Н. И. Каракчиев военная токсикология и защита от ядерного и химического оружия

• Название: Н. И. Каракчиев военная токсикология и защита от ядерного и химического оружия
• Анкор: 2-81.doc
• Дата: 08.04.2017
• Размер: 1.61 Mb.
• Имя файла: 2-81.doc
• Тип: Документы; #4618
• страница: 6 из 8

Анионный участок Эстерозный участок
Рис. 13. Активный центр холинэстеразы и взаимодействие с ацетилхолином, приводящее к его гидролизу.

Антихолинэстеразная теория механизма действия ФОВ. Биохимическими исследованиями установлено, что ФОВ и ФОС при минимальных концентрациях (порядка 10^-6—10^-8 моль) в организме и в опытах in vitro вызывают резкое угнетение (ингибирование) холинэстеразы (АХЭ и БуХЭ), вследствие чего гидролиз ацетилхолина прекращается или замедляется. Он накапливается в синапсах, вызывает возбуждение холинорецепторов, перевозбуждение нервной системы, судороги, затем угнетение и паралич нервной системы.

Реакция ФОВ с холинэстеразой имеет сложный, многоступенчатый характер. Реакционная способность ФОВ соединяться с холинэстеразой объясняется поляризуемостью связи Р = 0: пара электронов от атома фосфора смещается в сторону кислорода (вследствие более сильной электрофильности кислорода), кислород приобретает избыток их и нуклеофильные свойства, фосфор становится электрофильным и легко вступает в соединение с нуклеофильными реагентами, например, гидроксильной группой эстеразного участка фермента (серина):



Образуется фосфорилированная ацетилхолинэстераза, не способная гидролизовать ацетилхолин в синапсах:


Еще более сильное антихолинэстеразное действие оказывают ФОВ типа v-газов, которые благодаря наличию аминогруппы способны соединяться не только с эстеразным гидроксилом серина, но и с анионным участком фермента:


Было выяснено, что соединение ФОВ с ферментом происходит в несколько стадий. В первые минуты и часы после отравления возможно отщепление ОВ от фермента с помощью реактиваторов холинэстеразы. Затем наступает «старение» фосфорилированного фермента (в результате сложной перестройки комплекса), и отщепление ОВ становится невозможным. Особенно быстро происходит старение связи зомана; восстановление фермента, связанного с зоманом, практически невозможно. Обратимые ингибиторы холинэстеразы (прозерин, галантамин) соединяются с ферментом по анионному участку, частично по эстеразному участку, связи эти непрочные и активность холинэстеразы быстро восстанавливается.

При изучении ФОВ и различных ФОС было установлено, что, как правило, чем сильнее выражено антихолинэстеразное действие данного вещества, тем выше его токсичность. Тяжесть поражения в определенной степени зависит от степени ингибирования ацетилхолинэстеразы. При тяжелых смертельных поражениях наблюдается почти 100% угнетение АХЭ в крови и центральной нервной системе. По данным ряда авторов (Сгоb, 1956, и др.), при поражении легкой степени активность АХЭ в крови по сравнению с нормой снижается на 20—25%, при поражении средней степени —на 80—90%, при тяжелых поражениях — на 95—99%.

Патофизиологические эффекты накопления ацетилхолина. Накопление ацетилхолина вследствие угнетения ацетилхолинэстеразы приводит к перевозбуждению М- и Н-холинореактивных систем на периферии и в центральной нервной системе. Перевозбуждение М-холинорецепторов обозначается как мускариноподобное действие, которое клинически выражается как перевозбуждение парасимпатической нервной системы. Перевозбуждение Н-холинорецепторов обозначается как никотиноподобный эффект, который проявляется перевозбуждением систематических ганглиев и мионевральных синапсов поперечнополосатой мускулатуры. Кроме этого, выделяют центральное действие ФОВ, которое зависит как от накопления ацетилхолина, так и от других причин (кислородного голодания и др.). Причем ацетилхолин оказывает двухфазное действие на синапсы: после первоначального возбуждения могут наступить стойкая деполяризация постсинаптической мембраны, синаптический блок, угнетение нервной системы и мионевральных синапсов (в особенности дыхательной мускулатуры). Наиболее характерные симптомы этих эффектов приведены в табл. 4.

