«Общие вопросы клинической фармакологии». Методическое пособие.. Методическая разработка по клинической фармакологии Для самостоятельной работы студентов 5 курса по теме Общие вопросы клинической фармакологии
 Скачать 104.19 Kb.
|
|
1. Эффективность. Это важнейший критерий выбора лекарственного средства, определяющий целесообразность использования соответствующего лекарства в конкретной ситуации. Из множества препаратов, обладающих аналогичными эффектами отбираются: а) средства, отвечающие поставленной цели лечения, с учетом того, проводится ли ургентная, длительная или поддерживающая терапия и т.д. (например, в ургентной ситуации важной характеристикой лекарства становится управляемость эффекта, а при поддерживающей терапии – стабильность); б) из них выбираются препараты первого ряда для лечения данного заболевания с учетом необходимой выраженности ожидаемых эффектов; в) в последнюю очередь учитываются эффекты, способные благоприятно повлиять на сопутствующие заболевания. 2. Безопасность. Из препаратов, отобранных по характеристике "эффективность", выбираются средства с наименьшими возможными побочными эффектами (см. ниже), с побочными эффектами, вероятность которых в данной ситуации невысока, или проявление которых у данного больного может не иметь очень большого значения. При этом учитываются в первую очередь те побочные эффекты, которые исключались при определении цели терапии. Необходимо подчеркнуть, что среди пациентов можно выделить различные группы риска, у которых повышена вероятность проявления побочных эффектов, требуется коррекция стандартных доз или замена обычно применяемых лекарств на средства второго ряда. К таким пациентам относятся: беременные и кормящие женщины; дети; лица пожилого и старческого возраста; лица с сопутствующей печеночной недостаточностью; лица с сопутствующей почечной недостаточностью; лица с сопутствующим сахарным диабетом; лица с осложненным аллергоанамнезом и другой лекарственной непереносимостью; лица, уже получающие какие-либо лекарства; представители некоторых профессий. На последней группе необходимо остановиться несколько подробнее. Обычно подчеркивается невозможность применения средств, уменьшающих остроту внимания, скорость реакции у лиц, чья работа связана с повышенным риском. Однако следует подчеркнуть, что и другие эффекты способны создать значительные трудности в выполнении определенных профессиональных обязанностей. Например, блокада холинергических рецепторов способна вызвать мышечную слабость (не совместимую с физической работой) и сухость во рту (препятствующую работе лектора). Мочегонные невозможно использовать у лиц, чья работа не допускает произвольных перерывов (например, актеры или хирурги), а адреномиметики препятствуют выполнению работы, требующей высокой точности и тонкости движений. Особо необходимо подчеркнуть, что, если при плановой терапии безопасность часто превалирует над эффективностью, то в ургентных состояниях безопасность отходит на второй план по сравнению с эффективностью. 3. Приемлемость для больного. В классическом представлении под приемлемостью понимается удобство (комфортность) для больного. Это достигается использованием препаратов в лекарственных формах для приема внутрь, обладающих длительным эффектом и не требующих многократного приема в течение суток, не обладающих взаимодействием с пищей и не требующих диетических ограничений, а также не нуждающихся в особых условиях хранения. При оказании неотложной помощи лекарства, которые можно назначать сублингвально, в целом обладают большей комфортностью, чем парентеральные формы, хотя иногда вкус препарата или приверженность больного к «уколам» ограничивает возможности рационализации терапии. Можно выделить несколько групп факторов, которые у конкретного пациента ограничивают применение определенных лекарственных препаратов: а) психологические или собственно комфортность для пациента (например, негативное отношение больного к необходимости несколько раз в день принимать лекарства делает препаратами выбора средства с однократным приемом; отрицательное отношение пациента к инъекциям вынуждает выискивать достаточно эффективные средства, назначаемые внутрь; зависимость больного от инъекций заставляет прибегать к инъекционным лекарственным формам даже тогда, когда вроде бы можно было бы обойтись и без них); б) социальные – невозможность исключения факторов, несовместимых с приемом данного лекарственного средства – употребление алкоголя, вождение автомобиля и т. п.; в) профессиональные (например, работа, не допускающая снижения внимания) и биологические (например, беременность и лактатция у женщин или снижение сексуальной потенции у мужчин) – более подробно эти аспекты разобраны выше (см. п. 2.