.П. Бочков - КЛИНИЧЕСКАЯ - ГЕНЕТИКА. Медицинская генетика,Бочков, 2014 (1). Медицинская генетика Медицинская генетика БиблиографияМедицинская генетикаЭлектронный ресурс
 Скачать 2.91 Mb.
|
|
Глава 6. Наследственная патология 6.1. КЛАССИФИКАЦИЯ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПАТОЛОГИИ Всю наследственную патологию можно разделить на пять групп. 1. Генные болезни - это заболевания, вызываемые генными мутациями. Они передаются из поколения в поколение и наследуются по законам Менделя. 2. Хромосомные болезни - это заболевания, возникающие в результате хромосомных и геномных мутаций. 3. Болезни с наследственной предрасположенностью (мультифакто-риальные болезни) - это заболевания, возникающие в результате соответствующей генетической конституции и наличия определенных факторов внешней среды. При воздействии средовых факторов реализуется наследственная предрасположенность. 4. Группа генетических болезней, возникающих в результате мутаций в соматических клетках (генетические соматические болезни). К ней относятся некоторые опухоли, отдельные пороки развития, аутоиммунные заболевания. 5. Болезни генетической несовместимости матери и плода. Они развиваются в результате иммунологической реакции матери на антиген плода. 6.2. ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПАТОЛОГИИ Любые заболевания (глазные, эндокринные, кожные и др.) имеют свои характерные черты. Точно также и для наследственных болезней имеются свои особенности, каждую из которых нельзя рассматривать как нечто абсолютное. Однако при сборе анамнеза, осмотре, лечении наличие этих характерных черт в целом позволяет подозревать наследственную патологию у пациента. Следующие особенности характерны для наследственной патологии: 1. Ранняя манифестация. Около 25% наследственных заболеваний проявляются непосредственно после рождения ребенка (врожденные); около 70% - к трем годам жизни, а к концу пубертатного периода - 90%. 2. Хроническое прогредиентное течение. Прогредиентным называется течение заболевания с постоянным ухудшением общего состояния и с нарастанием негативных симптомов у пациента. Хронический характер течения наследственных болезней определяется постоянным функционированием мутантного гена. Степень хрониза-ции и прогредиентности для одного и того же заболевания может различаться. 3. Относительная резистентность к терапии. Об абсолютной резистентности к терапии наследственных заболеваний в настоящее время говорить уже не приходится. Хорошие результаты достигнуты в лечении определенных форм наследственной патологии. Яркий тому пример фенилкетонурия, адреногенитальный синдром и др. 4. Множественность поражения. Известно, что более чем при 60% наследственных заболеваний в патологический процесс вовлекается более одной системы органов. Например, при синдроме Марфана поражаются опорно-двигательный аппарат, сердечно- сосудистая система и органы зрения. У больных с синдромом Дауна выявляются симптомы поражения сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, опорно- двигательного аппарата, нервной, дыхательной и иммунной систем. 5. Семейный характер заболевания. Если при сборе анамнеза выясняются сходные случаи заболевания в семье, то это служит прямым указанием на наследственный характер болезни. В то же время наличие заболевания только у одного из членов родословной не исключает наследственного характера этой болезни, поскольку заболевание может быть результатом новой доминантной мутации у одного из родителей или гетерозиготности обоих родителей по рецессивному заболеванию. 6. Клинический полиморфизм. Многоплановость клинических и лабораторных проявлений любого заболевания охватывается этим понятием. Например, у части больных с синдромом Марфана можно диагностировать со стороны сердечно-сосудистой системы пролапс митрального клапана, а у других - аневризму аорты. Со стороны органов зрения может отмечаться подвывих хрусталика, а может быть миопия слабой степени и т.д. 6.3. ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ Генные болезни - это разнообразная по клинической картине группа заболеваний, обусловленная мутациями единичных генов. Количество известных в настоящее время моногенных наследственных заболеваний составляет около 4000-5000 нозологических форм. Встречаются эти заболевания с частотой 1:500-1:100 000 и реже. В одном и том же гене возникают разнообразные виды мутаций. Известно, что одна и та же нозологическая форма может быть обусловлена различными мутациями. Например, в гене муковисцидо-за описано свыше 1500 мутаций, около 300 из которых вызывают клинические проявления. В гене фенилаланингидроксилазы более 30 мутаций вызывают клинические проявления фенилкетонурии. В каждом гене может