Методическое пособие по педиатрии ббк. Методическое пособие по педиатрии включает в себя материал, соответствующий требованиям Программы для студентов по Педиатрии
 Скачать 5.78 Mb.
|
|
Прогноз при соблюдении режима и адекватной, своевременной терапии осложнений – благоприятный. При ингибиторной форме – сомнительный. Вопросы к экзамену. Гемофилия. Классификация. Этиология. Патогенез. Критерии тяжести гемофилии. Клинические проявления в разные возрастные периоды. Диагностика. Течение. Дифференциальный диагноз. Лечение (препараты факторов свертывания, подходы к лечению гемартрозов). Неотложная помощь при кровотечениях. Осложнения. Профилактика осложнений. Прогноз. ЛЕЙКОЗЫ Гемобластозы – злокачественные новообразования, субстратом которых являются клетки кроветворной ткани (лейкозы, лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы, гистиоцитарные опухоли). Лейкозы (Л) – злокачественные опухоли системы гемопоэза, характеризующиеся бесконтрольной пролиферацией кроветворных клеток, шоковый орган – красный костный мозг, патоморфологический субстрат – бластные клетки. Эпидемиология. По данным ВОЗ (2000г) в экономически развитых странах злокачественные новообразования занимают второе место в структуре смертности детей. В структуре онкопатологии первое место занимают гемобластозы (52,8%), ведущее место принадлежит Л. Л встречаются с частотой 4-5 случаев на 100 000 детского населения. Среднегодовой показатель заболеваемости Л в Европе колеблется от 3-5 на 100 000 детского населения. Частота врожденных Л (особая форма острых Л) – 4,7 на 1 млн. живых новорожденных. Пик заболеваемости – «младенческий пик» - лимфобластным Л приходится на возраст от 2-4 лет (по данным других авторов 3-5 лет) - 50% заболевших, у 10 -15% заболевание диагностируется в возрасте старше 10лет, а у 1-2 % в возрасте до года. Пик заболеваемости миелобластным Л приходится на старший возраст. Мальчики болеют Л чаще, чем девочки 1,2:1 и заметно доминируют в возрасте 3-5 лет, в дальнейшем заболеваемость имеет примерно одинаковый уровень. Этиология. Существует несколько подходов к этиологии Л: вирусно-генетическая концепция (ведущая); мутационно-генетическая концепция, воздействие физических, химических факторов. Вирусно-генетическая концепция Аспекты вирусной этиологии:
4. Доказано, что онкорновирусы в основном представлены ретровирусами (РНК-содержащие) и работают при помощи обратной транскриптазы. РНК-содержащий ретровирус взаимодействует с ДНК-клетки хозяина – шоковым органом - стволовой клеткой или клеткой предшественницей лимфопоэза или миелопоэза. Доказательства вирусной этиологии Л у людей весьма скупы. По немногочисленным данным отечественной и иностранной литературы верифицирован ретровирус человека (HTLV-1), вызывающий Т-клеточный Л; в 1982г. - открыт второй ретровирус-HTLV-2. В 1983г.-1984г. выделен вирус HTLV-3-4., аналогичный вирусу СПИДа. Аспекты генетической концепции этиологии:
Филадельфийская (Rh) хромосома с транслокацией с 9 на 22 пару, с укорочением или обрывом длинного плеча – является маркером ХМЛ. Роль теории спонтанной мутации (мутационно-генетическая концепция) в этиологии Л заключается в следующем: в определенной хромосоме, в зоне гена, ответственного за пролиферацию и дифференцировку клеточной линии, мутация возникает лишь в условиях повышенной мутабельности клеток организма (высокая пролиферативная активность клеток предшественников иммунопоэза у новорожденных и детей младшего возраста). К факторам риска, повышающим вероятность заболевания Л относятся: физические факторы (радиация, рентгеновские гамма-лучи); химические и лекарственные препараты, канцерогены - бензидины, пестициды, нитрозосоединения, летучие органические растворители – бензол, лакокрасочные промышленные яды, курение, алкоголь, наркотики; условно-токсические и токсические природные элементы: никель, мышьяк и т.