«Общие вопросы клинической фармакологии». Методическое пособие.. Методическая разработка по клинической фармакологии Для самостоятельной работы студентов 5 курса по теме Общие вопросы клинической фармакологии
 Скачать 104.19 Kb.
|
|
Побочное действие лекарств До последнего времени "любая вредная и нежелательная для организма реакция на лекарственное средство..." называлась побочным действием (по определению экспертов ВОЗ). Практически нет такого лекарственного средства, обладающего клиническими эффектами, которое не могло бы вызвать какой-либо вредной реакции. Правда, проявляются эти побочные действия с разной частотой, и могут быть столь редки, что для их обнаружения необходимы многие годы, иногда десятилетия, и десятки миллионов наблюдений. В научной литературе последних лет вместо термина «побочные действия» начало широко использоваться понятие «нежелательные эффекты». Не вдавясь в дискуссию об адекватности этого понятия и об идентичности двух обсуждаемых формулировок, приходится заметить, что в официальных документах нашей страны – Государственном реестре лекарственных средств и Инструкциях по применению отдельных препаратов (утверждаются Фармакологическим комитетом) используется термин «побочное действие». В связи с этим и мы будем пользоваться им и классификацией, относящейся к этому понятию. Побочные эффекты чаще развиваются в начале лечения (на 1-10 день), хотя возможны и более поздние реакции, например, для развития гинекомастии при применении метоклопрамида [церукала] или спиронолактона [верошпирона] необходим длительный прием. Приводимые данные о частоте побочных реакций при различных патологических состояниях и при использовании различных групп препаратов требуют дополнительного анализа, поскольку, как правило, не учитывается частота самих патологических состояний и частота применения соответствующих лекарств. Среди причин развития побочного действия можно выделить а) причины, связанные с лекарством и б) причины, связанные с организмом больного. С причинами второй группы связана идиосинкразия – повышенная чувствительность организма к определенным химическим веществам, проявляющаяся необычной реакцией на лекарство. Хотя и считается, что идиосинкразия может быть врожденной (генетически детерминированной) и приобретенной (следствие заболеваний), как правило, речь идет о генетических аномалиях, приводящих к ферментопатиям. Так, побочное действие, известное как «аспириновая желтуха» (гемолиз при применении аспирина, других салицилатов, а также противомалярийных средств, сульфаниламидов, нитрофуранов), развивается чаще всего при генетически детерминированном дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогенизы. Побочные действия лекарств можно сгруппировать следующим образом: А. Сопутствующие фармакологические эффекты а) функционально-метаболические или фармакодинамические, связанные с фармакологическими свойствами и определяющиеся механизмом действия лекарства (бронхоспазм, вызываемый бета-блокаторами, атония желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей под действием антагонистов кальция, снижение сексуальной потенции бета-блокаторами или верошпироном, дисбактериоз при применении антибактериальных средств и т.д.); особую форму этого вида побочных действий представляет "синдром обкрадывания", заключающийся в ухудшении состояния одних систем или отдельных звеньев, сопряженном с достижением положительных сдвигов в других (например, улучшение кровоснабжения отдельных зон головного мозга за счет ишемизированных участков при применении папаверина или эналаприла [ренитека, энапа]); б) токсические (обратимые и необратимые), определяющиеся химической структурой лекарственного вещества и потому однотипные у производных одних и тех же соединений (например, у антибиотиков группы аминогликозидов); они, как правило, не имеют прямого отношения к фармакологическим эффектам и связаны с плазменной концентрацией, зависящей в первую очередь от применяемой дозы (абсолютная передозировка) или от функционирования путей инактивации и выведения (относительная передозировка), однако в ряде случаев токсические эффекты могут проявиться при терапевтических концентрациях, что обусловлено повышенной чувствительностью к препарату; токсическое действие химических веществ обычно органотропно (гепато-, миело-, нефро-, ото- и т.