Таблица 4
Патофизиологические эффекты действия ФОВ, связанные с накоплением ацетилхолина в синапсах и возбуждением холинорецепторов

Мускариноподобное действие	Никотиноподобное действие	Центральное действие
Глаза — миоз, спазм аккомодации, ухудшение зрения вдаль и в темноте	Мускулатура — слабость, фибрилляции мышц, скованность, затем общая слабость мышц и дыхательной мускулатуры	Головная боль, головокружение, страх, напряженность, возбуждение, бессонница
Легкие — бронхоспазм, одышка, удушье, бронхорея
Сердце — брадикардия Органы пищеварения — саливация, тошнота, рвота, гиперсекреция, спазмы, тенезмы, понос	Симпатические ганглии — тахикардия, повышение артериального давления, ишемия миокарда и головного мозга	Тремор мышц, атаксия
Повышенная потливость		Потеря сознания, тонико-клонические судороги
Сокращение матки и мочевого пузыря		Кома, угнетение дыхательного и сосудодвигательного центров

Теории неантихолинэстеразного действия ФОВ. Исследованиями ряда авторов (С. Н. Голиков, Р. С. Рыболовлев, В. Б. Прозоровский, Н. В. Саватеев и др.) убедительно доказано прямое воздействие ФОС на холинорецелторы, реакция с эстерофильным или анионным участком холинорецепторов. Предполагают, что «такие ганглионарные эффекты, как брадикардия и гипертензия..., связаны с действием ФОС на холинорецепторы симпатических и парасимпатических ганглиев» (В. Б. Прозоровский, Н. В. Саватеев, 1976). Мионевральный блок дыхательной мускулатуры при тяжелых поражениях ФОВ также, видимо, связан с прямым действием ФОС на Н-холинорецепторы мышц, может сниматься реактнваторами холинэстеразы без повышения активности фермента.

ФОВ и ФОС вызывают также угнетение ряда других ферментов например, некоторых эстераз крови и печени, алиэстеразы (β-эстеразы), липазы. Угнетение этих ферментов, возможно имеет значение в патогенезе отравления некоторыми ФОС.

В последние десятилетия большое признание получили теории действия циклических нуклеотидов — цАМФ и цГМФ, которые, по современным взглядам, считаются внутриклеточными мессенджерами (посредниками) действия нейромедиаторов и «универсальными регуляторами» ряда жизненных процессов (обзоры Б. Ф. Коровкина, М. Дж. Берридж и др.).

Циклоаденозинмонофосфат (цАМФ) является внутриклеточным мессенджером норадреналина (адреналина) образуется из АТФ путем отщепления двух молекул фосфата и циклизации под действием фермента аденилатциклазы (АЦ), может превращаться в АТФ ферментом фосфодиэстераза. Считают что при действии адреналина (норадреналина)


на адренорецептор активируется аденилатциклаза, образуется цАМФ, который активирует ряд ферментных систем (протеинкиназ и др.) приводит к высвобождению ионов кальция и обеспечивает адреномиметическое действие нейромедиаторов.

Циклогуанозинмонофосфат (цГМФ) является внутриклеточным мессенджером ацетилхолина, оказывает холиномиметическое действие, образуется из ГТФ (гуанозинтрифосфата) также путем отнятия двух молекул фосфата и циклизации под действием гуанозилатциклазы, может превращаться в ГТФ также ферментом фосфодиэстеразой. При действии


ацетилхолина на холинорецептор образуется цГМФ, открываются натриевые (кальциевые) каналы, проявляется холиномиметическое действие.

