Главная страница
Навигация по странице:

  • ЛЕЙКОЗЫ Гемобластозы

  • Вирусно-генетическая концепция

  • Аспекты генетической концепции этиологии

  • Роль теории спонтанной мутации (мутационно-генетическая концепция)

  • Схема патогенеза лейкозов

  • Острая лимфобластная лейкемия (ОЛЛ)

  • Острая нелимфобластная лейкемия ОнеЛЛ ( OM Л)

  • Дифференциальный диагноз

  • Лечение.

  • Р еиндукция

  • Критерии полной ремиссии

  • Течение

  • Методическое пособие по педиатрии ббк. Методическое пособие по педиатрии включает в себя материал, соответствующий требованиям Программы для студентов по Педиатрии


    Скачать 5.78 Mb.
    НазваниеМетодическое пособие по педиатрии включает в себя материал, соответствующий требованиям Программы для студентов по Педиатрии
    АнкорМетодическое пособие по педиатрии ббк.doc
    Дата20.10.2017
    Размер5.78 Mb.
    Формат файлаdoc
    Имя файлаМетодическое пособие по педиатрии ббк.doc
    ТипМетодическое пособие
    #9573
    страница36 из 57
    1   ...   32   33   34   35   36   37   38   39   ...   57

    Прогноз при соблюдении режима и адекватной, своевременной терапии осложнений – благоприятный. При ингибиторной форме – сомнительный.

    Вопросы к экзамену. Гемофилия. Классификация. Этиология. Патогенез. Критерии тяжести гемофилии. Клинические проявления в разные возрастные периоды. Диагностика. Течение. Дифференциальный диагноз. Лечение (препараты факторов свертывания, подходы к лечению гемартрозов). Неотложная помощь при кровотечениях. Осложнения. Профилактика осложнений. Прогноз.


    ЛЕЙКОЗЫ

    Гемобластозы – злокачественные новообразования, субстратом которых являются клетки кроветворной ткани (лейкозы, лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы, гистиоцитарные опухоли).

    Лейкозы (Л) – злокачественные опухоли системы гемопоэза, характеризующиеся бесконтрольной пролиферацией кроветворных клеток, шоковый орган – красный костный мозг, патоморфологический субстрат – бластные клетки.

    Эпидемиология. По данным ВОЗ (2000г) в экономически развитых странах злокачественные новообразования занимают второе место в структуре смертности детей. В структуре онкопатологии первое место занимают гемобластозы (52,8%), ведущее место принадлежит Л. Л встречаются с частотой 4-5 случаев на 100 000 детского населения. Среднегодовой показатель заболеваемости Л в Европе колеблется от 3-5 на 100 000 детского населения.

    Частота врожденных Л (особая форма острых Л) – 4,7 на 1 млн. живых новорожденных. Пик заболеваемости – «младенческий пик» - лимфобластным Л приходится на возраст от 2-4 лет (по данным других авторов 3-5 лет) - 50% заболевших, у 10 -15% заболевание диагностируется в возрасте старше 10лет, а у 1-2 % в возрасте до года. Пик заболеваемости миелобластным Л приходится на старший возраст.

    Мальчики болеют Л чаще, чем девочки 1,2:1 и заметно доминируют в возрасте 3-5 лет, в дальнейшем заболеваемость имеет примерно одинаковый уровень.

    Этиология. Существует несколько подходов к этиологии Л: вирусно-генетическая концепция (ведущая); мутационно-генетическая концепция, воздействие физических, химических факторов.

    Вирусно-генетическая концепция

    Аспекты вирусной этиологии:

    1. У большинства экспериментальных животных, способных болеть Л (птицы, грызуны, куры, свиньи, крупный рогатый скот, обезьяна-шимпанзе) выделен вирус Л, который назван онкорновирусом.

    2. В эксперименте на животных доказано, что вирус генетически детерминирован и передается по вертикали через половые клетки.

    3. Опухолеродные вирусы принадлежат: к 4-м семействам ДНК-содержащих вирусов (герпесвирусы, аденовирусы, Коксо-вирусы и т.д.) и к 1-му семейству РНК-содержащих вирусов (онкорновируса -ретровирусы).