д.), поэтому патологический процесс в каком-либо органе может способствовать проявлению побочных реакций (например, ототоксический эффект гентамицина, применяемого в небольших дозах, у лиц с начинающеся нейро-сенсорной тугоухостью – устар. – кохлеарным невритом); токсическое действие может зависеть не только от концентрации, но и от длительности применения препарата; в) мутагенное, онкогенное, тератогенное, эмбриотоксическое – тесно примыкают к токсическим и развиваются по подобным же принципам. Б. Аллергические (иммунологические) реакции немедленного и замедленного типов Аллергические реакции зависят не столько от свойств лекарственного препарата, сколько от состояния иммунологической реактивности организма. Они имеют две принципиальные особенности: а) независимость от дозы и б) непредсказуемость. Если для сенсибилизации организма доза играет значительную роль, также как повторяемость контакта пациента с аллергеном, длительность интервалов и др., то величина разрешающей дозы не влияет ни на вероятность развития аллергической реакции, ни на ее выраженность (при большинстве типов реакций). Непредсказуемость аллергичесих реакций заключается в том, что благополучное использование лекарства в прошлом не может служить гарантией безопасности его применения в настоящем. Более того, на практике нередко не удается установить наличие предшествовавшего контакта больного с данным веществом, однако при первом же назначении лекарства существует угроза развития аллергической реакции. Иммунопатологические побочные эффекты могут иметь в своей основе реакции четырех различных типов, однако основные закономерности возникновения у них общие. Их развитию нередко способствуют некоторые дополнительные неблагоприятные факторы – погрешности в диете, употребление алкоголя и др. В. Лекарственная зависимость Синдром отмены возникает, как правило, при внезапном прекращении приема лекарства. Этот синдром может проявляться тремя клиническими вариантами: обострением основного заболевания, ремиссия которого была достигнута на фоне терапии (например, при резкой отмене антидепрессантов, антиаритмических или антиангинальных средств, H2-блокаторов); развитием недостаточности системы, функцию которой замещало применявшееся средство (недостаточность коры надпочечников после отмены глюкокортикоидных гормонов, тромбозы после отмены гепарина и т.д.); собственно «синдромом отмены» – развитием нового патологического состояния, не наблюдавшегося ни до начала, ни в процессе приема данного лекарственного средства (симпато-адреналовые кризы после отмены бета-блокаторов, генерализованная воспалительная реакция мезенхимальной ткани вплоть до волчаночного синдрома при отмене глюкокортикоидов); одним из вариантов собственно синдрома отмены является абстинентный синдром как одно из самых наглядных проявлений лекарственной зависимости. Пристрастие складывается из физической, психической и психологической зависимости и проявляется различными вариантами синдрома отмены при прекращении применения лекарства. Наиболее типична зависимость к опиоидам – наркомания. Однако часто развиваются различные варианты зависимости или их сочетания к лекарственным препаратам с не столь выраженными психотропными (психическая зависимость) и соматическими (физическая зависимость) эффектами. Так, хорошо известны больные бронхиальной астмой, нуждающиеся во внутривенном и при этом быстром (!) введении аминофиллина [эуфиллина], не в связи с бронхообструкцией, а для получения соответствующих физических ощущений и психических эффектов. Пристрастие может формироваться и на основе только психологической зависимости от препарата, не обладающего психофармакологической активностью. К такой форме побочного действия относится, например, вариант головной боли, связанный с постоянным приемом ненаркотических анальгетиков. Г. Лекарственная устойчивость К побочным действиям лекарств иногда относят также привыкание, то есть снижение чувствительности организма к препарату, требующее прогрессивного увеличения дозы, и лекарственную устойчивость (толерантность), то есть отсутствие эффекта от лекарства, не преодолевающееся увеличением дозы или требующее такой дозы, при которой всегда проявляются опасные побочные эффекты. Однако привыкание, также как первичная (врожденная) устойчивость не является побочным эффектом. Что же касается вторичной, то есть развившейся в процессе применения, толерантности, не преодолеваемой возможным увеличением дозы, то такое состояние часто оказывается