В работе Е. В. Гембицкого и Л. М. Печатникова показано, что при бронхиальной астме в ряде случаев наблюдается снижение активности холинэстеразы и повышение содержания цГМФ. При отравлении зоманом при почти полном ингибировании ацетилхолинэстеразы отмечается повышенное содержание цГМФ в головном мозге, что может стимулировать возникновение судорог (Sevaljevich, 1981, Lungy, 1983, и др.).

При введении этим животным клоназепана (транквилизатора) содержание цГМФ снижалось, что способствовало прекращению судорог.

Превращения ФОВ в организме. Метаболические превращения различных ФОС подробно разбираются в специальных руководствах и монографиях (Е. А. Лужников, Ю. С. Каган, Г. Могош, О. Брайн и др.). Основными видами превращений ФОВ (зарин, зоман, ви-экс) являются способность к неспецифической сорбции белками крови и ферментативный гидролиз. В крови животных и других тканях, главным образом в печени, обнаружены ферменты типа фосфатаз (условно называли — зариназы, зоманазы), под действием которых происходит гидролиз ФОВ с образованием практически нетоксичных веществ. Было отмечено, что гидролиз ФОВ у различных животных происходит с различной скоростью, и от этого в определенной степени зависит различная токсичность вещества. С другой стороны, токсичнотъ некоторых ФОС (инсектицидов) в организме усиливается в результате ферментативного окисления или перегруппировки атомов под действием микросомальных оксидаз печени и цитохрома Р-450 («летальный синтез»). Например, происходит окислительная десульфурация метафоса и тиофоса, при этом усиливается токсичность и антихолинэстеразное действие, так как связь

более поляризована, чем связь


Резюмируя все вышеизложенное, можно сделать вывод, что механизм действия ФОВ (ФОС) весьма сложен, в нем играют роль многие факторы: ингибирование ацетилхолинэстеразы и накопление ацетилхолина в синапсах (ведущий фактор) и связанное с этим мускарино- и никотиноподобное действие, прямое действие на холинорецепторы (главным образом на никотиночувствительные), процессы детоксикации, возможно, повышение содержания в головном мозге цГМФ.

Следует также отметить, что к ФОВ более чувствительны высокоорганизованные животные, например обезьяны, затем собаки. Кошки в 3—4 раза, крысы в 8 раз, мыши в 15 раз, лягушки в 400 раз менее чувствительны, чем собаки. Самки чувствительнее, чем самцы.

А

Б

Рис. 14 Миоз, вызванный действием ФОВ:

А — зрачок в норме, Б — миоз
2.3. КЛИНИКА ПОРАЖЕНИЯ

Все ФОВ вызывают почти одинаковую клинику поражения. Различные клинические формы поражения зависят главным образом от дозы и путей проникновения ОВ в организм.

Клиника ингаляционных поражений. Ингаляционные поражения в зависимости от концентрации паров и аэрозолей ОВ в воздухе, экспозиции и состояния организма бывают легкой, средней и тяжелой степени.

Поражение легкой степени (миотическая форма) развивается при низких концентрациях ОВ (0,001–0,00001 мг/л воздуха) и при коротких экспозициях. Первым симптомом поражения обычно является чувство стеснения и сдавления в груди (загрудинный эффект). Через 5–7 мин появляется миоз (рис. 14): зрачки суживаются часто до величины булавочной головки (1–2 мм в диаметре) и не расширяются в темноте, что приводит к потере сумеречного зрения. Одновременно появляется спазм аккомодации: цилиарная мышца спастически сокращается, цинновая связка расслабляется, хрусталик становится более выпуклым, что приводит к нарушению аккомодации и снижению зрения вдаль. Наблюдаются неприятное ощущение в глазах, гиперемия, склер, небольшое слезотечение, боль в глазницах. Отмечаются головная боль, слабость, может быть брадикардия или тахикардия, иногда тошнота, нервное возбуждение. В настоящее время выделяют несколько форм поражения ФОВ легкой степени (П. П. Лихушин, 1973): миотическая форма с преобладанием нарушений зрения; диспноэтическая форма, при которой кроме миоза характерны учащение дыхания, легкая одышка, обильные выделения из носа, саливация; невротическая форма, сопровождающаяся головными болями, беспокойством, бессонницей, возбуждением или подавленным настроением, чувством тревоги и страха; кардиальная форма с явлениями коронароспазма и кардиалгии; желудочно-кишечная форма, при которой появляются боли типа кишечных колик и диспепсические явления, тошнота, рвота.