д. Попадая в организм, в малых количествах, указанные факторы оказывают специфическое канцерогенное действие, снижают активность ДНК- полимеразы, угнетают обмен нуклеиновых кислот, связываются со специфическими участками гена, вызывают мутацию или активизацию онкогенов. Итак, Л относится к заболеваниям генетически детерминированным: Онкогены – клеточные геномы, передающиеся вертикально антенатально (присутствуя в половых клетках у человека, и у животных), приводят к первому событию злокачественного роста – образованию мутантных, трансформированных клеток, которые либо уничтожаются, либо их рост сдерживается защитными силами организма (ген-регулятор, система супрессоров-репрессоров). Второе событие: вторая мутация в трансформированном, измененном клоне клеток возможна только при ослаблении иммунных - защитных сил организма (постнатально). Полагают, что наиболее вероятным фактором, вызывающим «второе событие» – «повторную мутацию», являются вирусные инфекции. Патогенез Ведущая концепция патогенеза – теория опухолевой прогрессии, клональная теория. Условно в патогенезе Л можно выделить следующие этапы:
 
 
Рис. 1.31. Схема патогенеза лейкозов Основные этапы опухолевой прогрессии в патогенезе гемобластозов: 1. При воздействии эндо - и экзоканцерогенов РНК- содержащий онкорновирус, при слабости контролирующих иммунных сил, устремляется к клетке – мишени - ДНК - содержащей стволовой клетке (родоначальнице кроветворения). Работая с помощью обратной транскриптазы (ретровирус), считывает информацию и вызывает патологическую мутацию стволовой клетки и клеток предшественниц, изменяя «ген-геном» клетки. 2. Стволовая клетка, подвергающаяся мутации с измененным геном - генотипом, воспроизводит себе подобные патологические клоны, на первом этапе опухоль моноклональная (нет признаков полиморфизма, атипизма). Моноклональная опухоль первого этапа доброкачественная. 3. Второй этап – поликлональной трансформации – делает опухоль злокачественной. Клоны клеток, прилежащие к стволовой клетке более дифференцированы и менее злокачественны, клоны клеток все дальше отстоящие от стволовой, менее дифференцированы и более злокачественны. С каждым последующим клоном растет нестабильность генетического аппарата клеток (клеточный полиморфизм, нарушается созревание, возникают атипичные элементы). 4. Пролиферация патологических клеток, идет в режиме геометрической прогрессии, подчиняясь закону митотического деления клеток, выделяются пролиферирующая субпопуляция – фракция роста и дремлющая – тормозная (спящая субпопуляция). В итоге кроветворные клетки теряют способность к дифференциации, сохраняют способность к неконтролируемой пролиферации, превращаясь в бластные клетки; они вырабатывают ингибиторы нормального кроветворения, организм «борется за свою скорейшую гибель». 5. Угнетение ростков кроветворения (лейкозного торможения) проявляются редукцией – опустошением, депрессией эритроидного, мегакариоцитарного и гранулоцитарного ростков с развитием синдромов: анемического, геморрагического, иммунодефицита с гнойно-септическими наслоениями. А. Майер (1973г.) построив математическую модель пролиферации, вычислил время (от 6 месяцев – 1,5-3 лет), необходимое для выработки из одной патологической клетки целого лейкемического клона массой 1 кг – более 1000 млрд. клеток (это условный пороговый критический рубеж манифестации клинических проявлений). Итак, закономерности опухолевой прогрессии человеческих гемобластозов представлены рядом правил:
