менее 2500 г). Если же женщина вновь начинает строго соблюдать диету за несколько месяцев до планируемого зачатия и строго придерживается ее в течение всей беременности, то удается избежать рождения детей с различными отклонениями в развитии. Адреногенитальный синдром (врожденная гиперплазия коры надпочечников). Адреногенитальный синдром (АГС) относится к группе наследственных нарушений биосинтеза стероидных гормонов. Как известно, процесс образования стероидов многоэтапен. Каждый этап катализируется соответствующим ферментом. В настоящее время известно по крайней мере пять разновидностей наследственных дефицитов ферментов, обеспечивающих синтез стероидов. Все варианты этих нарушений наследуются по аутосомно-рецес-сивному типу. Распространенность всех форм АГС равна 1:12 000 новорожденных. Мы рассмотрим наиболее часто (90% случаев) встречающуюся форму - дефицит 21-гидроксилазы. Известны два классических клинических варианта этого заболевания - сольтеряющая форма и простая вирильная форма. Два других (неклассических) называются поздней и латентной (бессимптомной) формами. Сольтеряющая форма обусловлена полным дефицитом фермента 21- гидроксилазы и проявляется нарушением солевого обмена. В клинике практически с момента рождения наблюдается обильное срыгивание, рвота, сонливость, нарушение периферического кровообращения, потеря массы тела. Биохимическое исследование выявляет гиперкалиемию, гипонатриемию, ацидоз. Простая вирильная форма характеризуется прогрессирующей вирилизацией, ускоренным соматическим развитием в первые годы жизни, повышенной экскрецией гормонов надпочечников. Диагноз в периоде новорожденности и в раннем детстве можно заподозрить только у девочек, в связи с неправильным строением наружных половых органов (рис. 6.4 а, б). Симптомы вирилизации наружных гениталий колеблются от незначительной гиперплазии клитора до правильно сформированного пениса, с открытием мочеиспускательного канала на головке, с наличием мошонки, но с отсутствием в ней тестикул. Внутренние половые органы сформированы правильно и соответствуют биологическому полу (кариотип 46, ХХ). Они представлены маткой и яичниками. Правильное определение Рис. 6.4. а. Адреногенитальный синдром. Вирилизация наружных половых органов разной степени у лиц женского пола Продолжение рис. 6.4. б. Адрено-генитальный синдром. Сестры 7 и 3 лет с адреногенитальным синдромом. Вирилизация наружных гениталий пола ребенка в первые дни жизни позволяет в дальнейшем избежать тягостных формальностей, связанных со сменой пола. У мальчиков этот диагноз можно предположить лишь в трех-шестилетнем возрасте, когда начинается преждевременное половое развитие - гиперпигментируется мошонка, появляется половое оволосение, грубеет голос (рис. 6.4 в). На первом десятилетии жизни дети, больные АГС, значительно обгоняют своих сверстников в росте, затем темпы роста снижаются. Рост взрослых людей с этим заболеванием составляет около 140 см без соответствующего лечения. Поздняя форма проявляется в пубертатном периоде. У девочек возникает незначительная гиперплазия клитора, гирсутизм, ускорение костного возраста, различные нарушения менструального цикла. Симптомами заболевания у мальчиков могут быть лишь пре- Продолжение рис. 6.4. в. Мальчики 6-и лет. Опережение полового и физического развития у ребенка с адреногенитальным синдромом (справа). Слева - здоровый ребенок ждевременное оволосение наружных гениталий и снижение темпов роста за счет раннего закрытия зон роста. Латентная форма практически не имеет клинических проявлений, но в сыворотке крови отмечается умеренное повышение предшественников кортизола. Галактоземия. Это заболевание относится к группе наследственных болезней обмена углеводов. Тип наследования аутосомно-рецес-сивный. В настоящее время выделяют три генетических варианта, которые обусловлены недостаточностью основных ферментов, участ- вующих в превращении галактозы в клетках печени в глюкозу - галак- тоземия I типа (недостаточность галактозо-1-фосфат уридил транс-феразы), галактоземия II типа (недостаточность галактокиназы), галактоземия III типа (недостаточность галактозо-4-эпимеразы). Наиболее часто встречается галактоземия I типа (частота 1:15 000 новорожденных). Ген заболевания картирован на хромосоме 9р13. Это наиболее тяжелый тип заболевания, требующий неотложной коррекции. В основе патогенеза заболевания лежит токсическое действие на мозг, печень, кишечник и почки галактозы и галактозо-1-фосфата, накапливающихся в организме в результате метаболического блока. Токсическое действие