Национальная программа
 Скачать 0.83 Mb.
|
|
Длительное применение некоторых лекарственных препаратов • Глюкокортикоиды, антиконвульсанты, гормоны щитовидной железы, гепарин, антацидные препараты и др инфекции, быстрее выздоравливали и болели существенно реже. Витамин D является многофункциональным гормоном, контролирующим, в частности, врожденный и приобретенный иммунитет. Установленные входе фундаментальных исследований пути воздействия витамина на иммунитет включают регуляцию деления Т-хелперов, модуляцию уровней профиля цитокинов, регулировку дифференцирования В-клеток и регуляцию эффектов интерферона [105]. Витамин D регулирует уровни провоспалительных цитокинов – интерлейкина-6, фактора некроза опухоли α, интерферона в ответ на микобактериальную инфекцию. Регуляция осуществляется посредством воздействия на рецепторы TLR2, TLR4, дектин-1 и рецептор маннозы, что приводит, в частности, к синтезу антимикробных пептидов кателицидина и дефензина [108] (рис. Антимикробный пептид кателицидин является неотъемлемым компонентом витамин зависимого врожденного антимикробного иммунитета. Антимикробные пептиды встраиваются в цитоплазматическую мембрану бактерий и, приводя к образованию пор, нарушают целостность бактериальной клетки. Кроме того, проникая в цитоплазму бактерии или другого паразита, антимикробные пептиды, будучи заряжены положительно, связываются с клеточными ДНК и РНК, что также приводит к гибели бактериальной клетки [109, Рисунок 7. Влияние витамина D на иммунитет и синтез антимикробных пептидов Современные клинические исследования показывают, что дефицит витамина сопровождает активную форму туберкулеза. Клинические исследования и мета- анализы оценили положительную роль витамина D в профилактике и терапии туберкулеза, в том числе влияние на вираж пробы Манту. Метаанализ 11 плацебо-контролируемых исследований, включавший 5660 пациентов (возраст 6 месяцев – 75 лет, еще раз подтвердил защитный эффект приема витамина D против инфекций дыхательных путей (грипп, пневмония. Защитный эффект был достоверно выше в исследованиях с использованием ежедневного приема витамина (1600 МЕ/сут, 3 месяца) по сравнению с ударной болюсной дозировкой МЕ, однократно. Так, при ежедневном приеме риск снижался на 49% (относительный риск – ОР 0,51), а при использовании болюсной дозировки всего на Перспективно использование препаратов витамина D в качестве антимикробной и противовоспалительной терапии при муковисцидозе – генетическом заболевании, возникающем в результате нуклеотидных дефектов гена хлоридного канала Клинические исследования показали, что у большинства пациентов с муковисцидозом отмечен выраженный дефицит витамина D. Более высокие уровни витамина D в сыворотке крови коррелируют с улучшением функции легких, а более низкие уровни с повышенным воспалением дыхательных путей и инфекцией [118]. 4.2.2. Противоопухолевые эффекты витамина При недостатке витамина D в организме нарушаются фундаментальные клеточные процессы, что может приводить к неконтролируемому делению клеток. Витамин влияя на пролиферацию, дифференциацию и апоптоз клеток, участвует в поддержании противоопухолевого иммунитета организма начиная с рождения. Противоопухолевый эффект витамина D основан на прямом влиянии витамина на транскрипцию более 3 тыс. генов, вовлеченных в регуляцию роста, деления и апоптоза клеток. Взаимосвязь между приемом витамина D и уменьшением риска онкологических заболеваний многоступенчата и включает ряд дополнительных факторов, которые могут повлиять на терапевтическую эффективность препаратов на основе витамина D. На каждой из этих стадий действуют определенные факторы (такие как, например, суммарный уровень УФ-излучения спектра В, получаемый данным пациентом обеспеченность организма другими витаминами – ВВС уровни экспрессии генов ферментов гидроксилаз; наличие веществ, ингибирующих гидроксилазы; метаболическая активность печении почек полимор- физмы генов гидроксилаз; транспортного белка и рецептора и т.