крайне опасным. Так, толерантность к нитратам, развивающаяся у больных ИБС, чревата развитием острых коронарных эпизодов, как и внезапная отмена препаратов этой группы. В зависимости от достоверности связи побочных реакций с используемым лекарственным средством побочные действия подразделяют на ряд категорий: Определенные побочные эффекты – возникающие на фоне применения препарата, купирующиеся после его отмены и вновь возникающие при возобновлении приема. Возможные побочные эффекты – возникающие на фоне применения препарата, купирующиеся после его отмены, но в связи с невозможностью повторного назначения (риск возникновения тяжелых осложнений или др.) не подтвержденные, что не позволяет отнести их к категории подтвержденных. Сомнительные побочные эффекты – возникающие на фоне применения препарата, но купирующиеся, несмотря на продолжение терапии. По течению различают острые и хронические побочные эффекты. В зависимости от тяжести клинических проявлений побочные эффекты могут быть разделены на: фатальные или смертельные (например, агранулоцитоз, развившийся при приеме хлорамфеникола [левомицетина], метамизола [анальгина, баралгина], сульфаниламидов); тяжелые, при которых очень высока опасность для жизни (анафилактический шок, желудочковая пароксизмальная тахикардия при лечении антиаритмическими средствами); средне-тяжелые, не несущие непосредственной угрозы жизни, но требующие не только отмены препарата, но и проведения специальной терапии; легкие, купирующиеся при отмене препарата или даже только при снижении дозы. Взаимодействие лекарств Возможность изменения фармакологического эффекта (за счет изменения фармакокинетики или фармакодинамики) лекарственного средства при одновременном или последовательном его назначении с другим препаратом хорошо известно и широко применяется для усиления лечебного действия или ослабления неблагоприятных реакций. Однако взаимодействие лекарств опасно возможностью потери терапевтического эффекта, увеличением частоты или степени выраженности известных побочных реакций или появлением новых, ранее не возникавших побочных эффектов. В современном понимании термин взаимодействие лекарств подразумевает неблагоприятные последствия совместного использования различных препаратов, однако часто он трактуется по-прежнему широко, в связи с чем продолжают выделять «полезное» и «вредное» взаимодействие. Клиническое значение взаимодействия лекарств можно свести к нескольким положениям: клинически важные взаимодействия происходят между препаратами, у которых имеется: а) зависимость между дозой и эффектом и б) небольшая терапевтическая широта (сердечные гликозиды, антиаритмики, симпатомиметики, непрямые антикоагулянты, оральные сахароснижающие средства, гипотензивные, противоэпилептические препараты и др); взаимодействие зависит как от характеристик препаратов, так и от особенностей организма: а) вероятность развития клинически значимого взаимодействия увеличивается, если лекарства назначаются по одному и тому же поводу (комбинация дигоксина и хинидина при аритмиях), б) то или иное клинически значимое взаимодействие может возникнуть у одного больного и не проявиться у другого; обилие возможных клинически значимых взаимодействий не позволяет их запомнить это требует знания фармакологических основ их взаимодействия и тщательного изучения с этой точки зрения литературы по каждому новому препарату В зависимости от механизмов выделяют следующие типы взаимодействия. Фармацевтическое воздействие При возникновении химических или физико-химических реакций между лекарственными средствами вне человеческого организма («в шприце», инфузионном растворе, микстуре) говорят о фармацевтическом взаимодействии. В результате может выпадать осадок, появляться новых цвет, другой запах и т. п. Однако, как правило, внешний вид смеси не меняется, а теряются фармакологические свойства лекарств. Фармацевтическое взаимодействие сегодня имеет значение почти исключительно при парентеральных путях введения, поскольку сложные прописи, применявшиеся в медицине ранее (микстуры, порошки и т. п.) практически повсеместно (за исключением, может быть, дерматологии, где широко используются сложные мази и «болтушки») заменены официнальными препаратами, в которых не допускается случайных сочетаний действующих веществ, а также веществ, составляющих лекарственную форму. Взаимодействие «в шприце» определяется, прежде всего, рН