заключается в ингибировании бактерицидной активности лейкоцитов. Галактоземия тип I, манифестирует на 1-2 неделе жизни. У ребенка отмечаются частые срыгивания, плохая прибавка массы тела, нарушения стула. Затем присоединяются симптомы поражения печени - гепатомегалия или гепатоспленомегалия, гиперби-лирубинемия, повышение уровня печеночных ферментов, гипо-альбуминемия, нарушение свертываемости крови, асцит. Нередко отмечаются гипогликемические состояния. У 70% детей, не получающих соответствующего лечения, формируется катаракта в первый месяц жизни. Без соответствующего лечения дети погибают в течение первого полугодия жизни от острой печеночной недостаточности. Описаны также доброкачественные варианты заболевания, протекающие без выраженных изменений со стороны печени, что вероятно, обусловлено генетической гетерогенностью галактоземии I типа и влиянием средовых факторов. Основным методом лечения является диетотерапия. Назначение безлактозной смеси приводит к быстрому купированию основных клинических симптомов и восстановлению функции печени. Однако у большинства пациентов, находящихся на строгой диете в дальнейшем возникают неврологические и эндокринологические расстройства. Диагностику галактоземии сегодня проводят на доклинической стадии путем биохимического скрининга новорожденных. В старшем возрасте основными методами диагностики галактозе-мии являются биохимические тесты, основанные на определении концентрации галактозы, галактозо-1-фосфата в крови и/или на измерении уровня активности фермента галактозо-1-фосфат ури- дилтрансферазы (Г1ФУТ) в эритроцитах. Возможна пренатальная диагностика данного заболевания, для этого исследуют активность фермента Г1ФУТ в культуре клеток плода и определяют наличие галактиола в амниотической жидкости. Возможна и прямая диагностика - выявление мутации в гене этого фермента при ДНК- анализе. 6.3.3. Х-сцепленные заболевания Ппсевдогипертрофическая мышечная дистония Дюшенна. Это одна из самых частых форм рецессивных наследственных нервно-мышечных заболеваний. Мышечные дистрофии характеризуются дегенеративными изменениями в поперечно-полосатой мускулатуре без первичной патологии периферического мотонейрона. Частота ее составляет 1:3000 - 1:5000 мальчиков. Заболевание обусловлено нарушением синтеза белка дистрофи-на. Ген дистрофина локализован в коротком плече Х-хромосомы, клонирован и секвенирован. Это самый длинный ген из всех изученных. Основная симптоматика заболевания заключается в прогрессирующем нарастании мышечных дистрофических изменений с постепенным обездвиживанием больного. У детей до трехлетнего возраста диагностировать заболевание достаточно сложно. Известно, что эти дети несколько отстают в моторном развитии на первом году жизни, они позже начинают сидеть, ходить. Никогда не бегают и не прыгают. Классическая картина заболевания проявляется у детей трех-пяти лет. Одним из первых признаков является уплотнение икроножных мышц и постепенное увеличение их объема за счет разрастания соединительной и жировой ткани. Уже в ранней стадии болезни у детей возникают затруднения при вставании с пола, с «корточек». Из наклоненного вперед положения ребенок поднимается «по себе» (рис. 6.5 а, б). Атрофии мышц бедра и тазового пояса нередко маскируются хорошо развитой подкожно-жировой клетчаткой. Постепенно процесс принимает восходящее направление и распространяется на плечевой пояс, мышцы спины, а затем и на проксимальные отделы рук. В терминальной стадии слабость мышц может распространяться на мышцы лица, шеи, глотки. Рис. 6.5. а, б. Мышечная дистрофия Дюшенна. Псевдогипертрофия икроножных мышц. Ряд последовательных движений при принятии вертикального положения (симптом «лестницы») в. Выраженный поясничный лордоз В развитой стадии болезни имеются такие характерные симптомы, как «утиная» походка, подчеркнутый поясничный лордоз (рис. 6.5в), крыловидные лопатки. Типичны ранние мышечные контрактуры. Псевдогипертрофии могут развиваться также в ягодичных и дельтовидных мышцах, мышцах языка и живота. Очень часто страдает сердечная мышца. Выявляются нарушения сердечного ритма, расширение границ сердца, изменения ЭКГ. Острая сердечная недостаточность - наиболее частая причина смерти. Примерно у 50% детей отмечается снижение интеллекта - от пограничных состояний до выраженной дебильности. Погибают больные, как правило, на третьем десятилетии жизни, а к 14-15 годам они, обычно, обездвижены. Синдром умственной отсталости с ломкой Х-хромосомой (синдром Мартина-Белл). Синдром Мартина-Белл (СМБ) является одной из