Классификация FAB – классификация Л (создана специалистами Франции, Америки, Великобритании 1976, 1996-1999 г). В ее основе лежат морфологические, цитохимические, иммунологические (иммунофенотипические) признаки бластных клеток. По морфологической характеристике: Острые лейкозы (ОЛ) делятся: - лимфобластные ОЛЛ (L1, L 2, L3) – 75-85%; - нелимфобластные (миелобластные) ОнеЛЛ (М0-М7) – 15-20%. Варианты: М0 – недифференцируемый; М1 – миелобластный без созревания; М2 – миелобластный с созреванием; М3 – промиелоцитарный; М4 – миеломонобластный; М5 – монобластный; М6 – эритромиелоз; М7 – мегакариоцитарный. Хронические лейкозы (ХЛ): - миелобластный ХЛ; - лимфобластный ХЛ; Выделение ОЛ и ХЛ основано на способности опухолевых клеток к дифференцировке (созреванию). Хронический вариант Л диагностируется, если опухолевая клетка способна к дифференцировке. Острый вариант Л диагностируется, в тех случаях когда первично мутировавшая гемопоэтическая клетка не способна к дифференцировке, а может лишь воспроизводить саму себя, степень зрелости ее минимальна. По иммунологической характеристике: по иммунофенотипическим антигенным маркерам – лимфобластные ОЛ делятся на две основные группы: В и Т линейные (В-клеточные – 70%, Т-клеточные – 20%, О-клеточные (стволовые) - 10%) – в основе деления лежит верификация СД - маркеров (определенный набор рецепторов) на мембране клеток - предшественниц с гемопоэза. Нелимфобластные (ОнеЛЛ) - иммунологически определяются по экспрессии 2 и более миеломоноцитарных маркеров. Бифенотипические ОЛ – линейная принадлежность регистрируется по лимфоидным и миелоидным маркерам. Стадии ОЛ:
Начальная стадия – в среднем занимает 3-6 месяцев. В этот период идет нарастание массы опухоли (107-1010), которые себя не проявляют. Возможны изменения в анализе крови: анемия, лейкопения с нейтропенией, или лейкоцитоз. Стадия развернутых клинических проявлений – характеризуется проявлением клинической картины, характерной для ОЛ. Численность лейкозных клеток в опухоли составляет 1012 клеток. Ремиссия: полная клинико-гематологическая характеризуется полным отсутствием клинической симптоматики, количество бластных клеток в костном мозге не более 5%. Восстановление 3-х ростов гемопоэза; нормализация показателей крови. Бессобытийная выживаемость (выздоровление) – состояние полной клинико-гематологической ремиссии и отсутствие признаков болезни на протяжении 5 лет. Рецидив – обусловлен возвратом лейкозного процесса в результате выхода остаточных лейкозных популяций клеток из-под контролирующего действия терапии. Рецидивы в зависимости от локализации и распространенности: 1. изолированные: костно-мозговой, нейролейкоз, тестикулярный (лейкемическая инфильтрация яичек); 2. комбинированные: костно-мозговой + нейролейкоз; костно-мозговой + тестикулярный; костно-мозговой + нейролейкоз + тестикулярный. Рецидивы в зависимости от времени возникновения:
Терминальная стадия: характерна неэффективность полихимиотерапии (ПХТ), прогресс Л с полным истощением нормального кроветворения. Анамнез, клиника. Учитывая генетическую детерминированность онкозаболеваний необходимо изучение генеалогического анамнеза. Генетическая детерминированность онкозаболеваний уточняется через проведение цитогенетического (молекулярно-генетического) исследования. Острая лимфобластная лейкемия (ОЛЛ) – злокачественное заболевание, которое возникает в результате клональной пролиферации и накопления пула (критической массы) незрелых лимфоидных клеток. Основой клинической симптоматики ОЛЛ являются процессы гиперплазии, пролиферации, бластной трансформации опухолевой ткани.
Варианты гиперпластического синдрома: Лимфаденопатия (40-60%) (регионарная или генерализованная), л/узлы плотные, безболезненные при пальпации, не спаянные между собой и окружающими тканями; чаще всего увеличиваются л/узлы заднешейные, переднешейные, подчелюстные, реже – паховые, подмышечные и средостения (увеличение лимфоузлов средостения нередко протекает с синдромом сдавления: одышка, синюшность кожи, отечность шеи, набухание и пульсация сосудов); Язвенно-некротический синдром + гиперплазия миндалин, десен и язвенно-некротические изменения в полости рта, обусловленные инфильтрацией бластными клетками слизистой оболочки и подслизистого слоя; Лейкемиды – это инфильтрация кожи L-клетками в виде красновато-синеватых папулообразных бляшек. Характерны для миелобластного лейкоза; Гепатоспленомегалия (80%) (наиболее характерна для ОЛЛ).
