«Общие вопросы клинической фармакологии». Методическое пособие.. Методическая разработка по клинической фармакологии Для самостоятельной работы студентов 5 курса по теме Общие вопросы клинической фармакологии
 Скачать 104.19 Kb.
|
|
Связывание с белками крови Многие лекарственные вещества обладают выраженным физико-химическим сродством к макромолекулам, в связи с чем, попав в кровь или лимфу, они связываются с белками. Это имеет существенное значение, поскольку только свободная фракция вещества фармакологически активна. Она способна проникать через клеточные мембраны, влиять на специфические мишени (см. выше), подвергаться превращениям под влиянием ферментов или экскретироваться из организма. Свободная и связанная фракции находятся в равновесии: в связанном виде вещество циркулирует в крови до тех пор, пока концентрация свободной фракции не снизится вследствие тех или иных процессов, после чего происходит высвобождение его части, что обеспечивает стабильность плазменной концентрации. Иными словами, связавшись с белками крови, препарат образует депо. Среди белков крови наибольшую роль в образовании комплексов с лекарствами играет альбумин (который связывает салицилаты, пенициллины, сульфониламиды и многие др., главным образом, слабые кислоты). Однако в этом процессе участвуют и другие компоненты крови – глобулины, липопротеиды, 1-кислый гликопротеид и даже форменные элементы. При этом некоторые вещества связываются одновременно с несколькими структурами. Например, хлорпромазин [аминазин] связывается с липопротеидами и эритроцитами, трициклический антидепрессант имипрамин [мелипрамин] и хинидин – с липопротеидами, 1-кислым гликопротеидом и эритроцитами. Связывание с белками приобретает клиническое значение тогда, когда оно превышает 80-90%. Так, уменьшение связи с белками с 98% до 96% способно увеличить свободную фракцию на 100%, что чревато развитием передозировки. Такая ситуация может развиться при различных физиологических и патологических состояниях, при которых уменьшается количество белка в крови (например, новорожденные и особенно недоношенные, пожилые люди, истощенные больные, пациенты с нарушенной белковосинтетической функцией). Так, для значительного увеличения свободной фракции фенитоина [дифенина] достаточно снижения сывороточного альбумина до 30 г/л (нижняя граница нормы – 33 г/л); этот эффект у фуросемида [лазикса] становится значимым при снижении альбумина до 20 г/л. Важно подчеркнуть, что изменения фракции, связанной с белком, в патологических условиях могут протекать в обе стороны. Например, у хинидина этот показатель, составляющий в норме 87-92%, при застойной сердечной недостаточности снижается до 82%, а при хронической дыхательной недостаточности возрастает до 96%. При инфаркте миокарда происходит повышение 1-кислого гликопротеина, что способствует усиленному связыванию верапамила [изоптина, финоптина], дизопирамида [ритмодана], лидокаина, хинидина и др. и в результате с 5 по 12 день болезни отношение связанного и свободного дизопирамида возрастает в 3 раза. Увеличение уровня белка в крови, например, при онколгических заболеваниях может уменьшать величину свободной фракции препарата, в связи с чем его эффект будет снижаться. Одной из причин различных реакций на изменения концентрации белка у разных препаратов служат особенности их кажущегося объема распределения (см. ниже). Распределение лекарственных веществ в организме Большинство лекарств, попав в системный кровоток, разносятся по всему организму, проникая в интерстициальные пространства различных органов и далее – в клетки тканей. Процесс распределения продолжается до тех пор, пока скорость движения лекарственного вещества в ткани не сравняется со скоростью его возвращения из ткани в кровоток. При равенстве этих скоростей возникает состояние, считающееся устойчивым (steady state), а концентрация вещества в крови в это время называется равновесной (CSS). Распределение препаратов в организме никогда не бывает равномерным, что зависит от ряда физиологических (патофизиологических) и фармакологических факторов. К первым относятся: интенсивность регионарного кровотока в физиологических условиях (наиболее активно кровоснабжаются такие органы как сердце, печень, почки; скорость кровоснабжения желез внутренней