    4. Доказано, что онкорновирусы в основном представлены ретровирусами (РНК-содержащие) и работают при помощи обратной транскриптазы. РНК-содержащий ретровирус взаимодействует с ДНК-клетки хозяина – шоковым органом - стволовой клеткой или клеткой предшественницей лимфопоэза или миелопоэза.

    Доказательства вирусной этиологии Л у людей весьма скупы. По немногочисленным данным отечественной и иностранной литературы верифицирован ретровирус человека (HTLV-1), вызывающий Т-клеточный Л; в 1982г. - открыт второй ретровирус-HTLV-2. В 1983г.-1984г. выделен вирус HTLV-3-4., аналогичный вирусу СПИДа.

    Аспекты генетической концепции этиологии:

    1. Экспериментальные модели лейкемогенеза предполагают, что для развития Л необходимы, как минимум, два независимых последовательно действующих мутагенных фактора. Значительное число острых Л у детей могут быть «инициированы» еще антенатально – внутриутробно (1 эпизод), однако для полной реализации опухолевого процесса необходимо воздействие последующих постнатальных факторов (2 эпизод).

    2. Генетический компонент концепции этиологии Л также подтверждается увеличением заболеваемости у детей при некоторых генетических нарушениях (врожденные хромосомные аномалии).

    Филадельфийская (Rh) хромосома с транслокацией с 9 на 22 пару, с укорочением или обрывом длинного плеча – является маркером ХМЛ.

    Роль теории спонтанной мутации (мутационно-генетическая концепция) в этиологии Л заключается в следующем: в определенной хромосоме, в зоне гена, ответственного за пролиферацию и дифференцировку клеточной линии, мутация возникает лишь в условиях повышенной мутабельности клеток организма (высокая пролиферативная активность клеток предшественников иммунопоэза у новорожденных и детей младшего возраста).

    К факторам риска, повышающим вероятность заболевания Л относятся: физические факторы (радиация, рентгеновские гамма-лучи); химические и лекарственные препараты, канцерогены - бензидины, пестициды, нитрозосоединения, летучие органические растворители – бензол, лакокрасочные промышленные яды, курение, алкоголь, наркотики; условно-токсические и токсические природные элементы: никель, мышьяк и т.д.

    Попадая в организм, в малых количествах, указанные факторы оказывают специфическое канцерогенное действие, снижают активность ДНК- полимеразы, угнетают обмен нуклеиновых кислот, связываются со специфическими участками гена, вызывают мутацию или активизацию онкогенов.

    Итак, Л относится к заболеваниям генетически детерминированным:

    Онкогены – клеточные геномы, передающиеся вертикально антенатально (присутствуя в половых клетках у человека, и у животных), приводят к первому событию злокачественного роста – образованию мутантных, трансформированных клеток, которые либо уничтожаются, либо их рост сдерживается защитными силами организма (ген-регулятор, система супрессоров-репрессоров).

    Второе событие: вторая мутация в трансформированном, измененном клоне клеток возможна только при ослаблении иммунных - защитных сил организма (постнатально). Полагают, что наиболее вероятным фактором, вызывающим «второе событие» – «повторную мутацию», являются вирусные инфекции.

    Патогенез

    Ведущая концепция патогенеза – теория опухолевой прогрессии, клональная теория. Условно в патогенезе Л можно выделить следующие этапы:

    1. этап повышенной мутабельности нормальных клеток;

    2. латентный период;

    3. доброкачественную стадию (моноклональная пролиферация);

    4. этап независимой прогрессии (злокачественная стадия).




    Онкорновирусы

    Эндо- и экзоканцерогены

    Облучение




    Слабость контролирующих иммунных сил



    Соматическая мутация клеток-предшественниц кроветворной ткани



    Нарушение пролиферации клеток с сохранением дифференцировки (моноклональный доброкачественный опухолевый рост)





    Вторичные мутации, связанные с нестабильностью клеточного генома





    Нарушение пролиферации и дифференцировки (поликлональный злокачественный опухолевый рост)





    Накопление критической массы опухолевых клеток

    Угнетение плацдарма нормального кроветворения в костном мозге

    Прогрессия клона опухолевых клеток





    Метастазирование в органы и ткани, (гиперпластический - пролиферативный синдром)

    Анемический, геморрагический, иммунодефицитный синдромы

    Дизрегуляции кроветворения, устойчивость к лечебным мероприятиям

    Рис. 1.31. Схема патогенеза лейкозов

    Основные этапы опухолевой прогрессии в патогенезе гемобластозов:

    1. При воздействии эндо - и экзоканцерогенов РНК- содержащий онкорновирус, при слабости контролирующих иммунных сил, устремляется к клетке – мишени - ДНК - содержащей стволовой клетке (родоначальнице кроветворения). Работая с помощью обратной транскриптазы (ретровирус), считывает информацию и вызывает патологическую мутацию стволовой клетки и клеток предшественниц, изменяя «ген-геном» клетки.