возникать до нескольких десятков и даже сотен мутаций, ведущих к заболеваниям. Следовательно, нетрудно подсчитать, какое количество моногенных болезней могло бы быть у человека. На самом же деле мутационное изменение первичной структуры белка часто приводит к гибели клетки, и мутация не реализуется в наследственную болезнь. Такие белки называются моно-морфными. Они обеспечивают основные функции клетки, сохраняя стабильность ее видовой организации. Особенности наследования генных заболеваний определяются законами Г. Менделя (см. гл. 3). Мутации могут возникать в любых генах, приводя к нарушению (изменению) структуры соответствующих полипептидных цепей белковых молекул. Поскольку в организме человека по приблизительным оценкам содержится более 100 000 различных видов белков, то становится понятным чрезвычайное разнообразие клинических проявлений моногенных заболеваний. В зависимости от функции измененного белка будут происходить биохимические изменения в организме, приводя к специфической клинической картине наследственного заболевания. Например, при мутации генов, контролирующих структуру белка - коллагена, возникает генерализованное поражение соединительной ткани. При мутации гена, определяющего аминокислотную последовательность фени-лаланингидроксилазы - фермента, гидролизирующего фенилала-нин, возникает заболевание, известное как фенилкетонурия. При мутациях генов глобина развивается картина тяжелого малокровия (гемоглобинопатии). Многие генные мутации приводят к образованию таких молекулярных форм белков, патогенное действие которых выявляется только при взаимодействии организма со специфическими факторами внешней среды. Это так называемые экогенетические варианты. Например, у индивидов с клинически не проявляющимся дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы эритроцитов употребление конских бобов в пищу или лечение пероральными сульфаниламидными препаратами приводит к развитию гемолитического криза (внутрисосудистый распад эритроцитов). Важно подчеркнуть, что при отсутствии контактов с определенными веществами у носителей «экогенетических» мутант-ных аллелей не возникают патологические реакции или болезни. Начало патогенеза любой генной болезни связано с первичным эффектом мутантного аллеля. Он может проявляться в следующих вариантах: отсутствие синтеза белка; синтез аномального по первичной структуре белка; количественно избыточный синтез белка; количественно недостаточный синтез белка. Принципиальные звенья патогенеза генных болезней можно представить следующим образом: мутантный аллель - патологический первичный продукт - цепь последующих биохимических реакций - клетки - органы - организм. Отсутствие синтеза белка как причина развития болезни встречается наиболее часто. Ярким примером является фенилкетонурия, когда в отсутствии фермента фенилаланингидроксилазы печени фенилаланин не может превращаться в тирозин. Повышенная концентрация фенилаланина вместе с другими токсическими веществами его метаболизма накапливается в крови у больного, воздействуют на развивающийся мозг, что и приводит к формированию фенилпи-ровиноградной олигофрении. Тот же самый принцип патогенеза (мутантный аллель - патологический первичный продукт) действует и для генов морфогене-тического контроля, мутации в которых приводят к врожденным порокам развития (например, синдром Холт-Орама). Начало формирования врожденного порока развития связано с нарушением диф-ференцировки клеток. Морфогенетических генов много, действуют они на разных этапах онтогенеза. Если первичный продукт этих генов аномальный, то не последует необходимая для дальнейшего правильного развития органа дифференцировка клеток Для большинства моногенных заболеваний главным звеном патогенеза является клетка. Первичное действие мутантного гена направлено на определенные клеточные структуры, специфичные для различных заболеваний (митохондрии, мембраны, лизосомы, перок-сисомы). Примерами лизосомных заболеваний являются - мукопо-лисахаридозы, гликогенозы; пероксисомных - синдром Цельвегера; болезнь Рефсума; митохондриальных - неонатальная адренолейко-дистрофия и т.д. Патологический процесс, возникающий в результате мутации единичного гена, проявляется одновременно на молекулярном, клеточном и органном уровнях у любого индивида. Существует несколько подходов к классификации моногенных наследственных болезней: генетический, патогенетический, клинический и др. Наиболее часто пользуются классификацией, основанной на генетическом принципе. Согласно ей, моногенные болезни можно подразделять по типам наследования - аутосомно-доми-нантные, аутосомно- рецессивные, Х-сцепленные доминантные, Х-сцепленные рецессивные, У- сцепленные (голандрические) и митохондриальные. Эта классификация наиболее удобна, так как сразу позволяет сориентироваться относительно ситуации в семье и прогноза потомства. Вторая классификация основана на клиническом принципе, т.