Симптомы поражения продолжаются в течение первых суток, через 2–5 сут. наступает выздоровление. Такие пораженные, как правило, не нуждаются в госпитализации, они проходят амбулаторное лечение в команде выздоравливающих в омедб дивизии.

Поражение средней степени (бронхоспастическая или астматическая форма). При этом к вышеописанным симптомам присоединяется бронхоспазм: затрудняется дыхание, появляются, приступы удушья, напоминающие бронхиальную астму. Одновременно отмечаются гиперсаливация, тошнота, часто рвота, могут быть боли в животе и понос. Появляются фибриллярные подергивания мышц, тремор конечностей, лица и туловища, повышение сухожильных рефлёксов. Часто бывают нервно-психическое возбуждение, страх, эмоциональные нарушения, сильная головная боль, спутанность мышления, бессонница, плохой сон с кошмарными сновидениями. Пульс уреженный, напряженный. Со стороны легких отмечаются явления острой эмфиземы. Приступы удушья, вначале могут быть очень частыми и длительными, затем постепенно урежаются, но наблюдаются в течение 1–2 сут. Состояние пораженных бывает весьма тяжелым. Через 2–3 дня оно улучшается, однако в течение 1–2 нед. наблюдаются нарушения неврозо-неврастенического характера: головные боли, боли и неприятные ощущения в области сердца, неустойчивость пульса и артериального давления, бессонница, кошмарные сновидения, общая слабость, эмоциональная неустойчивость и другие симптомы. Такие пораженные требуют госпитального лечения. Опасность этой формы поражения еще заключается в том, что в первые часы это может быть замедленная форма тяжелого поражения и в случае недостаточно энергичных мер лечения могут появиться судороги и даже наступить летальный исход.

Поражение тяжелой степени (генерализованная или судорожно-паралитичёская форма). В клинике тяжелой формы поражения различают три периода (или стадии) состояния пораженного. В начальной стадии через несколько минут после воздействия ОВ состояние пораженного резко ухудшается. У него появляются миоз, затрудненное дыхание, резко выраженный бронхоспазм, приступы удушья, слюнотечение. Характерны шумное дыхание, эмфизематозность легких, могут быть влажные хрипы вследствие бронхореи (выделения слизи в бронхах). Отмечаются психомоторное возбуждение, головокружение, головная боль, страх, спутанность сознания, атаксия, затруднение речи. Появляются фибрилляции отдельных мышц, дрожание конечностей (тремор). Со стороны желудочно-кишечного тракта могут быть спазматические боли в животе, тошнота, рвота, иногда понос. Пульс чаще уреженный, артериальное давление повышено. Нарушается зрение вдаль. Заметно выражены слюнотечение и потливость. Затем через несколько минут все эти симптомы усиливаются, тремор приобретает общий характер, начинаются подергивания мимической мускулатуры, удушье сопровождается цианозом.

Затем наступает потеря сознания и следующая судорожная стадия поражения. Пораженный падает, появляются сильнейшие тонико-клонические судороги всего тела. Приступы судорог могут повторяться очень часто. Во время судорог зрачки сужены, не реагируют на свет, изо рта выделяются пенистая слюна и слизь. Дыхание судорожное, во время приступа судорог очень слабое, в перерывах между судорогами глубокое клокочущее дыхание. Кожные покровы и слизистые цианотичны. Пульс учащается, артериальное давление снижается, тоны сердца глухие. Частые и длительные приступы судорог являются неблагоприятным прогностическим признаком. Судорожная стадия может длиться несколько минут и даже несколько часов.