    2. Стволовая клетка, подвергающаяся мутации с измененным геном - генотипом, воспроизводит себе подобные патологические клоны, на первом этапе опухоль моноклональная (нет признаков полиморфизма, атипизма). Моноклональная опухоль первого этапа доброкачественная.

    3. Второй этап – поликлональной трансформации – делает опухоль злокачественной. Клоны клеток, прилежащие к стволовой клетке более дифференцированы и менее злокачественны, клоны клеток все дальше отстоящие от стволовой, менее дифференцированы и более злокачественны. С каждым последующим клоном растет нестабильность генетического аппарата клеток (клеточный полиморфизм, нарушается созревание, возникают атипичные элементы).

    4. Пролиферация патологических клеток, идет в режиме геометрической прогрессии, подчиняясь закону митотического деления клеток, выделяются пролиферирующая субпопуляция – фракция роста и дремлющая – тормозная (спящая субпопуляция). В итоге кроветворные клетки теряют способность к дифференциации, сохраняют способность к неконтролируемой пролиферации, превращаясь в бластные клетки; они вырабатывают ингибиторы нормального кроветворения, организм «борется за свою скорейшую гибель».

    5. Угнетение ростков кроветворения (лейкозного торможения) проявляются редукцией – опустошением, депрессией эритроидного, мегакариоцитарного и гранулоцитарного ростков с развитием синдромов: анемического, геморрагического, иммунодефицита с гнойно-септическими наслоениями.

    А. Майер (1973г.) построив математическую модель пролиферации, вычислил время (от 6 месяцев – 1,5-3 лет), необходимое для выработки из одной патологической клетки целого лейкемического клона массой 1 кг – более 1000 млрд. клеток (это условный пороговый критический рубеж манифестации клинических проявлений).

    Итак, закономерности опухолевой прогрессии человеческих гемобластозов представлены рядом правил:

    1. гемобластозы в своем развитии проходят 2 стадии – моноклоновую - доброкачественную и поликлоновую – злокачественную;

    2. редуцируются (угнетаются) нормальные ростки кроветворения;

    3. происходит смена дифференцированных клеток - бластными, что сопровождается их качественными изменениями, с каждым последующим клоном растет нестабильность генетического аппарата;

    4. опухолевые клетки теряют ферментативную специфичность и становятся морфологически и цитохимически недифференцируемыми – поликлоновая стадия;

    5. экстрамедуллярные метастазы отражают появление новых клонов, имеющих разную чувствительность к химиопрепаратам;

    6. появление резистентности опухоли к ранее эффективному цитостатическому лечению означает качественно новый этап ее развития.

    Классификация

    FAB – классификация Л (создана специалистами Франции, Америки, Великобритании 1976, 1996-1999 г). В ее основе лежат морфологические, цитохимические, иммунологические (иммунофенотипические) признаки бластных клеток.

    По морфологической характеристике:

    Острые лейкозы (ОЛ) делятся:

    - лимфобластные ОЛЛ (L1, L 2, L3) – 75-85%;

    - нелимфобластные (миелобластные) ОнеЛЛ (М07) – 15-20%.

    Варианты:

    М0 – недифференцируемый;

    М1 – миелобластный без созревания;

    М2 – миелобластный с созреванием;

    М3 – промиелоцитарный;

    М4 – миеломонобластный;

    М5 – монобластный;

    М6 – эритромиелоз;

    М7 – мегакариоцитарный.

    Хронические лейкозы (ХЛ):

    - миелобластный ХЛ;

    - лимфобластный ХЛ;

    Выделение ОЛ и ХЛ основано на способности опухолевых клеток к дифференцировке (созреванию). Хронический вариант Л диагностируется, если опухолевая клетка способна к дифференцировке. Острый вариант Л диагностируется, в тех случаях когда первично мутировавшая гемопоэтическая клетка не способна к дифференцировке, а может лишь воспроизводить саму себя, степень зрелости ее минимальна.