е. на отнесении болезни к той или иной группе в зависимости от системы органов, наиболее вовлеченной в патологический процесс, - моногенные заболевания нервной, дыхательной, сердечно-сосудистой систем, кожи, органов зрения, психические, эндокринные и так далее. Третья классификация основывается на патогенетическом принципе. Согласно ей, все моногенные болезни можно разделить на наследственные болезни обмена веществ (наследственные нарушения аминокислотного обмена, нарушения обмена углеводов, нарушения липидного обмена, стероидного обмена и т.д.), моногенные синдромы множественных врожденных пороков развития (синдром Холт-Орама) и комбинированные формы. Рассматриваемые ниже заболевания представляют собой наиболее демонстративные примеры из клинической практики. 6.3.1. Аутосомно-доминантные заболевания Синдром Марфана. Это одна из наследственных форм врожденной генерализованной патологии соединительной ткани. Этиологическим фактором синдрома Марфана (СМ) является мутация в гене фибриллина (локализация в хромосоме 15q). Больные СМ имеют характерный внешний вид: они отличаются высоким ростом, астеническим телосложением, количество подкожно-жировой клетчатки у них снижено (рис. 6.1,а), конечности удлинены преимущественно за счет дистальных отделов, размах рук превышает длину тела (в норме эти показатели совпадают). Отмечаются длинные тонкие пальцы (арахнодактилия, рис. 6.1,б). Часто наблюдается «симптом большого пальца», при котором длинный 1-й палец кисти в поперечном положении достигает ульнарного края узкой ладони (рис. 6.1,в). При охватывании 1 и 5- м пальцами запястья другой руки они обязательно перекрываются (симптом запястья, рис. 6.1,в). Более чем у половины больных отмечается деформация грудной клетки (воронкообразная, килевидная), искривление позвоночника (кифоз, сколиоз), гиперподвижность суставов, кли-нодактилия мизинцев, сандалевидная щель. Со стороны сердечно-сосудистой системы наиболее патогномоничными являются расширение восходящей части дуги аорты с развитием аневризмы, пролапс сердечных клапанов. Со стороны органов зрения наиболее характерны подвывихи и вывихи хрусталиков, отслойка сетчатки, миопия, гетерохромия радужки. У половины больных отмечаются паховые, диафрагмальные, пупочные и бедренные грыжи. Изредка может наблюдаться поликистоз почек, нефроптоз, понижение слуха, глухота. Психическое и умственное развитие больных не отличается от нормы. Прогноз жизни и здоровья определяется прежде всего состоянием сердечно- сосудистой системы. Средняя продолжительность жизни при выраженной форме СМ около 27 лет, хотя часть больных доживает до глубокой старости. При ведении беременных с СМ необходимо помнить о возможности расслоения аневризмы аорты и последующего ее разрыва. Эти осложнения возникают обычно на поздних стадиях беременности. Нейрофиброматоз (Болезнь Реклингхаузена). Известно семь нозологических форм нейрофиброматоза (НФ), среди которых НФ-1 (периферический нейрофиброматоз) занимает ведущее место. Это одно из наиболее часто встречающихся моногенных заболеваний. В настоящее время подробно изучена его генетика и клиническая картина. Ген НФ-1 полностью расшифрован, в нем обнаружено более 100 мутаций (транслокации, делеции, вставки, точковые замены), расположен он на 17-й хромосоме. Более половины случаев заболевания являются результатом новых мутаций. Рис. 6.1. а. Синдром Марфана. Высокий рост, астеническое телосложение. б. Арахнодактилия (длинные пальцы). в. Симптом «большого пальца». Симптом «запястья» Это заболевание проявляется с рождения или в первом десятилетии жизни образованием на коже пигментных пятен типа «кофе с молоком», число и размер которых постепенно нарастает. Форма пятен, как правило, овальная, располагаются обычно они на закрытых участках кожи - на груди, спине, животе (пять и более пятен диаметром от 0,5 см у ребенка и шесть и более пятен диаметром от 1,5 см у взрослого позволяют думать о диагнозе НФ-1 (рис. 6.2 а). С возрастом у больных на коже появляются мелкие опухоли (ней-рофибромы) - от единичных до нескольких сотен (рис. 6.2 б). Они могут локализоваться повсюду, в том числе и на слизистых оболочках ротовой полости и языка. Описаны пациенты с числом нейрофибром до 10 000 и более. Нейрофибромы представляют собой мягкие узелки, при надавливании как бы проваливающиеся в кожу, - симптом «кнопки звонка». Подкожные узелки располагаются по ходу нервных стволов (округлые бусинки диаметром 1-2 см, подвижные, не прикрепленные к коже). Помимо этого, у некоторых больных