д.), которые влияют на выраженность терапевтического эффекта при приеме витамина Таким образом, фундаментальные и клинико-эпидемиологические данные свидетельствуют о необходимости просветительской работы среди населения о важной роли витамина D в профилактике и лечении онкологических заболеваний. С этой целью витамин D следует принимать в дозах никак не менее 800 МЕ, лучше вин 31 тервале 1000–2000 МЕ/сут в течение достаточно длительных интервалов времени (не менее 3 лет особенно важен регулярный ежедневный прием витамина D (2000 МЕ/сут) в период с октября по май, в летние месяцы может использоваться от зимней дозы. 4.2.3. Дефицит витамина D и эндокринные заболевания (избыточная масса тела, сахарный диабет) Витамин D регулирует метаболизм глюкозы и жиров, поэтому дефицит витамина ассоциирован с избыточным накоплением жировой ткани [119], высоким индексом массы тела [166], инсулинорезистентностью [121], неблагоприятным влиянием на секрецию инсулина [122], а также с глюкозотоксичностью и повышенным риском сахарного диабета го типа (СД 2) [123]. Экспериментальные и клинические исследования подтверждают, что адекватная обеспеченность витамином снижает заболеваемость СД 2, улучшает метаболический контроль при наличии диабета (в том числе гестационного, стимулирующего формирование пороков развития и макросомии у новорожденного. Биоинформационный анализ [139] указал на существование по крайней мере генов, транскрипция которых может регулироваться витамином D, а нарушения Рисунок 8. Метаанализ ассоциации уровней витамина D в плазме крови ириска метаболических нарушений (СД 2 и метаболического синдрома) Метаболический синдром 2009 257 0,33 (0,13–0,81) Bonakdaran 2009 119 0,80 (0,42–1,53) Reis 2008b 1654 0,26 (0,15–0,45) Reis 2007 men 410 0,57 (0,26–1,25) Reis 2007 women 660 0,88 (0,43–1,80) Botella 2007 73 0,47 (0,25–0,89) Rueda 2007 298 0,63 (0,26–1,52) Ford 2005 8421 0,46 (Итого (Сахарный диабет 2 Ginde 2009a 3408 0,12 (0,05–0,27) Knekt 2008 1364 0,67 (0,23–1,96) Mattila 2007 4097 0,58 (0,32–1,06) Martins 2007 15 088 0,42 (0,08–2,16) Marniemi 2005b 755 0,99 (0,56–1,76) Scragg 2004a 2766 0,25 (0,11–0,58) Scragg 2004b 1736 3,40 (1,07–10,83) Scragg 2004c 1726 0,17 (0,06–0,37) Scragg 1995 476 0,36 (Итого (Общий итог (0,48–0,68) OP, 95% ДИ OP, 95% ДИ 0,1 1,0 10,0 OP активности соответствующих генам белков ассоциированы с факторами патофизиологии диабета. Некоторые из этих генов и белков, которые участвуют в регуляции углеводного и жирового метаболизма, активации адренергических сигнальных путей, апоптоза/выживания клеток и иммуномодуляции. Одним из механизмов воздействия витамина D на метаболический синдром и диабет является, несомненно, нормализация процессов воспаления. В культуре клеток поджелудочной железы ОН тормозил экспрессию провоспалительных хе- мокинов и цитокинов в панкреатических островках [140]. Метаанализ 28 исследований (n=99 745) показал (рис. 8), что среди участников в квартиле с самыми высокими уровнями 25(OH)D в сыворотке крови отмечено снижение риска кардиометаболических расстройств (СД 2 и метаболического синдрома) на 43% (ОР 0,57, 95% доверительный интервал – ДИ 0,48–0,68) Прием витамина D 3 (2000 МЕ/сут, 12 недель) в группе подростков с ожирением приводил к достоверному повышению 25(OH)D в сыворотке. Курсовой прием МЕ/сут, 12 месяцев) в группе детей с ожирением и дефицитом витамина D (<15 нг/мл) достоверно увеличивал уровни адипонектина (р<0,02). Что касается метаболических