    По иммунологической характеристике: по иммунофенотипическим антигенным маркерам – лимфобластные ОЛ делятся на две основные группы: В и Т линейные (В-клеточные – 70%, Т-клеточные – 20%, О-клеточные (стволовые) - 10%) – в основе деления лежит верификация СД - маркеров (определенный набор рецепторов) на мембране клеток - предшественниц с гемопоэза.

    Нелимфобластные (ОнеЛЛ) - иммунологически определяются по экспрессии 2 и более миеломоноцитарных маркеров.

    Бифенотипические ОЛ – линейная принадлежность регистрируется по лимфоидным и миелоидным маркерам.

    Стадии ОЛ:

    • начальная стадия (латентный период);

    • стадия развернутых клинических проявлений;

    • терминальная стадия;

    • ремиссия;

    • бессобытийная выживаемость (5 и более лет) – выздоровление;

    • рецидивы по сроку: суперранние, ранние, поздние; по опухолевому субстрату: изолированные, комбинированные.

    Начальная стадия – в среднем занимает 3-6 месяцев. В этот период идет нарастание массы опухоли (107-1010), которые себя не проявляют. Возможны изменения в анализе крови: анемия, лейкопения с нейтропенией, или лейкоцитоз.

    Стадия развернутых клинических проявленийхарактеризуется проявлением клинической картины, характерной для ОЛ. Численность лейкозных клеток в опухоли составляет 1012 клеток.

    Ремиссия: полная клинико-гематологическая характеризуется полным отсутствием клинической симптоматики, количество бластных клеток в костном мозге не более 5%. Восстановление 3-х ростов гемопоэза; нормализация показателей крови.

    Бессобытийная выживаемость (выздоровление) – состояние полной клинико-гематологической ремиссии и отсутствие признаков болезни на протяжении 5 лет.

    Рецидив – обусловлен возвратом лейкозного процесса в результате выхода остаточных лейкозных популяций клеток из-под контролирующего действия терапии.

    Рецидивы в зависимости от локализации и распространенности:

    1. изолированные: костно-мозговой, нейролейкоз, тестикулярный (лейкемическая инфильтрация яичек);

    2. комбинированные: костно-мозговой + нейролейкоз; костно-мозговой + тестикулярный; костно-мозговой + нейролейкоз + тестикулярный.

    Рецидивы в зависимости от времени возникновения:

    1. суперранние – в течение 18 мес. от момента постановки диагноза;

    2. ранние – от 18 до 30 мес.;

    3. поздние – более 30 мес. от начала заболевания;

    Терминальная стадия: характерна неэффективность полихимиотерапии (ПХТ), прогресс Л с полным истощением нормального кроветворения.

    Анамнез, клиника. Учитывая генетическую детерминированность онкозаболеваний необходимо изучение генеалогического анамнеза. Генетическая детерминированность онкозаболеваний уточняется через проведение цитогенетического (молекулярно-генетического) исследования.

    Острая лимфобластная лейкемия (ОЛЛ) – злокачественное заболевание, которое возникает в результате клональной пролиферации и накопления пула (критической массы) незрелых лимфоидных клеток.

    Основой клинической симптоматики ОЛЛ являются процессы гиперплазии, пролиферации, бластной трансформации опухолевой ткани.

    1. Гиперпластический синдром – обусловлен инфильтрацией бластными клетками лимфатических узлов, печени, селезенки, почек, миокарда, легких и др. органов.

    Варианты гиперпластического синдрома:

    Лимфаденопатия (40-60%) (регионарная или генерализованная), л/узлы плотные, безболезненные при пальпации, не спаянные между собой и окружающими тканями; чаще всего увеличиваются л/узлы заднешейные, переднешейные, подчелюстные, реже – паховые, подмышечные и средостения (увеличение лимфоузлов средостения нередко протекает с синдромом сдавления: одышка, синюшность кожи, отечность шеи, набухание и пульсация сосудов);

    Язвенно-некротический синдром + гиперплазия миндалин, десен и язвенно-некротические изменения в полости рта, обусловленные инфильтрацией бластными клетками слизистой оболочки и подслизистого слоя;

    Лейкемиды – это инфильтрация кожи L-клетками в виде красновато-синеватых папулообразных бляшек. Характерны для миелобластного лейкоза;

    Гепатоспленомегалия (80%) (наиболее характерна для ОЛЛ).

