зайко. Н. Н. Зайко Патологическая физиология Введение Предмет и задачи патологической физиологии Патологическая физиология есть наука, изучающая жизнедеятельность больного организма. Программа
 Скачать 7.32 Mb.
|
|
Молекулярная гетерогенность коллагена. Подобно тому как существует несколько типов гемоглобина, так существует и несколько генетически детерминированных типов коллагена. Это обусловлено тем, что в норме в фибробластах синтезируется пять первичных полипептидных цепей – ?1,(I), ?2(II), ?1,(III), ?1(IV) и ?2 которые отличаются друг от друга по набору аминокислот и другим признакам. Так, если в ?1(I)-цепи гидроксилировано только пять из 30 остатков лизина, то в ?2(II)-цепи – 23 из 26. От этого в свою очередь зависит количество поперечных связей между цепями и количество связанных углеводов. Различная комбинация пяти первичных цепей в трехспиральных молекулах приводит к возникновению четырех типов коллагена. Как видно из табл. 10, коллаген типа I содержится в сухожилиях, костной ткани, коже, коллаген типа II – в хрящевой ткани. Коллаген типа III называют эмбриональным, потому что он обнаруживается в тканях плода, в опухолях. Этот же коллаген обычно находят и в сосудах. Базальная мембрана состоит из коллагена типа IV. Таблица 10. Генетические типы коллагена
Молекулярная организация типов коллагена соответствует функциональной нагрузке, которую он несет в данном органе. Так, сухожилия испытывают нагрузку растяжением, и потому они состоят из параллельных толстых пучков коллагена типа I. Хрящевая ткань подвергается большому сдавлению, и потому архитектоника коллагена в ней иная; тонкие нити коллагена типа II имеют трехмерную пространственную конфигурацию и тесно связаны с гликопротеидами. Кожа и кровеносные сосуды должны обладать растяжимостью во всех направлениях, поэтому комбинация коллагена типа I и типа III здесь является оптимальной. Молекулярная структура коллагена типа IV такова, что она обеспечивает главную функцию базальной мембраны – проницаемость. Распределение типов коллагена по органам может меняться при патологии. Так, фибробласты или клетки неисчерченной мышечной ткани в результате мутации начинают синтезировать "не свой" коллаген. Например, при таком наследственном заболевании соединительной ткани, как синдром Элерса – Данлоса, в коже, аорте и кишках полностью отсутствует коллаген типа III. При другом наследственном заболевании – несовершенном остеогенезе (osteogenesis imperfecta) – в костной ткани обнаруживается коллаген типа III, тогда как в норме он отсутствует. Оба заболевания характеризуются резким нарушением биомеханических свойств соединительной ткани. Появление в тканях несвойственных им типов коллагена наблюдается при действии различных патогенных факторов, влияющих на посттрансляционные этапы биосинтеза коллагена. При атеросклерозе, например, в стенке сосудов резко уменьшается количество свойственного им коллагена типа III. В воспаленных тканях, особенно в стадии пролиферации, увеличивается количество фетального коллагена типа III. Возможно, что в этом проявляется дедифференцировка клеток грануляционной ткани и приближение их по биосинтетическим возможностям к эмбриональной ткани. Наконец, патология коллагена может возникнуть от того, что нарушается соотношение между коллагенами и другими элементами соединительной ткани (кислыми гликозаминогликанами, гликопротеидами), которые оказывают модулирующее влияние на конформацию коллагена. Экспериментальное моделирование болезней коллагена. Латиризм. Латиризм – заболевание, которое возникает у животных при скармливании им растения чины душистой (Latirus odoratum), а также при введении некоторых синтетических веществ – латирогенов (ос-аминопропионйтрил, семикарбазид, Д-пеницилламин). Проявляется заболевание в виде поражений соединительной ткани, нарушением роста костей и хрящевой ткани. Грудная клетка таких животных деформирована, позвоночный столб искривлен, межпозвонковые диски уплощены, суставы "разболтаны". Сосуды утрачивают эластичность, образуются аневризмы. Пролиферация фибробластов при этом повышена, но продуцируемый ими коллаген характеризуется неправильным, неупорядоченным расположением. Смысл описанной экспериментальной модели состоит в том, что она имеет определенное сходство с заболеваниями соединительной ткани у людей (см. табл. 11). Что касается механизма действия латирогенов, то, по-видимому, он заключается в связывании латирогенами карбонильных групп аминокислот (лизина) и блокировании связи между ними и аминной группой лизина соседней ос-цепи. Это уменьшает внутримолекулярные поперечные связи, столь важные для устойчивости коллагена к действию ферментов и других повреждающих факторов (колебания рН, температуры, радиация). Таблица 11. Наследственные заболевания системы соединительной ткани