смешиваемых растворов (взаимная нейтрализация веществ с кислой и щелочной реакциями или изменения оптимального рН, что приводит к изменению химических или физико-химических свойств одного из средств), а также окислительно-восстановительными реакциями. В качестве примера можно привести взаимодействие витаминов: в присутствии продуктов распада тиамина, всегда имеющихся в растворе, инактивируются другие витамины этой группы; тиамин несовместим с окисляющими и восстенавливающими веществами, карбонатами, ацетатами, рибофлавином, бензилпенициллином, глюкозой; цианокобаламин разрушается рибофлавином, особенно на свету, никотинамид ускоряет его фотолиз. В одном растворе сердечные гликозиды не совместимы с аминофиллином [эуфиллином](!), концентрированой глюкозой, дифенгидрамином [димедролом], тримеперидином [промедолом]. Инсулины различной длительности нередко вводятся одним шприцом, однако, например, протамин-цинк-инсулин содержит избыток протамина, способного дополнительно связывать корткодействующий инсулин. Гепарин быстро теряет активность в растворе глюкозы и в присутствии гидрокортизона, а норадреналин быстро окисляется в изотоническом растворе хлорида натрия. Необходимо подчеркнуть, что с препаратом может взаимодействовать не активное начало другого средства, а растворитель, стабилизатор, консервант и др. Так, тиамин полностью распадается в растворах, содержащих сульфиты, в связи с чем несовместим с раствором допамина, содержащим дисульфит. Кроме того, некоторые вещества способны за счет физико-химического взаимодействия связывать лекарственные вещества, препятствуя созданию их терапевтических концентраций в крови. В первую очередь к ним относятся коллоидные растворы (декстран [реополиглюкин, полиглюкин], гидроксиэтилкрахмал [инфукол, рефортан], поливидон [гемодез]), препараты крови, рстворы аминокислот, жировые эмульсии, которые недопустимо использовать как среду для приготовления инфузионных растворов. Для развития фармацевтического взаимодействия очень важен фактор времени. Поэтому смеси необходимо готовить непосредственно перед использованием и особое внимание обращать на инфузионные растворы, в которых может произойти взаимодействие, не успевающее проявиться при выполнении инъекций. Фармакокинетическое воздействие Если одно лекарство способно изменить фармакокинетические параметры другого, в результате чего меняются его эффекты, то говорят фармакокинетическом взаимодействии. В соответствии с этапами фармакокинетического цикла можно выделить и разные варианты фармакокинетического взаимодействия. А. Взаимодействие при поступлении лекарств в организм (всасывание) Обычно взаимодействие на этом этапе рассматривается как результат изменения всасывания лекарств в ЖКТ. Однако необходимо подчеркнуть, что и при парентеральном введении одни лекарства могут влиять на поступление других, если включается механизм всасывания (например, при внутримышечном или подкожном введении). Так, все средства, способные вызвать централизацию кровообращения и нарушение тканевой перфузии (катехоламины и их синтетические аналоги), будут ухудшать процессы абсорбции, где бы они ни проходили. Наиболее же часто взаимодействие этого этапа наблюдается при энтеральном применении лекарств. Изменение скорости всасывания или количества всосавшегося вещества может быть результатом: изменения рН желудочного сока под влиянием системных (растворимых) антацидов и противосекреторных средств способствуют усилению ионизации слабых кислот, снижению их липофильности и абсорбции (салицилаты, антикоагулянты, некоторые сульфонамиды, фенилбутазон [бутадион]); изменения двигательной активности ЖКТ - при замедлении эвакуации из желудка средствами с холиноблокирующими свойствами (некоторые антидепрессанты), антигистаминными препаратами, опиоидными анальгетиками уменьшается всаывание леводопы или ацетилсалициловой кислоты, разрушающихся в желудке, - увеличение скорости прохождения по кишечнику глюкокортикоидов, дигоксина при систематическом приеме слабительных средств уменьшает их биодоступность; прямое взаимодействие в ЖКТ с адсорбирующими средствами, ионообменными смолами, средствами, образующими на поверхности слизистой оболочки препятствующие всасыванию пленки, а также образование неактивных хелатных соединений или комплексонов – активированный уголь, белая глина (каолин), пектиновые вещества препятствуют всасыванию множества лекарств, в