развиваются массивные диффузные опухолевидные образования. Почти у всех больных наблюдаются изменения костной системы - кифоз, сколиоз, псевдоартрозы, локальный гигантизм, неспецифические черепно- лицевые аномалии. Веснушки в подмышечных и паховых складках, пятнистая гиперпигментация кожи верхней части груди и промежности относятся также к частым симптомам этого заболевания (рис. 6.2 в). В ряде случаев, редко в детском возрасте, возможно озлокачествление опухолей. Затруднения в обучении наблюдаются у 30% больных. Умственная отсталость неглубокая и не прогрессирующая. Синдром Холт-Орама (синдром рука-сердце). Синдром Холт- Орама представляет собой моногенный синдром множественных врожденных пороков развития. Клиническая картина характеризуется аномалиями верхних конечностей и врожденными пороками сердца. Пороки развития руки варьируют от гипоили аплазии 1-го пальца кисти, трехфалан-гового 1 пальца кисти (рис. 6.3) до гипо- и аплазии лучевой кости (лучевая косорукость). Левая рука поражается чаще. Часто наблюдаются и другие скелетные изменения: гипоплазия лопаток и ключиц, сколиоз, воронкообразная деформация грудины, клинодактилия, синдактилия, гипоплазия костей кисти, запястья. Врожденные пороки сердца неспецифичны и проявляются в виде дефектов межпредсердной и межжелудочковой перегородок, открытого аортального протока, коарктации аорты, тетрады Фалло, стеноза легочной артерии, пролапса митрального клапана и др. Родственники больных должны быть тщательно осмотрены и обследованы (рентгенография кисти и эхокардиография) в связи с варьирующей экспрессивностью синдрома и вероятностью выяв- Рис. 6.2. а. Нейрофиброматоз тип 1. Множественные пятна «кофе с молоком». б. Нейрофиброматоз тип 1. Множественные нейрофибромы. в. Нейрофиброматоз тип 1. Веснушки в подмышечной области Рис. 6.3. Синдром Холт-Орама. Гипоплазия 1-ых пальцев ления минимальных проявлений патологического гена. Диагноз ставится на основании клинико-генеалогических данных и параклинического обследования. Прогноз жизни зависит от тяжести поражения сердца. 6.3.2. Аутосомно-рецессивные заболевания Муковисцидоз (кистофиброз поджелудочной железы). Это заболевание обусловлено генерализованным поражением экзокрин-ных желез. Частота муковисцидоза (МВ) среди новорожденных в европейской популяции составляет 1:2500. В то же время МВ редко встречается в восточных популяциях и у черного африканского населения (1:100 000). Ген МВ локализован на 7-й хромосоме. В нем обнаружено около 1500 мутаций, примерно 300 из которых вызывают клинические проявления. Этот ген детерминирует синтез белка, называемого муковисцидозным трансмембранным регулятором проводимости. Патогенез болезни обусловлен тем, что при отсутствии синтеза первичного продукта гена (трансмембранного регулятора) нарушается транспорт хлоридов в эпителиальных клетках. Это приводит к избыточному выведению хлоридов, следствием чего является гиперсекреция густой слизи в клетках экзокринной части поджелудочной железы, эпителии бронхов, слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Выводные протоки поджелудочной железы закупори- ваются, слизь не выводится, образуются кисты. Ферменты поджелудочной железы не поступают в просвет кишечника. Гиперпродукция слизи в бронхиальном дереве ведет к закупорке мелких бронхов и последующему присоединению инфекции. Подобные процессы развиваются в придаточных пазухах носа и в канальцах семенников. В потовой жидкости повышена концентрация ионов натрия и хлора, что и является основным диагностическим лабораторным тестом. Различают следующие клинические формы МВ: смешанная (легочно- кишечная - 65-75% от всех больных); преимущественно легочная (15-20%); преимущественно кишечная (5-10%); мекони-альный илеус (не более 1%); стертые и абортивные формы (незначительная доля). На практике наиболее часто приходится сталкиваться со смешанными формами. Первые симптомы заболевания появляются на первом году жизни, как правило, на фоне перенесенной острой респираторной вирусной инфекции и характеризуются навязчивым приступообразным кашлем, явлениями обструкции и воспаления в легких. Рецидивирующий хронический инфекционно-воспали-тельный процесс осложняется гнойно- обструктивным бронхитом, пневмониями, возникающими несколько раз в год. К вторичным изменениям относятся бронхоэктазы, эмфизема, пневмосклероз, легочное сердце. Параллельно у больных отмечается симптоматика со стороны желудочно-кишечного тракта. Нарушения пищеварения проявляются нарушением прибавки массы тела, вздутием живота, обильным зловонным стулом с примесью жира. Аппетит у детей сохраняется. В дальнейшем в патологический процесс вовлекается печень (жировая инфильтрация, холестатический гепатит, цирроз). |