Национальная программа
 Скачать 0.83 Mb.
|
|
Методы, использованные для сбора/селекции доказательств поиск в электронных базах данных по ключевым словам, связанным с витамином D и соответствующими разделами клинических рекомендаций. В основу клинических рекомендаций положены существующие консенсусы и рекомендации Глобальный консенсус по профилактике и лечению рахита 2016 года, рекомендации по витамину D Международного фонда остеопороза 2010 года, нормы потребления кальция и витамина D Института медицины США 2010 года [28], клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике дефицита витамина D Международного эндокринологического общества Endocrine Society) 2011 года [29], рекомендации для швейцарской популяции Федеральной комиссии по питанию 2011 года [30], рекомендации Общества исследования костей и минерального обмена Испании 2011 года [31], рекомендации Национального общества по остеопорозу Великобритании 2014 года [33], клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике дефицита витамина D у взрослых Международного эндокринологического общества (Российской ассоциации эндокринологов) 2015 года [34], а также эпидемиологические данные и научные работы поданной проблематике в Российской Федерации [35]. Методы, использованные для оценки качества Консенсус экспертов. Консультации и экспертная оценка Проект клинических рекомендаций обсуждался в рамках экспертных советов, состоящих из ведущих специалистов регионов Российской Федерации 15.12.2014, 15.02.2015, 12.10.2015, 16.02.2016, 17.10.2016, Таким образом, проект клинических рекомендаций выносился на обсуждение среди специалистов профессорско-преподавательского состава, организаторов здравоохранения в области педиатрии, эндокринологии и практических специалистов. Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были проанализированы экспертами, которые пришли к заключению, что все предложения, замечания, исправления приняты, исправлены и риск ошибок минимален. Утверждение клинических рекомендаций Данные клинические рекомендации утверждены 23.01.2017 на заседании экспертного совета. Конфликт интересов У авторов и экспертов не было конфликта интересов при создании клинических рекомендаций КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ РЕКОМЕНДАЦИЙ. Диагностика 1.1. Обязательный скрининг для выявления детей и подростков с дефицитом витамина показан пациентам, имеющим факторы риска его развития (недоношенные и маловесные дети дети с избыточной массой тела и ожирением клиническими признаками рахита, а также имеющие костные деформации дети с синдромом мальабсорбции – целиакия, муковисцидоз; дети с аутоиммунными заболеваниями пациенты с хронической болезнью почек. Оценка статуса витамина D должна проводиться путем определения уровней 25(ОН)D в сыворотке крови надежным методом. Рекомендуется проверка надежности используемой в клинической практике методики определения витамина относительно международных стандартов. При определении уровней 25(OH)D в динамике рекомендуется использование одного итого же метода. Адекватный уровень витамина D определяется как концентрация 25(ОН)D более 30 нг/мл (75 нмоль/л), недостаточность – концентрация ОН 21–30 нг/мл (51–75 нмоль/л), дефицит – менее 20 нг/мл (50 нмоль/л). 1.4. Уровень с возможным проявлением токсичности – концентрация 25(ОН)D более 100 нг/мл (>125–250 нмоль/л), абсолютно токсичный уровень – концентрация ОН более 200 нг/мл (>500 нмоль/л). 1.5. Роль витамина D не ограничивается классическими, костными (кальцеми- ческими), эффектами. Он оказывает большое количество внекостных (некальце- мических) эффектов. Измерение уровня ОН в сыворотке крови для оценки статуса витамина не рекомендуется, но применимо с одновременным определением ОН при некоторых заболеваниях, связанных с врожденными и приобретенными нарушениями метаболизма витамина D и фосфатов, экстраренальной активностью фермента 1α-гидроксилазы (например, при гранулематозных заболеваниях. Профилактика. Рекомендуемым препаратом для профилактики дефицита витамина D является холекальциферол (D 3 ). 