частности, дигоксина, линкомицина; холестирамин – сердечных гликозидов, тироксина; кальций, магний, аллюминй, железо – тетрациклина; все антациды – многих средств, в частности, хлорпромазина[аминазина], фенитоина[дифенина]; здесь же следует упомянуть вазелиновое масло; изменения кишечной флоры под влиянием антибактериальных средств приводит к подавлению ее ферментативной и синтетической функций; в связи с этим, например, снижается активность оральных контрацептивов, поскольку нарушается реактивация и повторное всасывание конъюгированных стероидов (см. «энтерогепатическая циркуляция» в разделе «Элиминация»). индивидуальное влияние одних препаратов на абсорбцию других – всасывание аскорбиновой кислоты уменьшается при одновременном приеме оральных кнтрацептивов, а аскорбиновая кислота повышает всасывание пенициллина, железа. Б. Взаимодействие на уровне связывания с белком Взаимодействие на уровне связывания с белком протекает по типу конкуренции за белок, в результате чего уменьшается связанная фракция, и увеличивается свободная. Повышение концентрации прпарата в крови приводит к возрастанию его активности и возможности передозировки. Такое взаимодействие подчиняется ряду закономерностей: феномен конкуренции и вытеснения проявляется клинически только у тех препаратов, связь которых с белком составляет более 80-90%; даже при высокой степени связи с белком этот феномен клинически не проявляется у препаратов с большим объемом распределения; различные препараты обладают разной степенью сродства к многочисленными фрагментам молекулы белка, способным связываться с лекарственными веществами, поэтому только высокой степени связи с белком еще недостаточно для развития данного типа взаимодействия; повышение концентрации свободной фракции в большинстве случаев сопровождается усилением элиминации (биотрансформации и экскреции) и снижением концентрации до установления нового равновесия, в связи с чем возрастание клинической активности вытесненного препарата будет временным, а наиболее опасно назначение вытесняющего препарата прерывисто или в изменяющихся дозах. В качестве примеров взаимодействия на уровне конкуренции за белок можно привести возрастание эффекта непрямых антикоагулянтов и оральных сахароснижающих средств при совместном с ними применении нестероидных противовоспалительных средств или сульфаниламидов. В. Взаимодействие на уровне распределения Такое взаимодействие осуществляется за счет влияния одного из препаратов на кровоснабжение и, соответственно, на доставку другого. Так, улучшение кровообращения у больных с сердечной недостаточностью с помощью кардиотонических средств или улучшение реологических свойств крови позволяет лекарствам попасть в недоступные ранее участки органов. И наоборот, препараты, способствующие централизации кровообращения, препятствуют распределению лекарств в ткани. Нарушать фазу распределения могут и средства, вызывающие перераспределение крови с развитием «синдрома обкрадывания», например, миотропные спазмолитики (папаверин, дротаверин [но-шпа]). Г. Взаимодействие на уровне биотрансформации Как уже указывалось выше, активность ферментов, осуществляющих биотрансформацию лекарств, может изменяться под влиянием внешних факторов, в том числе и самих лекарств. В результате этого одни средства могут влиять на активность преобразования других. Известно несколько сотен лекарственных веществ, способных угнетать или стимулировать биотрансформацию. Индукция ферментов. Многие лекарственные средства, служащие субстратом для метаболизирующих ферментов, могут повышать биосинтез последних (индукция фермента субстратом). В результате усиливается биотрансформация как самого средства, так и других лекарств, метаболизирующихся с участием данного фермента. В качестве индукторов могут выступать снотворные и седативные (барбитураты, включая комбинированные препараты [беллатаминал, валокордин и др.], противосудорожные (фенитоин [дифенин], примидон [гексамидин, мисолин]), транквилизаторы (диазепам [реланиум, седуксен], хлордиазепоксид [хлозепид, элениум], мепробамат), нейролептики (хлорпромазин [аминазин], трифлуоперазин [стелазин, трифтазин]), противовоспалительные (фенилбутазон [бутадион]), сахароснижающие (толбутамид [бутамид, орабет] и др. средства. Активными индукторами ферментных систем являются инсектициды, алколь, кофе. Усиление биотрансформации при сочетании лекарств с индуцирующими ферменты средствами