секреции почти в 100 раз больше, чем эквивалентного количества жировой ткани); проницаемость мембран и соответствующих барьеров (например, гематоэнцефалического, плацентарного) для данного вещества в норме и при патологии (так, в нормальных условиях пенициллин не проникает через гематоэнцефалический барьер, который при менингите становится для него проницаемым); нарушения гемодинамики и микроциркуляции при стрессе, шоке, хронической сердечной недостаточности, в результате чего уменьшается кровенаполнение интенсивно снабжаемых кровью органов (тормозятся инактивация препарата в печени, экскреция с мочой); наличие в полостях застойных и воспалительных выпотов, в которых способны накапливаться гидрофильные лекарственные вещества). Среди свойств лекарственного вещества, определяющих характер распределения можно выделить: факторы, от которых зависит способность вещества к абсорбции (преодоление биологических барьеров в процессе распределения происходит по тем же законам, что и при всасывании) – см. выше; сродство вещества к определенным тканям, что обеспечивает преимущественное накопления лекарства в них. Необходимо оговориться. Наивысшие концентрации лекарства далеко не всегда наблюдаются в органах, где проявляется основной фармакологический эффект, поскольку, накопившись в ткани или органе, вещество может: связаться со специфическими мишенями, что и определяет эффект; связаться с неспецифическими мишенями (обычно с белками тканей), что не приводит к развитию эффекта; остаться в свободной растворенной форме; подвергнуться биотрансформации; реабсорбироваться в кровоток в неизмененном виде; экскретироваться в неизмененном виде (например, с грудным молоком). В связи с неравномерностью распределения и возможностью создания в отдельных регионах очень высоких концентраций при низких в других предложен интегральный показатель, характеризующий распределение лекарства с учетом всех факторов, влияющих на этот процесс. Таким показателем служит объем распределения или кажущийся (условный) объем распределения, под которым понимается гипотетический объем жидкости, в котором введенная доза создаст концентрацию, равную концентрации в крови. Иными словами, весь организм представляется одной камерой. Причем малый объем распределения свидетельствует о том, что распределение препарата минимально и он преимущественно остается в сосудистом русле. И наоборот, большой объем распределения характеризует активное накопление препарата во всех органах, что создает высокие тканевые концентрации и приводит к тому, что кажущийся объем распределения превышает не только объем жидкости, имеющейся в организме (примерно 42 л у взрослого человека массой 70 кг), но и объем всего тела. Объем распределения выражается в литрах на единицу массы тела (относительный объем распределения) Из приведенных примеров видно, что при массе 70 кг необходимый для распределения метиленового синего объем ограничивается 3 л (0,043 л/кг 70 кг), то есть объемом плазмы. Для дигоксина же необходим объем в 600 л, что почти в 9 раз превышает объем тела массой 70 кг, т. е. тканевые концентрации во много раз превышают плазменную. Клиническое значение имеет соотношение объема распределения и степени связывания препарата с циркулирующими белками. При клинически значимом связывании препарата с белком гипопротеинемия чревата существенным увеличением свободной фрактции лекарственного вещества в крови в случае небольшого объема распределения (например, у фуросемида [лазикса], у которого связь с белком составляет 91-99%, а объем распределения при массе 70 кг – 7,7 л). Если же при тех же условиях объем распределения велик, т. е. основная часть препарата связана в тканях, то его концентрация в крови не должна меняться существенно (например, у пропранолола [анаприлина, обзидана] или верапамила [изоптина, финоптина], у которых связь с белком составляет, соответственно, 90-95 и 90%, а объем распределения 280 и 315 л). Показатель кажущегося объема распределения служит одним из критериев дозирования препарата в той или иной ситуации. Например, изменение с возрастом относительного объема жидкости в организме часто требует использования у детей более высоких относительных доз (на килограмм массы тела), чем у взрослых, и меньших относительных доз у лиц пожилого и