нарушений, то при восстановлении уровня 25(ОН)D у 29% детей нормализовался индекс HOMA, отражающий инсулинорезистент- ность. Гипертриглицеридемия, отмечавшаяся до терапии у 26% детей, через 3 месяца терапии сохранялась лишь у 5%, а через 6 месяцев отсутствовала у всех обследуемых. В целом, недостаточная обеспеченность витамином D повышает метаболические риски, ассоциированные с нарушениями липидного обмена и СД 2, при этом восстановление статуса витамина D оказывает позитивное влияние на вышеназванные нарушения. В соответствии с имеющимися результатами доказательных исследований, доза витамина D, необходимая для восстановления концентрации 25(ОН)D в референсном диапазоне, при ожирении должна быть в 2–3 раза выше рекомендуемой для возраста и составлять 4000–6000 МЕ/сут. 4.2.4. Дефицит витамина D и сердечно-сосудистые заболевания Кальцитриол [1,25(OH) 2 D] активно экспрессируется в тканях сердечно-сосуди- стой системы, в том числе кардиомиоцитах, эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов [125, 126]. Как отмечено ранее, недостаточная обеспеченность витамином способствует формированию инсулинорезистентности, интолерант- ности к глюкозе, нарушения толерантности к глюкозе, ожирения и диабета. Все эти патофизиологические факторы вносят существенный вклад в повышение риска сердечно-сосудистой патологии. Дефицит витамина D совсем недавно был обозначен в качестве важного независимого фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний и общей смертности в общей популяции [129, 130]. Сезонные колебания смертности от сердечно-сосу- дистых заболеваний уменьшаются летом [131]. Это подчеркивает важность уточнения роли витамина D в структуре сердечно-сосудистых заболеваний. Низкий уровень ОН в плазме крови является риском неблагоприятных прогнозов у больных с острым инфарктом миокарда ив кардиохирургии [132], связан с учащением частоты сердечных сокращений, повышением систолического артериального давления, что приводит к увеличению работы сердца Поданным крупномасштабного исследования когорты 4666 подростков 12–19 лет (2001–2004 гг.), уровень витамина D в крови был ниже у подростков с высоким систолическим артериальным давлением, низким уровнем липопротеидов высокой плотности и метаболическим синдромом [134]. Низкая концентрация 25(OH)D в сыворотке крови ассоциируется с гипертрофией желудочков, эндотелиальной дисфункцией, повышенной жесткостью артерий и активацией ренин-ангиотензиновой системы [138, 139]. Витамин D способствует снижению активности транскрипции ренина – основного медиатора ренин-ангио- тензиновой системы регуляции артериального давления [140]. Установлена достоверная отрицательная связь между уровнем циркулирующего и активностью ренина плазмы у пациентов с гипертонической болезнью, Таким образом, можно выделить несколько потенциальных механизмов действия, с помощью которых витамин D и его метаболиты оказывают протективные эффекты при различных сердечно-сосудистых заболеваниях противовоспалительный и антиатеросклеротический эффекты предотвращение гипертрофии кардио- миоцитов и пролиферации гладкомышечных клеток регуляция ренин-ангиотен- зин-альдостероновой системы (РААС). 4.2.5. Дефицит витамина D и заболевания почек Сложная цепочка биотрансформации витамина D, исключительная важность ту- булярного компонента почечной ткани для образования его гормоноактивных метаболитов, гормонозависимый процесс регуляции их синтеза и рецепции определяют значимость ренальной патологии как предиктора нарушений обмена витамина с развитием дефицита его активных метаболитов и последующих минеральных и костных нарушений Темпы прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) зависят от многих факторов, среди которых важная роль отводится