Распад коллагена. В норме коллаген характеризуется относительно низкой интенсивностью обмена. Период полураспада различных типов коллагена колеблется от нескольких дней до года. В деградации коллагеновых белков главную роль играет специальный фермент коллагеназа, расщепляющий молекулу коллагена на две неравные части. Дальнейший распад идет уже под влиянием обычных протеолитических ферментов, которые на нативный коллаген не действуют. Антигенные свойства коллагена. Зрелый коллаген не обладает выраженным антигенным действием. Чтобы получить иммунный ответ, требуется вместе с коллагеном ввести животному стимулятор Фрейнда[1]. В этом отношении проколлаген более активен. Объясняется это тем, что молекулы проколлагена на обоих своих концах имеют неспирализованные участки (16 аминокислотных остатков на аминном конце и 25 на карбоксильном) – телопептиды. Допускают, что именно они несут на себе детерминантные группы. Этих группировок в зрелом коллагене нет, так как его созревание вне клетки обязательно сопряжено с ферментативным отщеплением телопептидов. Возможно, что при денатурации коллагена, например, лизосомальными ферментами открываются другие детерминанты а-цепей, и коллаген приобретает большую антигенность. Диффузные болезни соединительной ткани Диффузные болезни соединительной ткани (коллагенозы) представляют собой группу болезней, при которых наблюдается генерализованное поражение соединительной ткани. Это поражение может проявляться главным образом со стороны суставов (ревматоидный артрит), сердца (ревматизм), кожи (склеродермия) или сосудов (узелковый периартериит). Системная красная волчанка проявляется поражением всей соединительной ткани. Этиология. Причиной болезни может послужить инфекция, особенно стрептококковая, охлаждение, избыточная инсоляция, лекарственная непереносимость. Определенную роль играет наследственное предрасположение. Патогенез. Диффузные болезни соединительной ткани являются типичным примером аутоиммунных болезней. Доказательством этого является содержание в крови антител, реагирующих с собственными тканями организма; скопление в пораженной ткани лимфоцитов и плазмоцитов; наличие в очаге поражения комплексов антиген – антитело; эффективность иммунодепрессантов. Начинается процесс тем, что появившийся аутоантиген действует на иммунокомпетентные клетки, и они вырабатывают антитела против "своего". Вторая возможность возникновения болезни заключается в том, что под влиянием этиологического фактора лимфоциты так меняют свои свойства, что начинают реагировать на свое, как на чужое (запретные клоны). Это относится как к В-, так и Т-лимфоцитам. Антитела при этом образуются против всех элементов соединительной ткани, в том числе против ядерной ДНК и цельных ядер клеток. Что касается коллагена, то здесь возможна специфическая аутоиммунная реакция, но, как уже было сказано выше, вероятность этого невелика. Повреждение коллагена скорее объясняется тем, что циркулирующие в крови комплексы антиген – антитело при прохождении через сосудистую стенку задерживаются на базальной мембране, в состав которой входит коллаген. К комплексам антиген – антитело присоединяется комплемент, который вызывает дополнительное повреждение коллагена. Процесс усугубляется тем, что сюда устремляются нейтрофильные гранулоциты и другие клетки воспаления. Фагоцитируя комплексы, они сами после этого часто разрушаются, освобождая свои лизосомальные ферменты. Последние подвергают гидролитическому расщеплению белки, нуклеиновые кислоты и тем создают условия для появления новых аутоантигенов. Создается своеобразный порочный круг, объясняющий системность поражения и длительность течения болезни. Иммунологические расстройства при этом всегда сочетаются с нарушениями микроциркуляции. Иммунные комплексы, оседая на мембранах капиллярных сосудов, увеличивают их проницаемость. Контакт с поврежденной сосудистой стенкой активирует фактор Хагемана и кининовую систему. Выход фибрина за пределы сосуда и отложение его между коллагеновыми волокнами и внутри них приводят к фибриноидному набуханию, что является одним из самых характерных признаков диффузных болезней соединительной ткани. |