    1. Геморрагический синдром (50-60%) - возникает вследствие редукции мегакариоцитарного ростка бластными клетками и сопровождается симптоматической тромбоцитопенической пурпурой. Тип кровоточивости петехиально-экхимозный. Проявляется кожно-геморрагической экзантемой, энантемой, кровотечениями (носовыми, луночковыми, маточными, почечными, гемотораксом и т.д.), с нарушением сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза. Наиболее выражен при миелобластном лейкозе.

    2. Анемический синдром с общеанемическим симптомокомплексом – вследствие угнетения - редукции эритроцитарного ростка кроветворения – бледность кожи, слизистых оболочек, систолический шум, тахикардия, слабость, повышенная утомляемость.

    3. Костно-суставной синдром – (оссалгии) связан со скоплением лейкемических клеток поднадкостнично (отслаивая кость от надкостницы) или в костно-мозговых полостях с разрушением компактного вещества кости, что приводит к остеопорозу кортикального и мозговых отделов, патологическим переломам, субпериостальным костным образованиям.

    4. Синдром иммунодефицита (синдром гнойно-септических наслоений и язвенно-некротических осложнений) - вследствие угнетения лейкемоидной инфильтрацией гранулоцитарно - моноцитарного ростка. Проявляется пневмониями, фурункулезом, лакунарной ангиной, плевритами и язвенно-некротическим поражением не только слизистой полости рта, желудка и кишечника, но и мягких тканей окружающих прямую кишку (парапроктит).

    5. Синдром нейролейкемии (5-8%) – неврологическая симптоматика обусловлена прорывом бластных клеток через гематоэнцефалический барьер с диффузной инфильтрацией ими белого вещества и оболочек мозга. Имеют место: головная боль, судороги, различные варианты локальной неврологической симптоматики, тошнота, рвота, головокружение.

    6. Интоксикационный – паранеопластический. Генез лихорадки у онкологического больного обусловлен преобладанием катаболических процессов (лизис бластных клеток) над анаболическими с выбросом пирогенных аминов, прежде всего интерлейкина-1. Синдром также сопровождается: общим дискомфортом, вялостью, адинамией, потерей веса, снижением работоспособности.

    7. Поражение почек, сердца, легких и т.д. – обусловлено лейкемической инфильтрацией, специфическим воспалением и кровоизлияниями в эти органы.

    Острая нелимфобластная лейкемия ОнеЛЛ (OMЛ) – злокачественное заболевание, возникающее в результате нарушения дифференцировки гемопоэтических клеток на уровне миелоидных клеток – предшественниц.

    Клинические проявления практически не отличаются от таковых при ОЛЛ: отмечаются интоксикационный, анемический, геморрагический и пролиферативный синдромы; необходимо отметить особенность течения геморрагического синдрома, который доминирует и часто осложняется ДВС – синдромом с массивными профузными кровотечениями.

    Исследования. Развернутый анализ крови, пункция костного мозга (миелограмма), морфоцитохимический анализ (ШИК-реакция, реакция на миелопероксидазу, липиды, неспецифическую эстеразу), иммунофенотипирование клеток, цитогенетическое (молекулярно-генетическое) исследование, HLA-типирование (по показаниям), биохимический анализ крови (протеинограмма, остаточный азот, мочевина, креатинин, билирубин и его фракции, АСТ, АЛТ, ЩФ, ЛДГ; К, Na, Ca, мочевая кислота), общий анализ мочи; исследование ликвора, рентгенографическое исследование, УЗИ органов брюшной полости, КТ, МРТ грудной и брюшной полости, головы (по показаниям), ЭКГ, ЭхоКГ (по показаниям), вирусологическое исследование (ЦМВ, ТОХО, герпес, ВИЧ, гепатит В и С), определение группы крови и резус-фактор, осмотр узких специалистов (ЛОР, окулист, невропатолог).

    Диагноз ОЛ устанавливается на основании данных анамнеза, клиники (см. выше) и комплекса лабораторных исследований.