старческого возраста. Несмотря на неравномерность распределения, фармакологический эффект препарата, как уже указывалось выше, существенно зависит от плазменной концентрации лекарственного вещества. Для каждого средства можно выделить уровни концентрации, которые будут соответствовать определенному действию концентрация, при которой лечебный эффект развивается у половины испытуемых, принимается за минимальный терапевтический уровень (МТУ); концентрация, при которой отмечаются первые проявления токсического побочного действия, называетсяминимальной токсической концентрацией (МТК); концентрации между МТУ и МТК составляют терапевтический диапазон; середина терапевтического диапазона считается средней терапевтической концентрацией, к созданию и поддержанию которой стремятся при лекарственной терапии; отношение верхней границы терапевтического диапазона к нижней (МТК/МТУ) служит показателем безопасности препарата и называется терапевтической широтой. Контроль плазменной концентрации позволяет обеспечить наибольшую эффективность и безопасность терапии, особенно у препаратов с узким терапевтическим диапазоном и малой терапевтической широтой. Однако, чем выше аффинитет, тем меньшую роль играет концентрация, и большую роль приобретает общая доза. Для иллюстрации этого положения можно привести два примера. В целях достижения наибольшей простоты предположим, что аминофиллин [эуфиллин] обладает только двумя эффектами: бронхолитическим и «кардиотропным» (под последним подразумевается способность препарата повышать потребление кислорода миокардом и, главное, аритмогенное действие). Эти эффекты независимы друг от друга. В связи с угрозой неблагоприятного влияния на функции миокарда этот препарат требует особой осторожности при лечении пожилых больных и пациентов с заболеваниями сердца (ИБС). Между тем, вероятность развития лечебного и побочного эффектов неодикова и для последнего она может быть еще уменьшена, если учесть фармакокинетические особенности препарата. Дело в том, что аффинитет аминофиллина [эуфиллина] к миокарду невелик, и для развития кардиотропных эффектов необходимы большие концентрации препарата. С другой стороны, аффинитет данного средства к ткани бронхов столь значителен, что даже при невысоких его концентрациях в крови достаточное его количество соединится с мишенью. Следовательно, если препарат вводить внутривенно медленно, то низкая концентрация не позволит ему фиксироваться на миокарде, но не помешает бронхолитическому эффекту. Таким образом, рекомендуемое везде медленное (10 мл 2,4% раствора за 3-5 мин или, лучше, капельное) введение аминофиллина [эуфиллина] обеспечивает максимальную безопасность терапии при сохранении эффективности. Столь же схематично рассмотрим действие фуросемида [лазикса]. Его диуретический эффект обусловлен влиянием на петлю Генле в почке, аффинитет к которой у него относительно невысок. Что же касается гипотензивного эффекта, то, несмотря на привычное объяснение его возникновения снижением волемии, главную роль в его развитии играет непосредственное вазодилатирующее влияние. При этом аффинитет диуретика фуросемида [лазикса] к сосудистой стенке (в первую очередь венозной и легочной артерии) весьма значителен. В связи с этим на фоне медленного внутривенного введения фуросемида [лазикса] развивается преимущественно гипотензивный эффект (пропорциональный дозе) при минимальном диуретическом действии. Для получения же мочегонного действия препарат необходимо вводить внутривенно быстро. Что же касается нередких рекомендаций медленного его введения для предупреждения коллапса, то, поскольку гипотензивный эффект зависит от дозы, скорость введения в его развитии роли не играет. Элиминация По характеру элиминации из организма все лекарства могут быть разделены на две группы. Часть (в основном высокогидрофильные ионизированные соединения) лекарственных веществ, и таких меньшинство, выделяются в неизмененном виде. Другие – подвергаются химическим превращениям, в результате которых в конечном итоге образуются более полярные молекулы, которые быстро выводятся с мочой и желчью. В отличие от веществ, свойственных организму, химические преобразования ксенобиотиков (чужеродных для организма веществ), к коим относятся и лекарства, принято называть биотрансформацией. А. Биотрансформация (метаболизм) Основной биологической идеей биотрансформации является освобождение организма от ксенобиотика либо путем его утилизации в качестве энергетического или пластического субстрата, либо путем его перевода в форму, удобную для выведения. Поэтому соответствующие биохимические процессы можно было бы рассматривать как систему дезинтоксикации, однако такой взгляд был бы слишком упрощенным. Во-первых, хорошо известно, что токсичность многих ксенобиотиков обусловлена не самим веществом, а продуктами его биотрансформации. Это в полной мере относится и к лекарствам. Так, например, токсичный ксилидид моноэтилглицина, образуется из лидокаина, что и определяет токсичность последнего. Во-вторых, большое число препаратов имеет активные дериваты (метаболиты), фармакологическое действие которых, сравнимо или значительно превышает таковое у первоначального вещества. Так, активность 4-гидрокси-пропранолола, образующегося в печени при первом прохождении, сравнима с активностью самого пропранолола [анаприлина, обзидана]; однако, в связи с тем, что первый обладает меньшим периодом полувыведения (см. ниже), разные способы введения данного препарата обеспечивают разную его эффективность. На группе ингибиторов АПФ, действие которых почти всегда связано с активными дериватами (из рутинно применяющихся исключение составляет каптоприл [капотен]), можно продемонстрировать увеличение активности фармакологического вещества в процессе биотрансформации. Так, эналаприл [ренитек, энап], гидрализуясь, превращается в почти на порядок более активный эналаприлат. В ряде случаев одни лекарства могут превращаться, обычно в небольшой части дозы, в вещества, используемые как другие лекарства: например, кодеин способен трансформироваться в морфин или (у новорожденных) теофиллин в кофеин. В-третьих, множество лекарств оказывают фармакологический эффект не сами, а через продукты биотрансформации. Например, действие нитратов опосредуется через высвобождающийся вазодилатирующий фактор – NO. Целая группа лекарств представляет собой как бы транспортные вещества, которые обеспечивают лишь процесс доставки, сами являясь по сути «пролекарствами», активность которых обеспечивается их дериватами. Со временем иногда появляется возможность отказаться от них, перейдя к выпуску непосредственно активного начала: вместо не применяющегося сегодня фенацетина («пролекарства») широко используется его активный дериват – парацетамол. В порядке убывания значимости органы и ткани, принимающие участие в биотрансформации, можно расположить следующим образом: печень, желудок, кишечник, почки, легкие, кожа, мозг. Необходимо подчеркнуть, что в этом процессе могут принимать участие и другие структуры – надпочечники, гладкие и поперечнополосатые мышцы, эндотелий сосудов, кровь и т. п. В реакциях биотрансформации можно выделить два этапа (две фазы), каждый из которых может иметь и самостоятельное значение: Реакции I фазы (несинтетические) окисление – гидроксилирование, дезалкилирование, дезаминирование и др. восстановление – азогруппы, нитрогруппы, дегидрогенизация и др. гидролиз – эфирный, амидный Реакции II фазы (синтетические) – конъюгация с: остатками неорганических и органических кислот, включая аминокислоты – серной, уксусной (ацетилирование), глюкуроновой, глутаминовой, глицином, глутатионом метильными группами (метилирование) молекулами воды Многие лекарства одновременно подвергаются нескольким реакциям каждой из фаз. Такое дублирование обеспечивает высокую надежность деятельности системы в целом. При этом конечные продукты биотрансформации могут различаться при различном состоянии отдельных систем организма, например, у детей разного возраста. Среди реакций I фазы (несинтетических) ключевую роль играет система изоферментов цитохрома Р450 – главная окисляющая система организма, связанная с эндоплпзматическим ретикулумом (эндоплазматическая или микросомальная система). Ее наибольшая активность отмечается в печени. Важнейшими свойствами микросомальной системы изоферментов цитохрома Р450 являются: возможность биотрансформировать практически все известные химические соединения; способность связывать молекулярный кислород; высокая индуктивность (повышение активности фермента под влиянием внешних факторов). Возможна селективная