витамину D. Накоплено множество сведений о специфических эффектах кальцитриола, несвязанных сего каль- циотропной активностью подавление гиперпролиферации, влияние нарост и развитие клеток, модуляция апоптоза, регуляция аутоиммунитета через воздействие на T- и лимфоциты, макрофаги [127, 138]. Согласно проведенным исследованиям, 1,25(OH) 2 D обладает антипролифератив- ной активностью [129]. У пациентов с хроническими заболеваниями почек снижение продукции 1,25(OH) 2 D в проксимальных канальцах приводит к интерстициальному фиброзу. Интегративным маркером повреждения почек (нарушения целостности базальной мембраны клубочков и дисфункции канальцевого аппарата) является протеин- урия [126]. Клинические рандомизированные плацебо-контролируемые исследования при хронических заболеваниях почек III–IV стадии демонстрируют эффективность витамина D в уменьшении протеинурии [137]. Нефротический синдром, развивающийся при многих заболеваниях почек, приводит к нарушению метаболизма витамина D. Повышенная проницаемость стенки гломе- рул для белков приводит к потере с мочой транспортной формы витамина D – каль- цидиола [25(OH)D]. Вследствие этой потери происходит значительное снижение концентрации 25(OH)D в крови. Исследователи указывают на важность коррекции дефицита указанных метаболитов и включения витамина D в патогенетическую терапию гломерулонефрита. Известно, что РААС стимулирует продукцию целого ряда цитокинов, способствующих развитию протеинурии, нефросклероза и артериальной гипертензии, которые играют важную роль в хронической почечной недостаточности при ХБП [142]. Экспериментальные и клинические исследования показывают, что витамин D подавляет биосинтез ренина и активность РААС. Полученные данные о неклассической роли витамина D явились основанием для рекомендаций по применению 1,25(OH) 2 D с первых стадий ХБП с последующей заменой на кальцитриол, начиная с III стадии ХБП. С учетом метаболических потребностей пациентам с ХБП требуются более высокие дозы витамина D (более МЕ ежедневно) для поддержания оптимального уровня витамина D (в пределах от 40 до 80 нг/мл) [142, Коррекцию дефицита витамина D у пациентов с ХБП проводят согласно клиническим практическим рекомендациям K/DOQI по метаболизму кости и патологии скелета [153] (табл. 4). Назначение витамина D должно сопровождаться оценкой уровней общего Са и Р в крови ежемесячно после начала лечения и затем каждые месяца [154]. После завершения приема лечебной дозы витамина D следует проводить профилактику витамином или с оценкой в сыворотке показателей кальцидиола (ежегодно, кальция и фосфатов (каждые 3 месяца). Терапия активными формами витамина D (кальцитриол, альфакальцидол) у детей применяется для коррекции сниженной активности 1α-гидроксилазы, профилактики и лечения вторичного гиперпаратиреоидизма. Если у пациента были достигнуты значения ОН нг/мл, а ПТГ превышает верхние границы рекомендуемых значений для данной стадии ХБП (табл. 5), следует назначать активные формы витамина D, однако только в том случае, если Са<2,5 ммоль/л (опасность развития гиперкальциемии), а уровень фосфора не выходит за верхние пределы возрастной нормы [153, 154]. Рекомендуемые уровни ПТГ, Ca, P в крови для начала терапии кальцитриолом и начальные дозы препарата у детей с ХБП представлены в табл. 5. 