    Лабораторные исследования

    1. Развернутый клинический анализ крови: анемия нормохромная, нормоцитарная, гипорегенераторная; тромбоцитопения; количество лейкоцитов может быть в норме, снижено, повышено; наличие бластов – бластемия (лейкемический вариант); «лейкемический провал» - отсутствие переходных форм между бластами и зрелыми клетками в лейкоцитарной формуле.

    2. Миелограмма: содержание бластных клеток от 30% до 100%; пунктат мономорфный, угнетение ростков кроветворения (гранулоцитарного, эритроидного, мегакариоцитарного).

    3. Морфоцитохимический анализ: с использованием световой и электронной микроскопии, распознаются варианты OЛЛ и OMЛ. Морфоцитохимическое исследование является абсолютно обязательным. Цитохимические реакции представлены:

    а). ШИК или PAS реакция (на гликоген) при OЛЛ - положительная и гранулярная; при OMЛ - отрицательна, характерна диффузная или диффузно-гранулярная реакция;

    б). Реакции на миелопероксидазу, липиды, неспецифическую эстеразу и т.д. при ОЛЛ отрицательны, при миелобластных вариантах заболевания – положительны.

    4. Метод иммунофенотипирования клеток: выявление мембранных СD-маркерных антигенов: Т–клеточные OЛЛ; В–клеточные и пре–В–клеточные; О–клеточные.

    5. Цитогенетическое исследование: молекулярно–генетическое исследование с определением наличия транслокаций, хромосомных аберраций, ПЦР - реакция. Патология хромосом при ОЛЛ определяется у 70-80% больных, при ОнеЛЛ – у 60-70% больных. Данный метод важен в проблеме прогноза и определение тактики ведения больного.

    6. HLA- типирование: показано при трансплантации костного мозга.

    7. Исследование ликвора для выявления нейролейкемии – при нейролейкемии возможны бластоз, лимфоцитарный цитоз, положительные белковые пробы.

    8. Рентгенография органов грудной клетки позволяет выявить увеличение медиастинальных лимфатических узлов, специфическое поражение легких. Рентгенография трубчатых костей (по показаниям остеосцинтиграфия) в некоторых случаях обнаруживает деструктивно-очаговые изменения, диффузное разряжение костной структуры, периостозы, изменения со стороны надкостницы. Рентгенография позвоночного столба – возможны изменения по типу «рыбьей косточки».

    Дифференциальный диагноз Л следует проводить с:

    а) лейкемоидными реакциями при тяжелых бактериальных инфекциях, лекарственной болезни, отравлениях (отсутствуют пролиферативный синдром и другие синдромы; в анализах крови и миелограмме отсутствуют маркеры Л);

    б) инфекционным мононуклеозом, инфекционным лимфоцитозом (ангина, лихорадка, гепатоспленомегалия, болезненные при пальпации и увеличенные лимфоузлы). В анализах крови, миелограмме отсутствуют маркеры Л;

    в) апластическими анемиями с тотальным или избирательным поражением гемопоэза (отсутствует пролиферативный синдром, в анализах крови верифицируется анемия, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, как следствие аплазия костного мозга, отсутствует бластемия; в миелограмме бластные клетки в пределах нормы, пунктат полиморфный, уменьшение % клеточности костного мозга, аплазия тотальная или парциальная).

    Во всех сомнительных случаях, требующих проведение дифференциальной диагностики, показано исследование костного мозга (в некоторых случаях из 3 точек – мультизональное).

    Лечение. Задачи лечения: максимально полное уничтожение – эрадикация лейкозного клона клеток.

    Схема лечения:

    Обязательные мероприятия: комбинированное назначение цитостатических препаратов, действующих на разные фазы клеточного цикла (согласно закону митотического деления клеток).

    Вспомогательное лечение: сопроводительная поддерживающая терапия, заместительная терапия при наличии выраженного геморрагического и анемического синдромов, трансплантация костного мозга и стволовых кроветворных клеток.

    Показания для госпитализации: лечение Л проводится в специализированных стационарах и отделениях.

    Лечение Л осуществляется по унифицированным программам, принятым во всем мире, которые позволили лейкемию из фатального заболевания (бессобытийная выживаемость 5-10% на предыдущих схемах лечения) поднять процент выздоровления, благодаря современным технологиям, до 70-80-90%. В России используют программы, разработанные ведущими гематологами мира и России: программа BFM (Берлин-Франкфурт-Мюнстер), программы ALL-MB-2002 (Москва-Берлин), MLL-Baby-2007, ALL-MB-2008 и т.д.