Безопасность). 4. Взаимодействие лекарств. Хотя идеальным является лечение одного пациента одним препаратом, на практике редко удается достигнуть этого идеала. При выборе лекарственного средства необходимо учитывать возможность его взаимодействия с уже принимаемым лекарством или с параллельно назначаемыми препаратами. Важную роль играет взаимодействие лекарств с пищей, алкоголем, компонентами табачного дыма. И хотя рациональнее корригировать привычки больного, на практике чаще приходится подбирать лекарственные средства к существующим условиям. 5. Знакомство врача с препаратом и опыт работы с ним. Данная характеристика, относясь не столько к препарату, сколько к врачу, является достаточно субъективной, однако в ряде случаев может оказаться решающей. Хорошо известно, что в руках у опытного специалиста высоко эффективными и безопасными оказываются далеко не самые совершенные, но привычные лекарственные средства. Переход же к новым препаратам, требующим накопления опыта, может быть сопряжен не с увеличением, а с временным уменьшением как эффективности, так и безопасности терапии. Тем не менее, приверженность некоторых врачей к «старым, проверенным» средствам, как уже указывалось, являясь результатом привычки, может существенным образом негативно влиять на весь процесс лечения. 6. Стоимость препарата. Это один из важнейших факторов, влияющих на выбор лекарственного средства, вне зависимости от того, оплачивается ли лечение государством, страховой компанией или самим пациентом. Нередко финансовые возможности оказываются основным лимитирующим фактором при выборе лекарственного препарата. Понятно, что из двух лекарств с приблизительно одинаковой эффективностью и безопасностью рациональный подход подразумевает выбор более дешевого. Однако, в ряде случаев отказ от эффективных или более безопасных средств, аргументированный материальными ограничениями, оказывается необоснованным. Во-первых, необходимо учитывать стоимость не упаковки или разовой дозы, а суточной и курсовой дозы. Например, стоимость 10 мг энапа в 1,5 раза больше стоимости 25 мг капотена, однако стоимость суточной дозы капотена в 75 мг более чем на 10% превышает стоимость суточной дозы энапа в 20 мг. По курсовым же дозам, учитывая разную эффективность и, следовательно, возможность разной длительности лечения, часто наблюдаются еще более выраженные различия. Во-вторых, стоимость лечения определяется стоимостью не только препарата, но и расходных материалов (шприцы, капельницы и др.) и средств, необходимых для совместного применения (например, растворители или анестетики). Кроме того, необходимо учитывать и препараты, используемые для профилактики известных побочных эффектов (противогрибковые препараты при лечении антибиотиками, мезатон при применении новокаинамида) или для коррекции развившихся осложнений терапии. В-третьих, в стоимость лечения необходимо включить затраты на лабораторные исследования, проводимые для контроля эффективности и безопасности терапии. В-четвертых, удорожанию лечения способствует использование средств и методов, требующих дополнительного труда медицинских работников (например, инъекции), который должен соответствующим образом оплачиваться. И, наконец, в-пятых, назначению более дорогого препарата нередко предшествует использование "доступного" по стоимости, но недостаточно эффективного или безопасного лекарства, что приводит к неоправданному дополнительному удорожанию лечения. В дополнение к этому, крайне трудно учесть потери, которые несутся в связи с утратой трудоспособности – непрямые затраты. Особо необходимо подчеркнуть, что критерий стоимости, существенный при плановом лечении, оказывается второстепенным при неотложной терапии. Пятый шаг - Определение лекарственной формы, пути введения и режима дозирования. Эти характеристики лечения зависят от фармакокинетических характеристик лекарственного средства (см. раздел "Фармакокинетика") и цели терапии. Наличие различных лекарственных форм определяется свойствами фармакологического вещества, его растворимостью, всасываемостью, метаболизмом в печени, путями выведения и т.