«Общие вопросы клинической фармакологии». Методическое пособие.. Методическая разработка по клинической фармакологии Для самостоятельной работы студентов 5 курса по теме Общие вопросы клинической фармакологии
 Скачать 104.19 Kb.
|
|
Группа II. Вторым по распространенности среди механизмов действия современных лекарственных средств можно назвать влияние на активность ферментов. Изменяя активность ферментов, лекарственные препараты регулируют метаболизм, а соответственно, и функцию. Можно выделить ферменты, связанные с мембранами, локализующиеся в цитоплазме или субклеточных структурах, ассоциированные с синапсами или циркулирующие в крови. При этом используется почти исключительно ингибирующее действие на ферменты, например: антихолинэстеразные средства (неостигмин [прозерин]), ингибиторы МАО – неселективные (группа антидепрессантов, широко применявшаяся в клинике до недавнего времени), на смену которым пришли селективные ингибиторы изофермента МАО-А (моклобемид [аурорикс]), селективные ингибиторы изоферментов фосфодиэстеразы: V-го типа (силденафил [виагра]) или III-го типа (бипиридин [амринон]), ингибиторы мембранной АТФ-азы (сердечные гликозиды), неселективные ингибиторы циклооксигеназы [ЦОГ] (почти вся группа нестероидных противовоспалительных препаратов), селективные ингибиторы ЦОГ-2 (нестероидный противовоспалительный препарат – мелоксикам [мовалис]), ингибиторы протеаз (апротинин [трасилол, контрикал, гордокс]), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента а) преимущественно циркулирующего (каптоприл [капотен, ренитек, энап]) или б) как циркулирующего, так и тканевого (хинаприл [аккупро]) и многие, многие другие. Ингибиция фермента, как и блокада рецептора (см. выше), может быть обратимой и необратимой. В последнем случае восстановление измененной лекарством функции возможно только путем синтеза новых молекул фермента, что наблюдается, например, при необратимой ингибиции ЦОГ ацетилсалициловой кислотой. Так, необратимая ингибиция ЦОГ в клетках эндотелия сосудов не имеет клинической значимости, поскольку здесь фермент легко ресинтезируется и нарушенная продукция простациклина (обес-печивающего вазодилатацию) быстро восстанавливается. В тромбоцитах же, где отсутствует ядро, а потому невозможны синтез белка и, соответственно, ресинтез ферментов, продукция тромбаксана и агрегация тромбоцитов подавляются на все время их жизни, т. е. до 10-14 дней. Группа III. Следующий механизм действия современных лекарственных средств заключается во взаимодействии с водными, липидными или протеиновыми компонентами клеточных мембран, и во влиянии на селективное движение ионов через них. Благодаря уменьшению проницаемости клеточной мембраны для ионов натрия (мембраностабилизирующий эффект), действуют анестетики (прокаин [новокаин], лидокаин), противосудорожные препараты (карбамазепин [финлепсин, дифенин]), антиаритмики I, в частности Iа класса (хинидин; прокаинамид [новокаинамид], пропафенон [ритманорм]). От последних антиаритмики Iб класса отличаются не только тем, что они влияют не на активированные, а на неактивированные натриевые каналы, но и тем, что способны увеличивать проницаемость клеточной мембраны для калия. Клинические эффекты блокаторов кальциевых каналов (верапамил [изоптин, финоптин]; нифедипин, [коринфар] и др.) обусловлены нарушением трансмембранного тока кальция. Согласно одной из гипотез стабилизация мембран тучных клеток, вызываемая, например, кромогликатом натрия [инталом], также является результатом блокады вхождения в клетку кальция. Имеется возможность и неселективного влияния на проницаемость мембран, что опосредуется через другие механизмы (например, один из механизмов мембраностабилизирующего действия глюкокортикоидов связан с подавлением высвобождения ферментов из лизосом). Группа IV. Достаточно распространенным механизмом действия является прямое химическое или физико-химическое взаимодействие с другими веществами, в том числе и включение в крупные молекулы.. Через прямое взаимодействие осуществляется первичная фармакологическая реакция большинства антидотов, которые, связываясь с субстратом, лишают его токсических свойств (например, ЭДТА – с тяжелыми металлами) или ускоряют его выведение (поливидон [гемодез]). Многие антидоты также предоставляют активные группировки для восстановления утраченных эндогенными веществами функций (так, унитиол является донатором сульфгидрильных групп, за счет чего он восстанавливает активность тиоловых ферментов, утраченную, например, при гликозидной интоксикации). Прямое взаимодействие с соляной кислотой желудочного сока приводит к ее нейтрализации при применении системных (растворимых и всасывающихся – бикарбонат натрия) и несистемных антацидов (нерастворимых и невсасывающихся – альгельдрат c гидроокисьи магния [альмагель]). Путем прямого взаимодействия с другими веществами оказывают эффект, так называемые, вяжущие средства (танин, препараты цинка), вызывающие местное уплотнение коллоидов. Взаимодействуя с другими химическими соединениями, некоторые