наиболее часто встречающихся форм Х-сцепленной умственной отсталости. Популяционная частота СМБ составляет 1:2000-5000 живорожденных, больных мальчиков в 2-3 раза больше, чем девочек. Этиология этого заболевания была выяснена с помощью методов молекулярно-генетического анализа. Обнаружена экспансия нестабильных тринуклеотидных повторов (CGG)в 5-нетранслируемой области гена FMR-I (fragile mental retardation). В норме в этом гене число повторов варьирует от 6 до 42. Клиническая картина развивается, когда хромосома имеет более 200 повторов. Внешние особенности больных неспецифичны, но определенное диагностическое значение имеют следующие признаки: высокий рост; крупные кисти и стопы; высокий выступающий лоб; удлиненное лицо, с уплощенной срединной частью; прогнатия; толстые губы (нижняя часто вывернута); клювовидный нос; высокое арковидное небо; «оттопыренные», увеличенные в размерах уши; гиперэластичность кожных покровов; переразгибаемость суставов, плоскостопие (рис. 6.6 а, б). Одним из наиболее типичных проявлений СМБ является макроорхидизм. При рождении тестикулы обычных размеров, но с наступлением пубертатного периода, их размер существенно увеличивается. Увеличение размеров тестикул происходит за счет избыточного роста соединительной ткани и накопления в них жидкости. Умственная отсталость, типичная для этого синдрома, оценивается как умеренная или выраженная, хотя у 10-15% обнаруживается Рис. 6.6. Синдром умственной отсталости с ломкой Х-хромосомой. а. Удлиненное лицо. Массивный подбородок. Толстые губы. б. Высокий рост. Крупные кисти и стопы. Макроорхидизм глубокая олигофрения и у такого же процента больных - «мягкая» умственная отсталость. У детей отмечается двигательная растормо-женность, аутизм. Большинство пациентов социально адаптированы, в состоянии выполнять несложную работу. Неврологические симптомы включают в себя мышечную гипотонию, судороги (в редких случаях). 6.4. ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ Хромосомные болезни - это большая группа врожденных наследственных заболеваний, которые клинически характеризуются наличием множественных пороков развития. Этиологической основой их являются численные или структурные аномалии хромосом. Все хромосомные болезни можно разделить на три группы: полные формы с изменением числа хромосом; полные формы с изменением структуры хромосом; мозаичные формы с хромосомными или геномными мутациями. Перечислим механизмы, лежащие в основе геномных мутаций, т.е. хромосомных болезней, обусловленных изменением числа хромосом. 1) Нерасхождение хромосом. Может произойти во время 1 или 2-го мейотического деления. При этом в анафазе гомологичные хромосомы или сестринские хроматиды отходят к одному полюсу. Следовательно, образуются дисомные и нуллисомные по какой-либо хромосоме гаметы, вместо моносомного состояния по всем хромосомам. Нерасхождение хромосом в зиготе или на ранних стадиях ее дробления приводит к развитию организма с клетками разной хромосомной конституции (два типа и более). Такие формы называются мозаичными. 2) Утрата отдельной хромосомы вследствие «анафазного отставания». 3) Полиплоидизация - увеличение числа хромосом, кратное гаплоидному набору. Причинами могут являться либо двойное оплодотворение, либо диплоидная гамета одного из мейотических делений. В основе хромосомных мутаций, т.е. хромосомных заболеваний, обусловленных изменением структуры отдельных хромосом, лежат следующие механизмы: транслокация (обмен сегментами различных хромосом); делеция (утрата части хромосомы); дупликация (удвоение сегмента хромосомы); инверсия (разрыв хромосомы в двух местах и поворот этого участка на 180 градусов). Хромосомные аномалии имеют широкий спектр клинических проявлений. Они могут быть причиной врожденных пороков развития, повторных самопроизвольных абортов, случаев мертворожде-ния, неонатальной смертности и бесплодия. Главными эффектами хромосомных аномалий являются летальность и врожденные пороки развития. Патологическая роль хромосомных аномалий начинает проявляться уже со стадии зиготы. Их летальный эффект является одним из главных факторов внутриутробной гибели. Суммарный вклад хромосомных аномалий во внутриутробную гибель (после имплантации) у человека составляет 45%. У двухчетырехнедельных абортусов хромосомные аномалии обнаруживаются в 60-70%. В первом триместре беременности хромосомные аномалии встречаются у 50% абортусов, во втором триместре такие аномалии находят в 25-30% случаев, а у плодов погибших после 20-й недели внутриутробного развития - в 7% случаев. Частота хромосомных болезней среди новорожденных составляет 5:1000- 7:1000; среди мертворожденных и детей, умерших до года - 22:1000. Окончательный диагноз хромосомной патологии возможен только после проведения цитогенетического анализа (кариотипирования). 