Острая нелимфобластная лейкемия ОнеЛЛ (OMЛ) – злокачественное заболевание, возникающее в результате нарушения дифференцировки гемопоэтических клеток на уровне миелоидных клеток – предшественниц. Клинические проявления практически не отличаются от таковых при ОЛЛ: отмечаются интоксикационный, анемический, геморрагический и пролиферативный синдромы; необходимо отметить особенность течения геморрагического синдрома, который доминирует и часто осложняется ДВС – синдромом с массивными профузными кровотечениями. Исследования. Развернутый анализ крови, пункция костного мозга (миелограмма), морфоцитохимический анализ (ШИК-реакция, реакция на миелопероксидазу, липиды, неспецифическую эстеразу), иммунофенотипирование клеток, цитогенетическое (молекулярно-генетическое) исследование, HLA-типирование (по показаниям), биохимический анализ крови (протеинограмма, остаточный азот, мочевина, креатинин, билирубин и его фракции, АСТ, АЛТ, ЩФ, ЛДГ; К, Na, Ca, мочевая кислота), общий анализ мочи; исследование ликвора, рентгенографическое исследование, УЗИ органов брюшной полости, КТ, МРТ грудной и брюшной полости, головы (по показаниям), ЭКГ, ЭхоКГ (по показаниям), вирусологическое исследование (ЦМВ, ТОХО, герпес, ВИЧ, гепатит В и С), определение группы крови и резус-фактор, осмотр узких специалистов (ЛОР, окулист, невропатолог). Диагноз ОЛ устанавливается на основании данных анамнеза, клиники (см. выше) и комплекса лабораторных исследований. Лабораторные исследования 1. Развернутый клинический анализ крови: анемия нормохромная, нормоцитарная, гипорегенераторная; тромбоцитопения; количество лейкоцитов может быть в норме, снижено, повышено; наличие бластов – бластемия (лейкемический вариант); «лейкемический провал» - отсутствие переходных форм между бластами и зрелыми клетками в лейкоцитарной формуле. 2. Миелограмма: содержание бластных клеток от 30% до 100%; пунктат мономорфный, угнетение ростков кроветворения (гранулоцитарного, эритроидного, мегакариоцитарного). 3. Морфоцитохимический анализ: с использованием световой и электронной микроскопии, распознаются варианты OЛЛ и OMЛ. Морфоцитохимическое исследование является абсолютно обязательным. Цитохимические реакции представлены: а). ШИК или PAS реакция (на гликоген) при OЛЛ - положительная и гранулярная; при OMЛ - отрицательна, характерна диффузная или диффузно-гранулярная реакция; б). Реакции на миелопероксидазу, липиды, неспецифическую эстеразу и т.д. при ОЛЛ отрицательны, при миелобластных вариантах заболевания – положительны. 4. Метод иммунофенотипирования клеток: выявление мембранных СD-маркерных антигенов: Т–клеточные OЛЛ; В–клеточные и пре–В–клеточные; О–клеточные. 5. Цитогенетическое исследование: молекулярно–генетическое исследование с определением наличия транслокаций, хромосомных аберраций, ПЦР - реакция. Патология хромосом при ОЛЛ определяется у 70-80% больных, при ОнеЛЛ – у 60-70% больных. Данный метод важен в проблеме прогноза и определение тактики ведения больного. 6. HLA- типирование: показано при трансплантации костного мозга. 7. Исследование ликвора для выявления нейролейкемии – при нейролейкемии возможны бластоз, лимфоцитарный цитоз, положительные белковые пробы. 8. Рентгенография органов грудной клетки позволяет выявить увеличение медиастинальных лимфатических узлов, специфическое поражение легких. Рентгенография трубчатых костей (по показаниям остеосцинтиграфия) в некоторых случаях обнаруживает деструктивно-очаговые изменения, диффузное разряжение костной структуры, периостозы, изменения со стороны надкостницы. Рентгенография позвоночного столба – возможны изменения по типу «рыбьей косточки». Дифференциальный диагноз Л следует проводить с: а) лейкемоидными реакциями при тяжелых бактериальных инфекциях, лекарственной болезни, отравлениях (отсутствуют пролиферативный синдром и другие синдромы; в анализах крови и миелограмме отсутствуют маркеры Л); б) инфекционным мононуклеозом, инфекционным лимфоцитозом (ангина, лихорадка, гепатоспленомегалия, болезненные при пальпации и увеличенные лимфоузлы). В анализах крови, миелограмме отсутствуют маркеры Л; в) апластическими анемиями с тотальным или избирательным поражением гемопоэза (отсутствует пролиферативный синдром, в анализах крови верифицируется анемия, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, как следствие аплазия костного мозга, отсутствует бластемия; в миелограмме бластные клетки в пределах нормы, пунктат полиморфный, уменьшение % клеточности костного мозга, аплазия тотальная или парциальная). Во всех сомнительных случаях, требующих проведение дифференциальной диагностики, показано исследование костного мозга (в некоторых случаях из 3 точек – мультизональное). Лечение. Задачи лечения: максимально полное уничтожение – эрадикация лейкозного клона клеток. Схема лечения: Обязательные мероприятия: комбинированное назначение цитостатических препаратов, действующих на разные фазы клеточного цикла (согласно закону митотического деления клеток). Вспомогательное лечение: сопроводительная поддерживающая терапия, заместительная терапия при наличии выраженного геморрагического и анемического синдромов, трансплантация костного мозга и стволовых кроветворных клеток. Показания для госпитализации: лечение Л проводится в специализированных стационарах и отделениях. Лечение Л осуществляется по унифицированным программам, принятым во всем мире, которые позволили лейкемию из фатального заболевания (бессобытийная выживаемость 5-10% на предыдущих схемах лечения) поднять процент выздоровления, благодаря современным технологиям, до 70-80-90%. В России используют программы, разработанные ведущими гематологами мира и России: программа BFM (Берлин-Франкфурт-Мюнстер), программы ALL-MB-2002 (Москва-Берлин), MLL-Baby-2007, ALL-MB-2008 и т.д. Перед началом терапии проводится рандомизация пациентов с выделением групп: стандартного, среднего и высокого риска, что связано с особенностями терапии. В группе высокого риска лечение отличается большей интенсивностью. Расчет дозы препаратов производится на м2 поверхности тела по данным номограммы. Перед каждым введением химиопрепарата врач-гематолог должен иметь информацию о содержании лейкоцитов, гранулоцитов, тромбоцитов, эритроцитов, гемоглобина и уровне общего билирубина. Вне зависимости от протокола лечения основными этапами терапии являются: - индукция – предполагает максимально быстрое сокращение опухолевой массы и достижение полной ремиссии (уменьшение количества лейкемических клеток на 99 – 99,9%); - консолидация – закрепление достигнутого противоопухолевого эффекта, полное уничтожение лейкемических клеток, оставшихся после индукции; - реиндукция – повторные курсы индукции на фоне поддерживающей терапии; - профилактика нейролейкемии – распределяется на все периоды лечения – индукцию, консолидацию, поддерживающую терапии; - поддерживающая терапия – продолжение цитостатического воздействия в малых дозах (начинается с момента достижения ремиссии и продолжается до окончания общей длительности лечения 2 года). Схема лечения больного стандартной группы риска по современному протоколу ALL-МВ-2008 Индукция (продолжительность с 1 по 36 день лечения)
Консолидация (состоит из 3-х фаз: S1 – с 7 по 12 неделю, S2 – c 15 по 20 неделю и S3 – с 23 по 28 неделю)
Р  еиндукция (13-14, 21-22, 29-30 недели лечения)Д ексаметазон – 6 мг/м2 per os на весь курс лечения + Винкристин 1,5 мг/м2 в/в 1 раз в неделю + Эндолюмбальное введение метатрексата + цитозара + преднизолона №3 на 13, 21 и 29 неделях лечения в возрастной дозировке (профилактика нейролейкемии). Поддерживающая терапия (начинается с 31-33 недели лечения и продолжается до конца лечения (2 года) Представлена курсами полихимиотерапии – (6 недель терапии)