лекарства могут включаться в крупные молекулы, влияя тем самым на метаболические процессы в клетке. Так, например, витамины включаются в ферменты в качестве простетических групп, а нестероидные анаболики – оротовая кислота, метилурацил, инозин [рибоксин] – участвуют в синтезе пиримидиновых и пуриновых оснований, то есть регулируют нуклеиновый и энергетический обмены. Противоопухолевое средство из группы антиметаболитов – флуороурацил [фторурацил] также включается в синтез нуклеиновых кислот, но, занимая место урацила, ведет к нарушению нуклеинового обмена. У ряда препаратов клинический эффект связан с внеклеточными влияниями и достигается за счет осмотического действия – физико-химического взаимодействия с молекулами воды (осмотические мочегонные, декстран [полиглюкин, реополиглюкин], солевые слабительные). Меняя, благодаря осмотическому действию, соотношение форменных элементов и жидкой части крови, эти препараты существенно влияют на ее реологические свойства. Физико-химическое взаимодействие – механизм действия активированного угля и других сорбентов. Группа V. Антибактериальные, противовирусные, противопаразитарные препараты нарушают различными путями метаболизм в клетках исключительно или преимущественно возбудителей различных заболеваний, минимально влияя на организм человека. В зависимости от локализации первичной фармакодинамической реакции лекарств можно выделить: Местное действие Эффекты развиваются на месте применения препарата (например, мази и растирки, антацидные средства, ингаляторные формы бронхолитических препаратов), в том числе и как побочные реакции при, допустим, парентеральном введении в виде местно-раздражающего действия. Резорбтивное действие Препарат доставляется в отдаленные от места введения зоны и там вызывает свои эффекты (во внутренней медицине используется наиболее часто). Рефлекторное действие Эффект развивается в отдаленном от зоны приложения регионе за счет местного влияния на нервные окончания без доставки самого лекарства в регионы проявления эффекта (отхаркивающие средства растительного происхождения) Истинное местное действие наблюдается крайне редко, поскольку в связи с частичным всасыванием может развиваться резорбтивный эффект (часто побочный, например, у ингаляционных бета2-агонистов) или присутствовать сопутствующее рефлекторное действие («разогревающие» мази). Механизм действия, то есть первичная фармакологическая реакция, определяет вторичную фармакологическую реакцию, то есть фармакологические эффекты. В зависимости от влияния на механизмы патологических процессов фармакологические эффекты лекарственных средств могут быть классифицированы как: этиотропные, патогенетические, симптоматические. При этом в первых двух случаях дополнительно возможно выделить профилактическую и заместительную терапию. Любой вид эффектов может использоваться при проведении плановой терапии и оказании ургентной помощи, хотя в последнем случае возможности этиотропной терапии ограничены. Более подробно – см. урок «Общие вопросы клинической фармакологии». Фармакокинетика Выраженность первичного фармакодинамического эффекта находится в прямой зависимости от количества лекарственного вещества, достигшего мишени и связавшегося с ней. Последнее определяется динамикой его концентрации в различных средах организма. Так, зависимость выраженности фармакологических эффектов от концентрации лекарства в крови обычно приближается к прямо пропорциональной в диапазоне от 20 до 80% максимального эффекта. Это позволяет использовать показатели концентрации для прогнозирования эффекта, а также контроля эффективности и безопасности лечения. Фармакокинетика – раздел клинической фармакологии, посвященный изменениям концентрации лекарственных веществ в средах организма здорового и больного человека, а также механизмам, посредством которых осуществляются эти изменения. Если механизм действия лекарства универсален у различных биологических объектов, то фармакокинетика в связи с существенными видовыми различиями в ферментативной активности видоспецифична. Поэтому клиническое значение имеют лишь те показатели фармакокинетики лекарственных средств, которые получены не в эксперименте на животных, а непосредственно у человека. А поскольку при различных физиологических (старение, беременность и т.