д. Так, в связи с высоким уровнем пресистемного метаболизма инсулин и гепарин могут вводиться только парентерально; беклометазон (альдецин, бекотид) применяется в виде ингаляций, а диклофенак (вольтарен и др.) выпускается для приема внутрь, для парентерального введения, в виде ректальных свечей и в форме мази. Если существует только одна форма данного лекарственного вещества, это может служить фактором, лимитирующим его использование. Если же у него существует несколько форм, то их выбор определяется необходимой скоростью достижения максимальной концентрации вещества в крови, ожидаемыми величиной этой концентрации и длительностью поддержания терапевтической концентрации, что зависит от цели терапии. На основе взаимоотношений фармакокинетики лекарства и цели терапии выбираются дозы и кратность введения (приема) препарата – т. е. режим дозирования. Шестой шаг – Информирование пациента. Данный этап способствует сотрудничеству врача и пациента, что повышает эффективность лечения. Пациент должен быть информирован обо всех возможных методах лечения. Ему нужно знать с какой целью назначается лекарство, какие изменения и как скоро произойдут ожидаемые изменения в состоянии здоровья, к чему приведет отказ от лечения, какие возможны осложнения, как их предупредить и что следует делать, если они появятся. Следует оговориться, что существуют неотложные состояния и ургентная терапия, при которых данный этап может осуществляться в абортированном виде или им следует пренебречь. Седьмой шаг – Наблюдение за лечением. А. Выбор критериев эффективности препарата. Каждое лекарство обладает спектром эффектов, из которых в конкретной ситуации интерес представляют только некоторые. Например, у бета-блокаторов могут использоваться гипотензивный, антиаритмический, отрицательные хроно- и инотропный эффекты, между тем, для оценки выражености действия препаратов этой группы на практике наиболее приемлем контроль степени урежения сердечного ритма. При использовании нитроглицерина, кроме собственно антиангинального эффекта, который может отсутствовать по многим причинам (утрата активности лекарства в связи с неправильным хранением, недостаточная доза, развитие на фоне ишемии очагов некроза или кардиалгия не связанная с миокардиальной ишемией), о наличии фармакологического эффекта можно судить по сопутствующим симптомам – некотором учащении сердцебиения, тенденции к снижению АД и легкой головной боли. При выборе критериев эффективности особую роль играют время развития ожидаемых эффектов и их последовательность. При сублингвальном приеме нитроглицерина антиангинальное действие наступает в течение 5 минут, при внутривенном ведении фуросемида для купирования отека легких снижение давления в легочной артерии и уменьшение одышки могут отмечаться уже через 3 минуты, а максимум диуреза – только через 30 минут; при применении антидепрессантов собственно антидепрессантный эффект достигается к концу третьей недели приема, в то время как побочные или сопутствующие эффекты (при прикме амитриптилина – тахикардия, сухость во рту, седативное действие) могут наблюдаться уже при первом приеме. В. Выбор критериев безопасности лечения. Как критерии эффективности позволяют оценить наличие или отсутствие ожидаемых эффектов, так критерии безопасности дают возможность своевременно получить информацию о побочном действии лекарственного средства. При этом необходимым условием обеспечения безопасности является активное выявление возможного побочного действия в отличие от пассивной констатации развития осложнений, которая, как правило, осуществляется с опозданием. В большинстве случаев обилие возможных побочных эффектов не позволяет проводить динамический контроль возникновения их всех. Поэтому в каждом конкретном случае