    Перед началом терапии проводится рандомизация пациентов с выделением групп: стандартного, среднего и высокого риска, что связано с особенностями терапии. В группе высокого риска лечение отличается большей интенсивностью.

    Расчет дозы препаратов производится на м2 поверхности тела по данным номограммы.

    Перед каждым введением химиопрепарата врач-гематолог должен иметь информацию о содержании лейкоцитов, гранулоцитов, тромбоцитов, эритроцитов, гемоглобина и уровне общего билирубина.

    Вне зависимости от протокола лечения основными этапами терапии являются:

    - индукция – предполагает максимально быстрое сокращение опухолевой массы и достижение полной ремиссии (уменьшение количества лейкемических клеток на 99 – 99,9%);

    - консолидация – закрепление достигнутого противоопухолевого эффекта, полное уничтожение лейкемических клеток, оставшихся после индукции;

    - реиндукция – повторные курсы индукции на фоне поддерживающей терапии;

    - профилактика нейролейкемии – распределяется на все периоды лечения – индукцию, консолидацию, поддерживающую терапии;

    - поддерживающая терапия – продолжение цитостатического воздействия в малых дозах (начинается с момента достижения ремиссии и продолжается до окончания общей длительности лечения 2 года).

    Схема лечения больного стандартной группы риска по современному протоколу ALL-МВ-2008

    Индукция (продолжительность с 1 по 36 день лечения)

    Дексаметазон – 6 мг/м2 per os на весь курс лечения

    или

    Цитостатический эффект, блокирует размножение бластных клеток

    Метилпреднизолон – 60 мг/м2 per os на весь курс лечения +

    Винкристин 1,5 мг/м2 в/в 1 раз в неделю +

    Тормозит синтез РНК, блокирует митозы клеток

    Рубомицин 45 мг/м2 в/в на 8-й день терапии и на 22-й день – по показаниям +


    Противоопухолевый антибиотик

    Эндолюмбальное введение метатрексата + цитозара + преднизолона 1 раз в неделю №6 в возрастной дозировке



    Консолидация (состоит из 3-х фаз: S1 – с 7 по 12 неделю, S2 – c 15 по 20 неделю и S3 – с 23 по 28 неделю)

    6-меркаптопурин – 50 мг/м2 per os ежедневно +




    Блокируют компоненты клеточного цикла

    Метатрексат – 30 мг/м2 в/м 1 раз в неделю

    L-аспарагиназа 10000 Ед/м2 в/м 1 раз в неделю

    Подавляет включение нуклеотидов в ДНК

    После каждой из фаз проводятся 2-х недельные курсы реиндукции

    Реиндукция (13-14, 21-22, 29-30 недели лечения)

    Дексаметазон – 6 мг/м2 per os на весь курс лечения

    +

    Винкристин 1,5 мг/м2 в/в 1 раз в неделю

    +

    Эндолюмбальное введение метатрексата + цитозара + преднизолона №3 на 13, 21 и 29 неделях лечения в возрастной дозировке (профилактика нейролейкемии).

    Поддерживающая терапия (начинается с 31-33 недели лечения и продолжается до конца лечения (2 года)

    Представлена курсами полихимиотерапии – (6 недель терапии)

    6-меркаптопурин – 50 мг/м2 per os ежедневно +


    Блокируют компоненты клеточного цикла

    Метатрексат – 30 мг/м2 в/м 1 раз в неделю +

    Эндолюмбальное введение метатрексата + цитозара + преднизолона №4 на 37, 45, 53 и 61 неделях лечения в возрастной дозировке (профилактика нейролейкемии)



    Профилактика нейролейкемии. Эндолюмбально вводятся метатрексат + цитозар + преднизолон в возрастных дозировках в периоды индукции №6, консолидации с курсами реиндукции №3 и поддерживающей терапии №4 на первом году лечения.

    Лечение нейролейкемии. Дети с поражением ЦНС рандомизируются по промежуточной и высокой группе риска с проведением шести дополнительных люмбальных пункций в период консолидации (три – на фазе S2 и три - на фазе S3). Дополнительно проводят краниальное облучение головного мозга в дозе 18 Гр. Как и для профилактики эндолюмбально вводится метотрексат + цитозар + преднизолон (дозирование препаратов проводится соответственно возрасту ребенка).