п.) и патологических (ожирение, лихорадка, сердечная, почечная или печеночная недостаточность и др.) состояниях наблюдаются ее существенные изменения, фармакокинетика каждого лекарства изучается как у здорового, так и у больного человека. Фармакокинетические характеристики препарата и их особенности у данного конкретного больного являются основой для выбора оптимального режима дозирования, обеспечивающего наибольшие эффективность и безопасность лечения. Фармакокинетический цикл состоит из ряда фаз, рассматриваемых последовательно, хотя в реальном масштабе времени они протекают параллельно, лишь преобладая в те или иные моменты. Поступление лекарства в организм При большинстве путей введения, обеспечивающих резорбтивное действие препарата, фармакологическое вещество проникает во внутреннюю среду организма путем всасывания (абсорбции), под которым понимается прохождение лекарственного вещества через биологические барьеры в кровеносную (лимфатическую) систему. Из всех энтеральных и парентеральных путей механизм всасывания отсутствует только при внутрисосудистых. Возможные пути введения Энтеральные (т. е. через пищеварительный тракт): оральный или внутрь, сублингвальный, ректальный, в любой отдел кишечной трубки с помощью зондов или фистул. Парентеральные (т. е. минуя пищеварительный тракт): внутрисосудистые, внутримышечный, подкожный, аппликационный, ингаляционный. В порядке значимости различают следующие механизмы абсорбции • пассивная (простая) диффузия – прохождение липофильных низкомолекулярных соединений через биологические мембраны; осуществляется по градиенту концентрации и зависит от степени липофильности вещества; • фильтрация (конвекционный транспорт) – прохождение молекул лекарственного вещества через поры мембран, что имеет достаточно ограниченное значение в связи с незначительной величиной пор (в среднем до 1 нм); кроме величины молекул фильтрация зависит от их гидрофильности, способности к диссоциации, соотношения заряда частиц и пор, а также от гидростатического, осмотического и онкотического давлений; таким путем всасываются вода, некоторые ионы и мелкие гидрофильные молекулы; • активный транспорт – осуществляется с помощью транспортных систем клеточных мембран (специальными носителями с потреблением энергии) и может протекать против градиента концентрации; для данного механизма характерны избирательность, конкуренция двух веществ за один носитель и «насыщаемость», то есть достижение максимальной скорости процесса, лимитируемой количеством носителя и не увеличивающейся при дальнейшем повышении концентрации абсорбируемого вещества; таким способом всасываются гидрофильные полярные молекулы, ряд неорганических ионов, сахаров, аминокислот и др.; • облегченный транспорт – подобен активному транспорту, но не сопровождается потреблением энергии, хотя и может осуществляться против градиента концентрации; классическим примером этого механизма служит всасывание в кишечнике витамина В12.; • пиноцитоз – сходен с фагоцитозом: в результате инвагинации клеточной мембраны образуются вакуоли, содержащие крупные молекулы вещества; вакуоли мигрируют по цитоплазме к противоположной стенке и опорожняются наружу. Приведенные универсальные механизмы преодоления биологических мембран используются не только при всасывании, но и при распределении и выведении. Процесс абсорбции зависит от двух групп факторов – а) характеризующих лекарственное вещество и б) определяющих состояние определенных физиологических механизмов. Факторы, определяющие абсорбцию лекарственных веществ Для практики очень важно, что изменения в физиологических функциях существенно влияют на процесс абсорбции. Так, активность самого удобного и широко применяемого пути введения – внутрь («per os») подвержена значительным колебаниям в связи с возрастом (и возрастными изменениями рН), временем приема пищи, состоянием моторики и скоростью эвакуации из желудка и т. п. Особо необходимо подчеркнуть, что все пути введения, подразумевающие использование механизмов всасывания, лимитируют или исключают этот процесс при нарушениях гидратации/гемоконцентрации и микроциркуляции. А поскольку степень микроциркуляторных расстройств напрямую зависит от стрессорности ситуации, при многих ургентных состояниях методом выбора оказывается внутривенный путь введения (но не внутримышечный или подкожный, которые требуют всасывания и зависят от состояния микроциркуляции). Нужно отметить, что в реальных условиях оказания неотложной помощи инъекционный путь введения используется излишне активно в связи с убежденностью, что он обеспечивает наибольшую скорость наступления эффекта. Это не всегда так. Многие препараты, применяемые сублингвально, позволяют добиться необходимого эффекта в адекватные сроки – быстродействующие нитраты, нифедипин [коринфар], каптоприл [капотен], прорпанолол [обзидан, анаприлин], клонидин [клофелин, гемитон] и др. Более того, в случае системного применения глюкокортикоидов у больных с тяжелыми и угрожающими жизни приступами бронхиальной астмы назначение преднизолона внутрь более эффективно, чем внутривенно. С другой стороны, отказ от применения ряда лекарств внутрь обусловлен не соображениями времени получения эффекта, а особенностями этих средств – либо их низкой всасываемостью (строфантин, стрептомицин), либо их изменениями под влиянием факторов ЖКТ – неоптимальный уровень рН, агрессивные для вещества ферменты и т. п. (инсулин, окситоцин, многие антибактериальные средства). Кроме этого, внутрь не назначаются вещества, оказывающие сильное раздражающее действие (противораковые средства). При приеме внутрь имеется еще один фактор, ограничивающий использование ряда препаратов – печеночный метаболизм. Лекарственное вещество, поступая из ЖКТ по воротной вене в печень, подвергается