35 4.2.6. Когнитивный и нейропластический потенциал витамина Центральная нервная система получает все большее признание в качестве органа- мишени для витамина D [125]. Проводимые в течение последних 10 лет фундаментальные и клинические исследования позволили установить взаимосвязи между дефицитом витамина D, снижением способности к обучению, памяти у детей и подростков и алекситимией (затруднение в определении и описании – вербализации, собственных эмоций и эмоций других людей). При дефиците витамина D у детей значительно чаще развивается целый спектр неврологических изменений (головная боль, артериальная гипертензия, обморочные состояния, сложности становления речи и памяти, эпилепсия и демиелини- зирующие заболевания, рассеянный склероз с более высокой частотой рецидивов и большей площадью поражений, устанавливаемых по МРТ) [126, 127]. Гиповитаминоз, начавшись сразу же после резкого прекращения программ по профилактике рахита, обозначает ранний старт ишемического инсульта [168], увеличивает риск деменции в зрелом и пожилом возрасте. Эффекты витамина D на развитие центральной нервной системы, когнитивной и мнестической функции (функции мозга познавать и запоминать) у детей следует рассмотреть с разных сторон [130–133]. Во-первых: нейротропное действие витамина D отчасти опосредовано церебро- васкулярными эффектами витамина (снижение воспаления эндотелия сосудов, ан- тигипертоническое, антидислипидемическое действие. Во-вторых, витамин D обладает и самостоятельным нейропротекторным и нейро- трофическим действием, что чрезвычайно важно для восстановления пациентов Таблица 4. Лечебные дозы витамина D в зависимости от уровня при ХБП Сывороточный 25(ОН)D, нг/мл (нммоль/л) Тяжесть дефицита витамина Доза витамина D 2 (эргокальциферол) Продолжительность лечения Примечание <5 (Значительный дефицит с возможным рахитом или остеомаляцией 000 ЕД в неделю через рот 12 недель, затем ежемесячно месяцев Измерение уровня 25(ОН)D через 6 месяцев 5–15 (Умеренный дефицит 000 ЕД в неделю через рот 4 недели, затем ежемесячно (Легкий дефицит 000 ЕД в месяц через рот послеродовой травмы, черепно-мозговой травмы, для терапии и профилактики детского церебрального паралича. В-третьих, витамин D является нейростероидом и неотъемлемым элементом нейроэндокринной регуляции развития нервной системы с внутриутробного периода. Уровни витамина D в сыворотке крови беременной определяют нейрокогнитивное развитие ребенка и наличие у ребенка алекситемии. Измерения уровней в сыворотке крови на й неделе беременности (n=743) позволили установить значимые линейные корреляции между квартилями уровня витамина D у материи нарушениями речи в 5 и 10 лет. У женщин, недостаточно обеспеченных витамином вовремя беременности (<46 нмоль/л), риск рождения ребенка, у которого разовьются клинически значимые языковые трудности, был в 2 раза выше по сравнению с женщинами, имеющими уровни 25(OH)D>70 нмоль/л (р) [130]. В-четвертых, дефицит витамина D стимулирует и усугубляет течение заболеваний с демиелинизирующим компонентом, связанных с инфекцией Эпштейна–Барр и энцефаломиелитом. Адекватная обеспеченность организма витамином стимулирует процессы ремиелинизации и может существенно увеличить качество жизни детей и взрослых с этими заболеваниями. Таким образом, витамин D играет уникальную роль в гомеостазе мозга, эмбриогенезе и развитии нервной системы, осуществляя иммуномодуляцию в центральной нервной системе, проявляя нейропротекторные и нейротрофические свойства. Повсеместная распространенность дефицита витамина D позволяет утверждать, что поддержание адекватной обеспеченности организма ребенка витамином является важным фактором реабилитации и повышения нейропластично- сти после перенесенной черепно-мозговой травмы, инсульта, развития демиели- низирующих заболеваний (рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, при пароксизмальном вертиго, эпилепсии, алекситимии, синдроме дефицита внимания. Компенсация недостаточности витамина D при этих заболеваниях имеет значительный нейропротекторный профилактический и лечебный потенциал Таблица 5. Лечебные дозы кальцитриола при ХБП в зависимости от уровня |