2.2. Детям в возрасте от 1 до 6 месяцев, вне зависимости от вида вскармливания, вне зависимости от сезона года, для профилактики дефицита витамина D рекомендуются препараты холекальциферола в дозе 1000 МЕ/сут пересчету детей на смешанном и искусственном вскармливании не требуется. Детям в возрасте от 6 до 12 месяцев, вне зависимости от вида вскармливания, вне зависимости от сезона года, для профилактики дефицита витамина D рекомендуются препараты холекальциферола в дозе 1000 МЕ/сут пересчету детей на смешанном и искусственном вскармливании не требуется. Детям в возрасте от 1 года до 3 лет для профилактики дефицита витамина рекомендуются препараты холекальциферола в дозе 1500 МЕ/сут. 2.5. Детям в возрасте от 3 до 18 лет для профилактики дефицита витамина D рекомендуются препараты холекальциферола в дозе 1000 МЕ/сут. 2.6. Для Европейского севера России рекомендованы следующие дозы 1–6 месяцев, вне зависимости от вида вскармливания, – 1000 МЕ/сут, 6–12 месяцев – 1500 МЕ/сут, 12–36 месяцев – 1500 МЕ/сут, дети старше 36 месяцев – 1500 МЕ/сут. 2.7. Прием холекальциферола в профилактической дозировке рекомендован постоянно, непрерывно, без перерыва в приеме в летние месяцы. Без медицинского наблюдения и контроля уровней витамина D в крови не рекомендуется назначение доз витамина D более 4000 МЕ/сут на длительный период детям до 7 лет. С целью антенатальной профилактикидефицита витамина D всем женщинам назначается МЕ в течение всей беременности, вне зависимости от срока гестации. 2.10. Дозы холекальциферола для осуществления внекостных (некальцемических) эффектов требуются большие, чем для проявления костных (кальцемических) функций. 3. Лечение. Рекомендуемым препаратом для лечения дефицита витамина D является холекальциферол. Лечение недостаточности и дефицита витамина D рекомендуется начинать с определения исходной концентрации ОН и далее дифференцированным назначением дозы холекальциферола с использованием предложенной схемы (Приложение, табл. 8). 13 3.3. У пациентов с ожирением, синдромами мальабсорбции, костными деформациями рекомендованы определение исходной концентрации ОН и дифференцированное назначение дозы холекальциферола (Приложение, табл. 9). 4. Дополнительные рекомендации 4.1. Повышение уровня ОН до 80–100 нг/мл не означает гипервитаминоз, такой уровень требует коррекции дозы холекальциферола. Контроль за возможной передозировкой холекальциферола следует проводить по уровню кальция в суточной моче (не более 2 мг/кг в сутки. Реакция Сулковича не имеет диагностической ценности, поэтому использовать ее в практике не рекомендуется. Назначение витамина D не противопоказано у детей с малым размером большого родничка. Всем детям рекомендуется адекватное возрасту потребление кальция с пищей, без добавления извне 14 1. МЕТАБОЛИЗМ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ ФУНКЦИИ ВИТАМИНА D В ОРГАНИЗМЕ ЧЕЛОВЕКА Холекальциферол (витамин D 3 ) – основная форма витамина D, которая прежде всего синтезируется под действием ультрафиолетовых лучей в коже и поступает в организм человека с пищей. С пищей в организм также может поступать эргокаль- циферол (так называемый витамин D 2 ), который вырабатывается растениями и грибами, а также содержится в дрожжах и хлебе. Наиболее важным источником витамина D для организма ребенка является дополнительная дотация. Широко распространенное мнение о достаточности пребывания ребенка на солнце становится несостоятельным ввиду ряда причин. Бо́льшая часть территории России расположена в зоне низкой инсоляции, и большинство населенных пунктов характеризуется малым числом солнечных дней в году (40–70 дней. Для синтеза витамина D необходимо УФ-излучение спектра В, которое достигает поверхности Земли далеко не во всех регионах страны. Интенсивность УФ-излучения В, достаточная для синтеза витамина D, наблюдается в основном с 11:00 до 14:00. 4. Синтез витамина D в коже сильно снижается (практически до нуля) при повышенной облачности, тумане, пыльных бурях, загрязненности воздуха и др. Солнечный свет спектра В УФ-излучения не проникает через стекло, одежду, при использовании кремов от загара. Активность синтеза витамина в коже находится в обратной зависимости от степени пигментации кожи у ребенка с исходно светлой кожей синтез витамина D про- гредиентно падает по мере усиления загара дети с темным цветом кожи составляют группу риска по гиповитаминозу, так как синтез витамина в коже у них минимален. Активный переход синтезированного витамина D из эпидермиса в кровоток происходит только при интенсивной физической нагрузке гиподинамия существенно снижает поступление синтезированного в коже витамина в кровеносное русло. Таким образом, при сочетании неблагоприятных факторов (недостаточная интенсивность УФ-излучения спектра В, темный цвет кожи, плохие экологические условия, использование кремов с защитными факторами, гиподинамия и т.