индукция определенных изоферментов и более или менее неселективная индукция. Последняя может возникать под влиянием алкоголя и ингредиентов табачного дыма, в связи с чем у лиц с так называемыми вредными привычками может существенно снижаться эффективность множества препаратов. Важно подчеркнуть возможность не только индукции, но и ингибиции ферментов этой системы (например, уксусным альдегидом, образующимся при восстановлении этанола под влиянием алкогольдегидрогеназы). Необходимо отметить, что при длительном применении ряда лекарственных препаратов (дифенгидрамин [димедрол]; фенобарбитал, включая комбинированные препараты [андипал, беллатаминал, валокордин, теофедрин и др.]; фенотиазины – хлорпромазин [аминазин] и др., прометазин [дипразин, пипольфен], триметоприм, включая комбинированные препараты – ко-тримоксазол [бактрим, бисептол, септрин и др.]) под влиянием изоферментов системы цитохрома Р450 могут образовываться так называемые эпоксиды и азотосодержащие оксиды, обладающие способностью повреждать клеточные мембраны, структурные и мембранные белки, нарушать синтез нуклеиновых кислот, вызывать канцерогенез, мута- и тератогенез. Реакции II фазы (синтетические) завершают дезинтоксикацию, поскольку, как правило, только после конъюгации образуются неактивные или малоактивные соединения. В отличие рекций I фазы, которые протекают без затрат энергии, образование сложных молекул во II фазу обычно идет с потреблением энергии. Особо необходимо подчеркнуть, что в случаях, когда каждая из фаз выступает в качестве самостоятельной биотрансформирующей системы (например, окисление алкоголя до углекислого газа и воды или ацетилирование сульфаниламидов), высокая активность одной из них обычно сочетается с низкой активностью другой (что детерминировано генетически). Так, среди коренных северных народов очень высок процент «быстрых ацетиляторов», что сочетается с низкой способностью к окислению ксенобиотиков и плохой переносимостью алкоголя. Понятно, что биохимические процессы, протекающие с участием ферментов (как реакции I фазы, так и II фазы), зависят от функционального состояния множества систем организма – от наличия или отсутствия патологических процессов в том или ином органе, от характера оксигенации тканей, от белковосинтетической функции в целом и активности синтеза ферментов в частности. Известно, что активность синтеза белка и ферментов меняется с возрастом. Последним объясняется снижение биотрансформации ксенобиотиков у лиц старших возрастных групп (что требует особой осторожности при дозировании лекарств у них) и существенные особенности биотрансформации лекарств в разные периоды созревания детей (с чем связаны известные ограничения применения определенных препаратов в педиатрии и детские дозы). Наиболее активно биотрансформация протекает в печени. В связи с этим в зависимости от скорости биохимических превращений все лекарства могут быть разделены на препараты с высоким печеночным клиренсом и на средства с низким печеночным клиренсом. Б. Выведение (экскреция) Экскретироваться из организма лекарства могут с любыми жидкостями (моча, слюна, пот, желчь и т. д.), а летучие (газообразные средства для наркоза, эфирные масла, например, камфора) – и с выдыхаемым воздухом. Однако на практике для подавляющего большинства лекарственных средств в качестве пути выведения клиническое значение имеют почки и ЖКТ. В зависимости от гидро- или липофильности, спосбности фильтроваться, секретироваться и реабсорбироваться в почках, способности секретироваться в желчь и абсорбироваться в кишечнике лекарственные вещества и их дериваты (если средство подверглось биотрансформации) выделяются одним из двух основных путей. Как правило, почками выделяются гидрофильные ионизированные и полярные молекулы (исходные вещества и продукты биотрансформации). А поскольку степень ионизации изменяется при различных значениях рН, почечная экскреция лекарств может существенно зависеть от рН мочи. Важно, что существуют лекарственные средства, сами влияющие на рН мочи, и это может создавать условия для их взаимодействия с другими препаратами. Ощелачивание мочи вызывают бикарбонат натрия (при ощелачивании крови), большие объемы изотонического раствора хлорида натрия и ацетазоламид [диакарб] (в обоих случаях – при