выделяются наиболее вероятные и наиболее тяжелые побочные эффекты (гипотония и внутрижелудочковые блокады, асистолия или желудочковая тахикардия при применении новокаинамида; апноэ при введении сернокислой магнезии и т. д.). Для выявления их первых проявлений или предшественников и ведется наблюдение (постоянный контроль АД, динамическая регистрация ЭКГ, выявление первых признаков дыхательного дискомфорта и т. п.). Их своевременное выявление позволяет свести к минимуму нанесенный вред, прекратив введение препарата и проведя соответствующие корригирующие мероприятия. Г. Фармакологическая проба или пробное лечение. После определения критериев эффективности и безопасности целесообразно на практике оценить адекватность выбранного лекарственного препарата данному клиническому случаю. В идеальных условиях для этого проводится фармакологическая проба – оценка эффективности и безопасности лечения в специально моделируемых условиях. Например, при подборе антиангинальной терапии проведение фармакологических проб с нитратами, бета-блокаторами и др., а также с их комбинациями в условиях парных нагрузочных тестов позволяет наиболее быстро подойти к эффективному и безопасному лечению. Однако в большинстве случаев невозможность моделирования необходимых ситуаций вынуждает прибегать к пробному лечению, то есть к назначению определенной дозы препарата на некоторый срок (которые зависят от клинической ситуации и выбранного средства), после чего, оценив эффективность и безопасность, можно сделать вывод об адекватности выбора препарата, лекарственной формы и режима дозирования. По результатам фармакологической пробы или пробного лечения проводится коррекция дозы, после чего приступают к собственно лечению. Д. Оценка эффективности и безопасности проводимой (проведенной) терапии. При отсутствии эффекта (в соответствии с критериями эффективности) или наличии недопустимого побочного действия (учтенного или неучтенного в критериях безопасности) весь путь выбора лекарственного средства повторяется, начиная с проверки правильности диагноза. Клиническое изучение лекарственных средств складывается из ряда направлений, часть из которых перекрещивается с экспериментальной фармакологией (например, изучение механизмов действия или токсичности), а часть (оценка клинической эффективности, фармакокинетика и др.) требует исключительно клинических условий Эти направления соответствуют принятым рубрикам описания лекарственных препаратов и являются содержанием основных разделов клинической фармакологии, к которым можно отнести: фармакодинамику, фармакокинетику, побочное действие лекарств, взаимодействие лекарств, фармакогенетику, фармакоэкономику и др. Особый раздел, являющийся также предметом клинической фармакологии, составляют медико-юридические и деонтологические аспекты разработки, испытаний и регистрации новых лекарственных средств. Фармакодинамика Термином «фармакодинамика» описывается спектр фармакологических эффектов лекарственного средства («вторичная фармакологическая реакция») и механизмы действия, через которые эти эффекты опосредуются («первичная фармакологическая реакция»), то есть изменения в определенных функциях организма, возникающие под влиянием фармакологически активного вещества. В общем виде механизмы действия лекарств можно свести к их влиянию на специфические и неспецифические тканевые, клеточные или субклеточные мишени. Среди множества этих механизмов можно выделить несколько основных групп. Группа I. Наиболее распространенным механизмом действия лекарств, применяющихся в настоящее время, вероятно, является взаимодействие с рецепторами. Под «рецепторами» (абортированная форма термина «клеточные рецепторы») понимаются специальные макромолекулярные клеточные структуры, функцией которых является восприятие специфических стимулов с последующим вторичным изменением активности ферментов и целенаправленным влиянием на метаболизм и функционирование клетки. В роли таких стимулов выступают адекватные для каждой группы рецепторов химические соединения – лиганды, посредством которых осуществляется передача информации от одной клетки к другой. Специфичность лигандов для рецепторов служит тем признаком, на основе которого проводится классификация рецепторов (ГАМК-эргические, дофаминовые, и т.