д.) синтез витамина D резко снижается [37]. Ограниченные уровни синтеза витамина под воздействием солнечного света в течение бо́льшей части года и низкое потребление витамина с пищей объясняют высокую распространенность недостаточности витамина D у людей даже в южных регионах [38]. Витамин D становится биологически активным после того, как пройдет два этапа ферментативных преобразований в виде гидроксилирования (рис. 1). На первом этапе метаболизма витамин D связывается с витамин-D-связывающим белком) плазмы крови, который взаимодействует с альбумином и транспортируется в печень. В купферовских клетках печени под воздействием мембранного фермента семейства цитохрома P450 25-гидроксилазы (CYP3A4) холекальциферол превращается в первый активный метаболит – 25-гидроксихолекальциферол [25(OH)D], или кальцидиол (см. рис. 1). В осуществлении этой реакции также задействованы цитохромы CYP2C9 и CYP2D6 Метаболит 25(OH)D является основной формой витамина D, циркулирующей в крови. Образование 25(OH)D в печени регулируется по механизму обратной связи и поддерживается на относительно постоянном уровне. Уровень этого метаболита в крови может служить критерием обеспеченности организма витамином D Из основной формы витамина, 25(OH)D, в почках посредством фермента гид- роксилазы (CYP27B1) происходит синтез биологически активного гормона каль- цитриола – 1,25-дигидроксихолекальциферол ОН (рис. Именно кальцитриол вместе с паратиреоидным гормоном (ПТГ) и тиреокальци- тонином обеспечивают фосфатно-кальциевый гомеостаз, процессы минерализации и роста костей [40, 41], а также внекостные эффекты витамина D. Активный метаболит витамина D является прогормоном с аутокринным, паракринным и эндокринным механизмом действия. Рецепторы к витамину D обнаружены во всех клетках организма человека, именно этим фактом объясняется обилие некальцеми- ческих эффектов витамина D. Биологические и клинические эффекты витамина D на организм человека не ограничиваются классическими, выходят далеко за рамки просто профилактики рахита и метаболизма кости (см. рис. 2). 15 HO HO HO 25(OH)D 3 OH 1α -гидроксилаза (почки) 25-гидроксилаза (печень) Рисунок 1. Метаболизм витамина D в организме человека VDBP транспорт в плазме крови VDR связывание с рецептором VDBP-белок VDR-рецептор комплекс VDR-ДНК регулировка транскрипции генов через взаимодействия VDR 1,25(OH) 2 D 3 (кальцитрипол) УФ-излучение солнца (кожа) холекальциферол (D 3 ) 7-дегидрохолестерол HO OH OH Результаты физиологических исследований, клинических наблюдений, рандоми- зированных контролируемых исследований показывают возможность применения витамина D для профилактики или лечения заболеваний, несвязанных с фос- форно-кальциевым или костным метаболизмом (табл. 1). Фармакологические и физико-химические исследования показали, что абсорбция витамина D в тонком кишечнике наиболее полно происходит из растворов так называемых мицелл (от латин. mica – крупинка) [54]. Мицеллы – наночастицы 10–1000 нм в диаметре, с жировой начинкой (включающей витамин D) и с гидрофильной оболочкой, которая позволяет наночастицам равномерно распределяться по всему объему водного раствора. Именно за счет образования мицелл и происходит солюбилизация витамина D (те. переход в водорастворимую форму (рис. В норме мицеллы, содержащие витамин D, образуются при транзите в кишечнике под действием природных эмульгаторов – желчных и жирных кислот. Благодаря процессу мицеллообразования (эмульгации) происходит всасывание в тонкой кишке не только витамина D, но и сложных липидов (например, лецитина, других жирорастворимых витаминов (А, Е и КУ пациентов с муковисцидозом, холестазом и другими нарушениями функции печени (стеатогепатоз и др) секреция желчных кислот снижается. Это затрудняет мицеллообразование и, следовательно, резко снижает усвоение витамина D (в том 1,25(OH) 2 D 3 1,25(OH) 2 D 3 Почки Моноциты, макрофаги Рисунок 2. Эффекты витамина D поддержание гоместаза минерализация кости • влияние на сердечно-сосудистую систему • регуляция артериального давления • иммунотропное действие • нейропротекторное действие • иммуномодулирующее действие риска аутоиммунных заболеваний • Предстательная железа • Толстая кишка • Молочные железы • Легкие • Кератиноциты Регуляция роста и дифференцировки клеток Таблица 1. Эффекты витамина D [48–50, 57, 58] Физиологические системы Физиологические процессы и влияние на них 1,25(ОН) 2 D Нарушения и болезни, связанные с дефицитом витамина Гомеостаз кальция Всасывание