Профилактика нейролейкемии. Эндолюмбально вводятся метатрексат + цитозар + преднизолон в возрастных дозировках в периоды индукции №6, консолидации с курсами реиндукции №3 и поддерживающей терапии №4 на первом году лечения. Лечение нейролейкемии. Дети с поражением ЦНС рандомизируются по промежуточной и высокой группе риска с проведением шести дополнительных люмбальных пункций в период консолидации (три – на фазе S2 и три - на фазе S3). Дополнительно проводят краниальное облучение головного мозга в дозе 18 Гр. Как и для профилактики эндолюмбально вводится метотрексат + цитозар + преднизолон (дозирование препаратов проводится соответственно возрасту ребенка). Сопроводительная терапия направлена на профилактику синдрома острого лизиса опухоли, профилактику инфекционных заболеваний и включает посиндромную, инфузионную, антибактериальную, микостатическую, многокомпонентную заместительную гемокомпонентную терапию (эритроцитарная масса, тромбомасса, тромбоконцентрат). Для коррекции лейкопении применяются рекомбинантные заместительные факторы – граноцит, нейпоген, лейкомакс, иммуноглобулины. Декретированные сроки проведения пункций костного мозга: 1-й день протокола – для верификации диагноза, 15 и 36 дни протокола для подтверждения клинико-лабораторной ремиссии и перехода к консолидации. Принципы терапии ОнеЛЛ практически не отличаются от таковых при ОЛЛ, но имеют совсем иные протоколы лечения (OML-BFM-2002). Этапы терапии включают индукцию, раннюю и позднюю интенсификацию, поддерживающую и профилактику нейролейкемии. Лечение ОнеЛЛ гораздо сложнее и связано с частым возникновением опасных для жизни осложнений. Особенности лечения рецидива Л. Для оптимизации лечения детей с рецидивом ОЛЛ разработан протокол ALL-REZ BFM 2002. Полихимиотерапия короткими интенсивными курсами, между которыми имеются короткие свободные от лечения интервалы, зарекомендовала себя, как успешная форма индукционной и консолидирующей терапии. Она сопровождается профилактическим (лечебным) облучением головного мозга и поддерживающей терапии. Новые методы лечения:
Критерии полной ремиссии: - отсутствуют клинические проявления патологического процесса; - отсутствие бластных клеток в периферической крови; - содержание бластных клеток в костном мозге не превышает 5 %; - соотношение гранулоцитарного, эритроидного и мегакариоцитарного ростков приближается к нормальному. Осложнения терапии Л:
Течение острого Л носит прогрессирующий характер и зависит от варианта Л, стадии процесса, возраста ребенка в совокупности клинико-параклинических характеристик заболевания. Прогноз зависит от варианта Л, пола, возраста. Благоприятный прогноз (шансы на выздоровление более 80%) – возраст от 2 до 10 лет; неблагоприятный до 1 года; дискутабельный в пубертатном периоде. По данным мировой литературы бессобытийная выживаемость (5 лет) при OЛЛ – 70-80%, при OMЛ –30-40%. За рубежом перед началом лечения Л проводится молекулярно-генетическое исследование, для определения прогноза заболевания и выбора тактики терапии. Вопросы к экзамену. Острый лимфобластный лейкоз. Современные представления об этиопатогенезе злокачественных заболеваний кроветворной системы. Классификация. Диагностика лейкозов (морфологические, цитохимические, цитогенетические методы, метод иммунофенотипирования). Клиническая картина. Дифференциальный диагноз. Течение. Осложнения. Лечение (программная полихимиотерапия, лучевая и сопроводительная терапия). Профилактика и лечение нейролейкоза. Особенности лечения рецидива лейкоза. Показания к трансплантации костного мозга (ТКМ). Прогноз. Острый миелобластный лейкоз. Клиническая картина. Диагностика. Дифференциальный диагноз. Течение. Осложнения. Современные подходы к терапии. Показания к трансплантации костного мозга. Прогноз ЧАСТЬ 2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
оматическая мутация клеток-предшественниц кроветворной ткани
ексаметазон – 6 мг/м2 per os на весь курс лечения 
инкристин 1,5 мг/м2 в/в 1 раз в неделю + 
убомицин 45 мг/м2 в/в на 8-й день терапии и на 22-й день – по показаниям + 
-аспарагиназа 10000 Ед/м2 в/м 1 раз в неделю 
-меркаптопурин – 50 мг/м2 per os ежедневно +