ферментативному разрушению, в связи с чем в системный кровоток попадает лишь часть (иногда незначительная часть) принятой дозы. Данный феномен носит название «эффект первого прохождения через печень» или «пресистемная элиминация». Пресистемная элиминация действительно в большинстве случаев обусловлена эффектом первого прохождения через печень. Однако она не ограничивается последним и складывается из всех «потерь» лекарственного вещества с момента поступления в ротовую полость и до попадания в системный кровоток. Например, разрушение инсулина или тиамина происходит в кишечнике под действием соответствующих ферментов. Этот эффект характерен для быстро метаболизирующихся средств и при значительной выраженности исключает возможность приема соответствующего препарата внутрь (например, лидокаин). В других случаях его можно корригировать увеличением дозы, которая оказывается значительно выше, чем при внутривенном введении (верапамил [изоптин, финоптин], морфин, пропранолол [анаприлин, обзидан]). Весьма демонстративным в этом плане является пример нитратов. Эффект первого прохождения через печень у нитроглицерина [нитроглицерин, нитрогранулонг, нитронг, сустак и т. д.] значительно превышает 85% дозы (по некоторым данным достигает 95-97%), что объясняет их наивысшую эффективность при назначении «в обход» печени (сублингвально или минимальные дозы внутривенно). Следующее поколение нитратов представлено изосорбидом динитратом [нитросорбид, кардикет и т. п.], эффект первого прохождения у которого не достигает 80%, что обеспечивает их более высокую эффективность. Наиболее же перспективно использование современного препарата – изосорбида мононитрата, подвергающегося из всех нитратов минимальной пресистемной элиминации. Таким образом, при внесосудистом введении лекарств только часть дозы достигает системного кровотока (вследствие неполного всасывания, разрушения в месте введения под влиянием специфических и неспецифических ферментов, неоптимальной рН, а при внутреннем применении и в результате эффекта первого прохождения через печень). Этот феномен описывается термином «системная биодоступность» или просто «биодоступность» (устар. – «биоусвояемость»). Системная биодоступность измеряется в процентах и отражает ту часть дозы, которая достигла системного кровотока. Биодоступность может колебаться в широких пределах при различных изменениях функций. Например, в случае любого венесосудистого введения она падает практически до нуля при шоке или в случае приема внутрь возрастает при портальной гипертензии с развитием порто-кавальных анастамозов, позволяющих веществам с высоким эффектом первого прохождения достигать системного кровотока, минуя печень. Она может меняться при варьировании дозы. Кроме особенностей больного и характеристик лекарственного вещества, биодоступность определяется лекарственной формой (раствор или суспензия; таблетка, таблетка в оболочке, капли или сироп и т. д.) или конкретными коммерческими лекарственными препаратами, выпускаемым различными фирмами. Сопоставление биодоступности вещества из различных лекарственных форм или коммерческих препаратов позволяет оценить их «биэквивалентность». То есть по сути биоэквивалентность представляет собой сравнительную биодоступность. Необходимо подчеркнуть, что при использовании в лечебных целях резорбтивного эффекта низкая биодоступность является отрицательной характеристикой препарата. В случаях же, когда с системной биодоступностью связаны побочные эффекты (например у ингаляционных бета2-агонистов), предпринимаются специальные меры для ее уменьшения (дозированные ингаляторы используются со спейсерами или применяется наиболее безопасная сегодня терапия – небулайзерная). Определение биодоступности осуществляется с помощью сопоставления AUC (Area Under Curve – площади под кривой изменения плазменной концентрации во времени), определяемой при введении одной и той же дозы внутривенно и другим путем. При этом биодоступность при внутривенном введении принимается за 100%. Рассчитав AUC для внутривенного и другого пути введения одной и той же дозы, можно определить биодоступность по формуле: СИСТЕМНАЯ БИОДОСТУПНОСТЬ = 100(AUCВнутрь/ AUCВ/В)% При приеме препаратов внутрь имеется еще один важнейший фактор, влияющий на скорость абсорбции и биодоступность в целом – взаимодействие с пищей. Причем оказывается, что под влиянием пищи эти две характеристики могут изменяться независимо друг от друга, а иногда и разнонаправлено. Так, если у амоксициллина, ацетилсалициловой кислоты прием пищи замедляет всасывание и уменьшает биодоступность, то при замедлении всасывания эритромицина пища может даже увеличить его биодоступность. Правильное соотношение приемов лекарства и пищи может не только повысить эффективность лечения, но и предупредить развитие побочных реакций. Скорость поступления лекарственного вещества в системный кровоток служит одним из решающих факторов, определяющих величину его максимальной плазменной концентрации (Сmax) и время достижения этой концентрации (Tmax). |