кальция в кишечнике, ремоделирование костей скелета Рахит, остеомаляция, остеопороз Все клетки организма Регуляция клеточного цикла Повышение риска рака простаты, молочной железы, колоректального рака, лейкемии и других видов злокачественных опухолей Иммунная система Стимуляция функции макрофагов и синтеза антимикробных пептидов Повышенная частота инфекционных заболеваний, в том числе туберкулеза, а также аутоиммунных заболеваний, в частности сахарного диабета го типа, рассеянного склероза, псориаза, язвенного колита, болезни Крона β-Клетки поджелудочной железы Секреция инсулина Нарушение секреции инсулина, толерантности к глюкозе, сахарный диабет Сердечно- сосудистая система Регуляция ренин- ангиотензиновой системы, свертывание крови, фибринолиз, функционирование сердечной мышцы Высокорениновая (почечная) гипертония; повышенный тромбогенез; повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда Мышечная система Развитие скелетной мускулатуры Повышенная частота миопатий Мозг Наличие рецептора витамина D и 1 α-гидроксилазы витамина D в тканях мозга человека Недостаток витамина D в период внутриутробного развития приводит к нарушениям поведенческих реакций во взрослом состоянии (исследования на мышах у взрослых и пожилых людей повышает риск болезни Паркинсона и умственной деградации Рисунок 3. Мицеллярные структуры, образуемые поверхностно-активными веществами вводном растворе числе из масляных растворов) и других жирорастворимых витаминов. Синтез жирных кислот снижается в пожилом возрасте, при соблюдении определенных диет, включении в рацион блокаторов мицеллирования и усвоения витамина пальмитиновой кислоты, насыщенных жиров, маргарина). Мицеллированные (водорастворимые) растворы витамина D (к ним относится препарат Аквадетрим) обеспечивают хорошую степень всасывания практически во всех возрастных группах пациентов (дети, взрослые, пожилые) с минимальной зависимостью от состава рациона, приема лекарственных препаратов, состояния печении биосинтеза желчных кислот. СОДЕРЖАНИЕ АКТИВНЫХ МЕТАБОЛИТОВ ВИТАМИНА D В СЫВОРОТКЕ КРОВИ КАК ПОКАЗАТЕЛЬ ОБЕСПЕЧЕННОСТИ ОРГАНИЗМА ВИТАМИНОМ Наиболее информативным показателем обеспеченности организма витамином является содержание кальцидиола 25(OH)D как в сыворотке, таки плазме крови. Метаболит 25(OH)D имеет период полураспада около 2–3 недель и является депо витамина D, поступившего из пищи и синтезировавшегося в коже подвоз- действием УФ-излучения. Именно из депо витамина в виде 25(OH)D и синтезируется самая активная форма витамина D – кальцитриол ОН. Время полураспада ОН в кровотоке составляет всего 4 часа. Кальцитриол циркулирует враз более низкой концентрации, чем ОН, а уровень его в крови жестко регулируется сывороточными уровнями ПТГ, кальция и фосфатов [60–62]. Ниже представлена табл. 2, интерпретирующая концентрации ОН (табл. Таблица 2. Интерпретация концентраций 25(OH)D Российская ассоциация эндокринологов, 2014) Классификация Уровни 25(OH)D в крови, нг/мл (нмоль/л) Выраженный дефицит витамина D <10 нг/мл (<25 нмоль/л) Дефицит витамина D <20 нг/мл (<50 нмоль/л) Недостаточность витамина D 21–30 нг/мл (51–75 нмоль/л) Адекватные уровни витамина D >30 нг/мл (>75 нмоль/л) Уровни с возможным проявлением токсичности витамина D >150 нг/мл (>375 нмоль/л) 18 19 3. РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ НИЗКОЙ ОБЕСПЕЧЕННОСТИ ВИТАМИНОМ D НА ТЕРРИТОРИИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ НА ОСНОВАНИИ ИССЛЕДОВАНИЯ РОDНИЧОК-1 В настоящее время общепризнано, что недостаточность витамина D приобретает черты эпидемии, имеет широчайшее распространение во всем мире, включая детей и подростков, взрослых, беременных и кормящих женщин, женщин в менопаузе, пожилых людей [67]. Схожая ситуация наблюдается ив Российской Федерации, что отражается во внимании, прикованном к витамину D, большом количестве публикаций исследований, проведенных в РФ. Эти исследования и публикации отражают общемировые тенденции в распространенности недостаточности витамина. Основными причинами дефицита витамина D являются (в порядке убывания значимости) [68–70]: недостаток в питании продуктов, содержащих витамин снижение синтеза витамина D в коже (применение солнцезащитных кремов, пигментация кожи, зимний период и сокращение светлого времени суток и др.); • ожирение; • для новорожденных – низкие уровни витамина D в материнском молоке; • снижение синтеза ОН при дисфункции печени; • снижение синтеза ОН при нарушениях функции почек; |