6.4.1. Аутосомные трисомии СиндромДауна (болезнь Дауна). Синдром Дауна, как самостоятельная нозологическая форма был описан в 1866 году английским педиатром Л. Дауном, но только в 1959 году французским генетиком и врачом Дж. Леженом с соавторами было доказано, что это заболевание хромосомной природы, а именно - трисомия по хромосоме 21. Частота этого синдрома составляет 1:700-800 новорожденных. Одинаково часто наблюдается у обоих полов. В подавляющем большинстве случаев (до 94%) у больных обнаруживается простая трисомия 21 (кариотип - 47,ХХ(ХУ)+21). Около 4% случаев обусловлены транслокационной формой трисомии, с вовлечением других акроцентрических хромосом и в 2% случаев - выявляется мозаицизм. Дети с синдромом Дауна рождаются с умеренно выраженной пре-натальной гипоплазией, средняя масса тела при рождении составляет 3167 г (в норме 3409 г). Течение беременности часто сопровождается токсикозом, угрозой выкидыша. Продолжительность беременности обычно не отличается от нормы. Диагноз этого заболевания обычно не сложен и основывается на характерных сочетаниях морфологических и функциональных особенностей. Для больных характерны следующие признаки: округлой формы голова с уплощенным затылком, лоб скошенный и узкий, лицо плоское, типичен эпикант, плоская спинка носа, монголоидный разрез глаз, постоянно открытый рот, толстые губы, большой складчатый язык. Ушные раковины уменьшены и деформированы. Со стороны костно-мышечной системы характерны низкий рост, короткая шея, килевидная или воронкообразная деформация грудины, мышечная гипотония (особенно выраженная у маленьких детей), широкие кисти и стопы с короткими пальцами, поперечная ладонная складка, двух- фаланговый мизинец (рис. 6.7 а, б, в). Примерно в 50% случаев у детей отмечаются различные пороки сердца - дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок, в том числе предсердно-желудочко-вая коммуникация, аномалии крупных сосудов. Пищеварительный тракт - поражается у 15% больных. Наиболее характерны атрезия или стеноз двенадцатиперстной кишки, несколько реже встречаются атрезии прямой кишки и ануса, а также пищевода. Пороки мочевой системы, хотя и обнаруживаются у 20% умерших, не имеют какой-либо специфичности (гипоплазия и аплазия почек, кисты, гидронефроз). Для всех больных этим синдромом характерна умственная отсталость. Среди детей без врожденных пороков развития Рис. 6.7. а. Синдром Дауна. А. Дети разного возраста с характерными чертами синдрома Дауна. б. Рука ребенка с синдромом Дауна - брахи-дактилия, четырехпальцевая складка Продолжение рис. 6.7. в. Резкая гипотония у пациента с синдромом Дауна. г. Зависимость частоты рождения детей с синдромом Дауна от возраста матери дебильность отмечается у 75% детей, имбицильность - у 20% детей, идиотия - у 5% детей. Средняя продолжительность жизни больных ниже, чем в популяции. В последние десятилетия имеется постоянная тенденция к увеличению продолжительности жизни больных с синдромом Дауна. В настоящее время есть описания больных старше 70 лет. Прогноз жизни определяется, в основном, наличием пороков развития сердечно-сосудистой и пищеварительной систем. Хотя на первом году жизни дети с этим синдромом часто погибают от пневмоний и острого лейкоза, что связано с несостоятельностью их иммунной системы. Клинические проявления трисомной и транслокационной форм болезни Дауна совершенно идентичны. В отношении мозаичной формы существует общее мнение, что у этих пациентов наблюдается большой клинический полиморфизм, варьирующий от почти нормального фенотипа до полной клинической картины синдрома. Эти отличия частично объясняются процентом трисомных клеток, однако прямой зависимости между процентом клеток с добавочной хромосомой 21 и степенью умственного развития нет. Хорошо известно, что дети с этим синдромом (трисомная форма) чаще рождаются у матерей старше 35 лет (рис. 6.7 г). Причины такой зависимости на сегодня до конца не ясны. В целом около 80% всех случаев синдрома Дауна обусловлено аномальными яйцеклетками и лишь 20% аномальными сперматозоидами. Зависимость частоты рождения детей с синдромом Дауна от возраста матери показана на графике. Транслокационные формы, наоборот, чаще встречаются у молодых родителей. Мозаичные формы встречаются с одинаковой частотой во всех возрастных группах. |