п.). Рецепторы чаще располагаются на поверхности клеточной мембраны (опиатные, ангиотензиновые, холинергические, адренергические, гистаминовые и др.), но могут находиться и внутри клетки, например, рецепторы к глюкокортикоидам.. Введением в организм веществ, способных вместо эндогенных лигандов связываться с рецепторами, можно направленно изменять функциональное состояние клетки, то есть управлять им. Вещества, возбуждающие рецепторы, называются агонистами, «миметиками» или стимуляторами (агонист опиатных рецепторов – морфин, холиномиметик – карбахолин, альфа-, бета-адреностимулятор – адреналин). Вещества, препятствующие возбуждающему действию эндогенных и экзогенных агонистов, называются антагонистами, или блокаторами: антагонико-юридические и деонтологические аспекты разработки, испытаний и регистрации новых лекарственных средств. Применявшийся ранее термин «литик» сегодня используется для описания результирующего эффекта, заключающегося в ослаблении деятельности какой-либо системы (симпатолитический эффект) или в устранении какого-либо симптома (анксиолитическое действие). Если же вещество, защищая рецептор от влияния агониста, само обладает стимулирующим действием, которое меньше максимально возможного, то оно относится к частичным агонистам или агонистам-антагонистам (агонист-антагонист опиатных рецепторов - налорфин, бета-адреноблоеатор с внутренней симпатомиметической активностью – окспренолол [тразикор]. Среди различных типов рецепторов (альфа- и бета-адренэргических, гистаминовых, ГАМК-эргических, и др.) можно выделить подтипы (альфа1- и альфа2- или бета1- и бета2-адренорецепторы, H1 и H2 гистаминовые рецепторы, ГАМК A и ГАМК B рецепторы, -, - и - подтипы опиатных рецепторов и т. д.), имеющие различные, иногда противоположные, эффекты и способные избирательно (селективно) реагировать на некоторые химические вещества. Такие вещества считаются селективными (бета1-адренергическими, H2 гистаминовыми и т.п.) агонистами или антагонистами. Селективность является важной характеристикой лекарственного средства, однако в клинических условиях она в определенной мере носит условный характер. Являясь по сути не «избирательностью», а «преимущественностью», она наблюдается лишь при относительно невысоких концентрациях лекарственного вещества и исчезает при увеличении дозы. Так, например, атенолол, имеющий более выраженный аффиых веществ по отношению к подтипам рецепторов, но и относительность представлений об органоспецифичности подтипов рецепторов: принято считать, что бета1-адренорецепторы имеют кардиальную органоспецифичность, а бета2-рецепторы – бронхиальную. Тем не менее, в миокарде, в частности в синусовом узле, активную функцию выполняют бета2-, а в бронхах обнаружены и бета1-адренорецепторы. Аналогичное замечание правомочно и в отношении селективности лекарств с другими механизмами действия – см. ниже (например, к селективно действующим на определенные изоферменты или на некоторые подтипы кальциевых каналов). На примере рецепторов можно разобрать еще два понятия, которые, как и селективность, распространяются на другие механизмы. Первое из них – «аффинитет», являющееся количественной характеристикой степени сродства фармакологического вещества к рецептору (мишени) и определяющее скорость образования и прочность связи между ними. Высокий аффинитет позволяет лекарственному веществу уже при небольших концентрациях связываться с рецепторами (мишенями), при низком же аффинитете для достижения эффекта требуются более значительные концентрации. Второе – «обратимость/необратимость» связи. При обратимости связывания образование и стойкость комплекса вещество-рецептор/мишень зависят от концентрации этого вещества. Ее падение приводит к освобождению рецептора (мишени), и прекращению эффекта. Иными словами, обратимая связь образуется по закону действующих масс, по которому в этом случае, например, антагонист и агонист могут вытеснять друг друга из этой связи (конкурентный антагонизм). Если же образующаяся связь с рецептором (мишенью) необратима, то восстановление прежней реакции возможно только после синтеза новых рецепторов (мишеней). |