закислении крови), тиазидные мочегонные – гидрохлоротиазид [гипотиазид] (при возможности развития гипохлоремического алкалоза). Ацидотические сдвиги в моче вызывают хлорид аммония, салицилаты, аскорбиновая кислота. Почки представляют собой основной путь выведения лекарственных веществ, однако возможности почечной экскреции ограничены, поскольку высокомолекулярные вещества (> 60000) практически не фильтруются, а липофильные молекулы, попав в первичную мочу, активно реабсорбируются методом простой диффузии. Вторым по значимости путем экскреции служит ЖКТ. Весь объем выделяющегося этим путем лекарства состоит из нескольких фракций: а) часть дозы, не всосавшаяся в ЖКТ (в неизмененном виде), б) неизмененное вещество и, чаще, его дериваты, секретированные печенью в желчь и экскретированные с желчью в просвет кишки, в) часть дозы, биотрансормировавшаяся в желудке и кишечнике (в виде дериватов), г) неизмененное вещество или его дериваты, экскретированные стенкой желудка или кишки. Наибольшее клиническое значение имеют первые две фракции, поскольку именно они определяют наибольший объем экскреции лекарства этим путем. Экскрецию с желчью не ограничивют высокая молекулярная масса и связывание с белком. Между тем, для большинства препаратов этот путь играет вспомогательную роль. Особо необходимо подчеркнуть, экскретированное с желчью в просвет кишки вещество способно вновь абсорбироваться. Это касается в первую очередь конъюгатов, расщепляющихся под влиянием кишечной флоры, в результате чего высвободившееся первоначальное вещество может вновь достигать печень и вновь частично попадать в системный кровоток, а частично экскретироваться – энтерогепатическая циркуляция или печеночная рециркуляция, в связи с чем на фоне уменьшающейся плазменной концентрации могут появляться новые пики. Возможность реабсорбции экскретированного в просвет кишки вещества играет важную роль при интоксикациях и часто требует назначения энтеросорбентов вне зависимости от пути введения препарата. Элиминацию в целом характеризует показатель, называемый клиренсом, под которым понимается объем крови (плазмы, сыворотки), полностью освобождаемый от данного вещества за единицу времени. Этот показатель в практической деятельности важен для расчета поддерживающей дозы (Dподдерж.) трудно управляемых лекарств, например, дигоксина или теофиллина. Поддерживающая доза должна обеспечивать равенство между скоростью выведения и скоростью поступления препарата, то есть превратить достигнутую концентрацию в равновесную (CSS): Dподдерж. = CSS Clобщ. Для большинства лекарств общий клиренс – величина постоянная, не зависящая от концентрации. Однако у других (фенитоин [дифенин], ацетилсалициловая кислота [аспирин]) клиренс непостоянен, и элиминация – процесс назыщаемый, зависящий от дозы и концентрации. В то же время органный клиренс (почечный, печеночный) обычно зависит либо от скорости кровотока через этот орган, либо от концентрации вещества в крови, либо от обоих этих факторов. Это зависит от активности биотрансформации вещества, имеющегося запаса соответствующих ферментов, степени связывания лекарства с белками. Во всяком случае, назначая препарат, выводящийся каким-либо путем, необходимо хотя бы на качественном уровне оценить кровоток в органе, обеспечивающем этот путь – кровоснабжение почек и печени при шоке, застойной сердечной недостаточности, состояние кровообращения в печени при алкогольном циррозе печени и т. п. Еще одна важная фармакокинетическая характеристика препарата – период полуэлиминации – Т1/2 (период полувыведения, период полужизни – менее удачные термины) – время, за которое плазменная концентрация вещества снижается в 2 раза. Он выражает связь между объемом распределения и клиренсом и зависит от обоих. На практике период полуэлиминации интересен, пожалуй, только с одной стороны. При повторном приеме препарата в одной и той же дозе через более или менее одинаковые промежутки времени, соизмеримые с периодом полуэлиминации, его концентрация в крови будет постепенно нарастать, пока скорость элиминации не достигнет скорости поступления. С этого момента концентрация превратится в равновесную. Имеется возможность заранее расчитать время наступления этого момента. При указанных условиях оно равно 5-7 периодам полуэлиминации. |