приводит к падению эффективности лечения и необходимости увеличивать дозы. При отмене же индукторов возрастает концентрация второго препарата и усиливается его эффект. Классический пример – взаимодействие непрямых антикоагулянтов и фенобарбитала. Показано, что 14%(!) кровотечений при лечении антикоагулянтами связано с отменой лекарств, индуцирующих микросомальные ферменты печени. Систематический прием индукторов ферментов – фенитоина [дифенина], барбитуратов, включая комбинированные препараты [беллатаминал, валокордин и др.], применение рифампицина могут снижать эффективность оральных контрацептивов, что чревато нежелательной беременностью. Ингибиция ферментов. Лекарственные средства, угнетающие ферментативные системы и таким образом влияющие на метаболизм других химических веществ, потенцируют их действие, если его интенсивность и продолжительность зависят от скорости метаболизма. Среди ингибирующих ферменты лекарств можно назвать наркотические анальгетики, некоторые антибиотики (актиномицин, эритромицин и ряд др. макролидов), отдельные блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов. Необходимо отметить, что, индуцируя одни ферменты, некоторые вещества способны ингибировать другие; к таким средствам относится, например, фенилбутазон [бутадион], который способен потенцировать действие толбутамида [бутамида, орабета], непрямых антикоагулянтов, фенитоина [дифенина]. Известно почти универсальное ингибирующее действие Н2-блокатора I поколения циметидина [гистодила, тагамета], что вызывает повышение плазменной концентрации непрямых антикоагулянтов, фенитоина [дифенина], пропранолола [анаприлина, обзадана], хлордиазепоксида [хлозепида, элениума], диазепама [реланиума, седуксена], некоторых трициклических антидепрессантов, лидокаина, теофиллина (аминофиллина [эуфиллина]), метронидазола [трихопола], метилдопы [допегита]. Считалось, что этим недостатком не обладают Н2-блокаторы II поколения. Однако ранитидин [зантак, гистак, безацид] способен подавлять биотрансформацию глибенкламида [манинила], метопролола, нифедипина [коринфара], фенитоина [дифенина], дисульфирама [тетурама, эспераля], теофиллина (аминофиллина [эуфиллина]), оральных контрацептивов, а также этанола. Реакции подобного типа бывают весьма тяжелыми. Так, известны случаи гипогликемических ком при назначении эритромицина на фоне приема толбутамида [бутамида, орабета]. Описаны летальные случаи при одновременном назначении азатиоприна или 6-меркаптопурина с аллопуринолом (ингибирующим фермент, принимающий участие в окислении этих цитостатиков) и циметидина с теофиллином (см. выше). Биотрансформация этанола ингибируется метронидазолом [трихополом], оральными сахароснижающими препаратами из группы сульфонилмочевины, но в наибольшей степени – дисульфирамом [тетурамом, эспералем], что вызывает крайне неприятные ощущения, а при неадекватных дозах может вызвать интоксикацию. Взаимодействие лекарств может происходить при изменении активности и других ферментов. Так, передозировка и тяжелые осложнения возникают при терапии катехоламинами пациентов, получающих ингибиторы моноаминоксидазы – фермента, участвующего в окислении катехоламинов (активностью ингибитора моноаминоксидазы обладает, например, фуразолидон). Г. Взаимодействие на уровне выведения (экскреции) Поскольку основным органом, осуществляющим экскрецию, являются почки, взаимодействие на уровне выведения в первую очередь происходит здесь. Взаимодействие во время пассивной диффузии происходит в связи с изменениями рН мочи. Так, при ощелачивании мочи вследствие применения антацидных средств увеличивается экскреция слабых кислот (которые ионизируются, теряют липофильные свойства и в связи с этим не реабсорбируются) – салицилатов, барбитуратов, а их плазменная концентрация падает; экскреция же слабых оснований – эфедрина, хинидина снижается. Причем это снижение может вызываться как гидрокарбонатом, так и ацетазоламидом [диакарбом]. Закисление мочи хлоридом аммония, большими дозами аскорбиновой кислоты увеличивает экскрецию эфедрина и хинидина. Снижение почечного клиренса может возникать вследствие конкуренции за активную секрецию у препаратов, экскретирующихся таким путем. Так, салицилаты и сульфаниламиды тормозят экскрецию метотрексата, фуросемид снижает экскрецию гентамицина. При этом если в конкуренции участвует нефротоксический препарат, то его токсическое действие на почки усиливается. |