    Сопроводительная терапия направлена на профилактику синдрома острого лизиса опухоли, профилактику инфекционных заболеваний и включает посиндромную, инфузионную, антибактериальную, микостатическую, многокомпонентную заместительную гемокомпонентную терапию (эритроцитарная масса, тромбомасса, тромбоконцентрат). Для коррекции лейкопении применяются рекомбинантные заместительные факторы – граноцит, нейпоген, лейкомакс, иммуноглобулины.

    Декретированные сроки проведения пункций костного мозга: 1-й день протокола – для верификации диагноза, 15 и 36 дни протокола для подтверждения клинико-лабораторной ремиссии и перехода к консолидации.

    Принципы терапии ОнеЛЛ практически не отличаются от таковых при ОЛЛ, но имеют совсем иные протоколы лечения (OML-BFM-2002). Этапы терапии включают индукцию, раннюю и позднюю интенсификацию, поддерживающую и профилактику нейролейкемии. Лечение ОнеЛЛ гораздо сложнее и связано с частым возникновением опасных для жизни осложнений.

    Особенности лечения рецидива Л. Для оптимизации лечения детей с рецидивом ОЛЛ разработан протокол ALL-REZ BFM 2002. Полихимиотерапия короткими интенсивными курсами, между которыми имеются короткие свободные от лечения интервалы, зарекомендовала себя, как успешная форма индукционной и консолидирующей терапии. Она сопровождается профилактическим (лечебным) облучением головного мозга и поддерживающей терапии.

    Новые методы лечения:

    Критерии полной ремиссии:

    - отсутствуют клинические проявления патологического процесса;

    - отсутствие бластных клеток в периферической крови;

    - содержание бластных клеток в костном мозге не превышает 5 %;

    - соотношение гранулоцитарного, эритроидного и мегакариоцитарного ростков приближается к нормальному.

    Осложнения терапии Л:

    • вторичный цитопенический синдром – анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения;

    • панкреатопатии, язвенные поражения ЖКТ, токсические и вирусные гепатиты, геморрагический цистит, поражение кожи (эритема, эрозии) и слизистых оболочек, нейротоксичность, эндогенный гиперкортицизм – гипергликемия (ожирение, артериальная гипертензия);

    • токсические и вирусные миокардиты, кардиопатии;

    • ДВС-синдром, кровотечения;

    • инфекционные (бактериальные, вирусные, грибковые) стоматиты, бронхиты, пневмонии, энтероколиты, сепсис;

    • синдром острого лизиса опухоли;

    • энцефалопатии, нейропатии – тошнота, рвота, сонливость, головная боль, нарушение суточного ритма температуры, нарушение двигательных и тактильных функций.

    Течение острого Л носит прогрессирующий характер и зависит от варианта Л, стадии процесса, возраста ребенка в совокупности клинико-параклинических характеристик заболевания.

    Прогноз зависит от варианта Л, пола, возраста. Благоприятный прогноз (шансы на выздоровление более 80%) – возраст от 2 до 10 лет; неблагоприятный до 1 года; дискутабельный в пубертатном периоде.

    По данным мировой литературы бессобытийная выживаемость (5 лет) при OЛЛ – 70-80%, при OMЛ –30-40%.

    За рубежом перед началом лечения Л проводится молекулярно-генетическое исследование, для определения прогноза заболевания и выбора тактики терапии.

    Вопросы к экзамену. Острый лимфобластный лейкоз. Современные представления об этиопатогенезе злокачественных заболеваний кроветворной системы. Классификация. Диагностика лейкозов (морфологические, цитохимические, цитогенетические методы, метод иммунофенотипирования). Клиническая картина. Дифференциальный диагноз. Течение. Осложнения. Лечение (программная полихимиотерапия, лучевая и сопроводительная терапия). Профилактика и лечение нейролейкоза. Особенности лечения рецидива лейкоза. Показания к трансплантации костного мозга (ТКМ). Прогноз.

    Острый миелобластный лейкоз. Клиническая картина. Диагностика. Дифференциальный диагноз. Течение. Осложнения. Современные подходы к терапии. Показания к трансплантации костного мозга. Прогноз




    ЧАСТЬ 2
    1   ...   32   33   34   35   36   37   38   39   ...   57


    написать администратору сайта