В неблагоприятных случаях она переходит в паралитическую или коматозную стадию, при которой судороги ослабевают по частоте и силе, а затем прекращаются, и развивается глубокая кома, свидетельствующая об угнетении нервной системы. Дыхание становится редким, аритмичным, развивается недостаточность дыхательной мускулатуры вследствие мионевральной блокады в синапсах. Все мышцы расслабляются, но иногда могут быть редкие судорожные сокращения мышц. Цианоз резко усиливается. Пульс становится редким, нитевидным. Наблюдается непроизвольное отхождение мочи и кала. Снижается температура тела. Затем наступает паралич дыхательного центра. После остановки дыхания сердца еще продолжает работать в течение нескольких минут. Стадия клинической смерти может длиться также несколько минут. После остановки сердца в течение 3–5 мин могут наблюдаться подергивания отдельных мышц.

В случае благоприятного течения и после оказания медицинской помощи судороги прекращаются, восстанавливается сознание, состояние пораженного улучшается. Однако в течение 1–3 сут. он является нетранспортабельным из-за резких нарушений дыхания, сердечно-сосудистой системы и резкой слабости. Могут быть повторные приступы судорог, трудно восстанавливаются последствия резких нарушений жизненно важных функций организма. Полное выздоровление наступает через 3–8 нед.

Наиболее опасной является молниеносная форма тяжелого поражения. Пораженный почти сразу теряет сознание, судорожная стадия кратковременна или даже отсутствует, через 1–3 мин наступает паралитическая стадия и через 5–15 мин — смерть на поле боя (в очаге заражения). По данным некоторых авторов (Gгоb, 1956, и др.), при тяжелом поражении зарином симптомы поражения могут развиваться в следующей последовательности: через 30 с — тяжесть в груди, головокружение, расстройства координации движений; в течение 1 мин — потеря сознания, прострация, максимальное сужение зрачков; до 5 мин — обильная саливация, общие мышечные подергивания, судороги, закупорка верхних дыхательных путей бронхиальным секретом и слюной, вялый паралич, резкое ослабление дыхания; от 5 до 15 мин — резкий цианоз, коллапс, остановка дыхания, смерть.

В клинике кожно-резорбтивных, комбинированных и пероральных поражений имеются некоторые особенности. Кожно-резорбтивные поражения могут быть следствием попадания капельно-жидких ОВ на открытые участки кожи или одежду, а также следствием попадания аэрозолей ФОВ и даже воздействия высоких концентраций паров ФОВ. Наибольшую опасность представляют в этом отношении v-газы, обладающие чрезвычайно высокой кожно-резорбтивной токсичностью. Всасывание ОВ через кожу происходит не сразу, поэтому отмечается скрытый период продолжительностью до 10–З0 мин. Первый симптом поражения (если на пораженном был надет противогаз) — это обычно фибриллярные подергивания мышц в области проникновения ОВ. И дальнейшем появляются тремор мышц и все другие симптомы поражения, как при ингаляционном. Если на пораженном был надет противогаз, то миоз отсутствует, наоборот зрачки будут расширены или миоз появляется позже, в судорожной или паралитической стадии. Следует также отметить, что кожно-резорбтивные поражения труднее других форм поддаются лечению, что можно объяснить продолжением всасывания ОВ из подкожно-жировой клетчатки. Судорожная стадия может появиться через 1–3 ч после контакта с ОВ, при кажущемся благоприятном течении поражения в первые часы.

При комбинированных поражениях, когда ФОВ попадает в рану в виде капель или аэрозоля или вместе с осколком от химического боеприпаса, первым симптомом поражения являются фибриллярные подергивания мышц в ране. Затем ОВ быстро всасывается из раны и наступает общее поражение, аналогично кожно-резорбтивной форме поражения. Более опасны некровоточащие раны и широкие ожоговые поверхности. Кровотечение смывает часть ОВ из раны, и может быть поражение более легкой степени (не смертельное). В случае благоприятного течения при попадании ФОВ в ране, так же как и на коже, никаких воспалительных явлений не наблюдается, и рана ничем не отличается от обычной.