Сборник материала по патофизиологии. Патфиз 1 кр. Нарушение периферического кровообращения. Венозная гиперемия. Причины, виды, механизмы развития, последствия
 Скачать 477.28 Kb.
|
|
4-й тип: реакции замедленного типаобусловлены клеточно-опосредованными механизмами, в развитии участвуют Т-лимфоциты, секретирующие цитокины, под действием которых развивается аллергическое воспаление. Также участвуют антитела, макрофаги или полиморфно-ядерные лейкоциты. Проявления аллергических реакций: контактный дерматит, стоматит, гингивит, глоссит, лекарственная лихорадка. Общий механизм развития ГЗТ. В процессе формирования иммунного ответа (сенсибилизация) образуются Т-гзТ и Тд - продуценты медиаторов - лимфокинов. Одновременно формируется иммунологическая память - Т-памяти. При повторном контакте с АГ и образовании комплекса АГ+Тгзт (иммунологическая фаза) происходит активация Тл и выделение лимфокинов - патохимическая фаза. В патофизиологическую фазу формируется пролиферативное воспаление с преобладанием мононуклеарной инфильтрации места контакта с АГ и развитием некроза вследствие действия лимфотоксинов и контактного действия Т-эффекторов. 41. Этиология опухолевого процесса. Виды канцерогенов. Эндо- и экзогенные канцерогены (физические, химические, биологические). Механизмы их воздействия. Причины, вызывающие причины превращения нормальной клетки в опухолевую, называются канцерогенами. По этиологии канцерогены делят на три большие группы: 1) физические – ультрафиолетовые, рентгеновские лучи, гамма-излучение и т.д. 2) химические могут быть разделены по ряду признаков: - По исходной канцерогенной активности делятся на преканцерогены и конечные канцерогены. Преканцерогены – вещества, молекулы которых не обладают канцерогенными свойствами, но эти свойства приобретают их интермедианты – эпоксиды, свободные радикалы и др. Конечные канцерогены – вещества, молекулы которых обладают канцерогенными свойствами. - По происхождению различают экзогенные канцерогены(образующиеся и присутствующие во внешней среде), эндогенные(образуются внутри организма) и полуэкзогенные(образующиеся в организме при определенных условиях из поступающих извне предшественников). - По химической природе делятся на органические и неорганические. К органическим относятся полиароматические углеводороды, ароматические амины и амиды, нитрозосоединения, афлатоксины. К неорганическим относятся хром, мышьяк, кобальт, никель, бериллий, свинец, кадмий и др. 3) биологические – различные ДНК или РНК содержащие вирусы. По механизму действия канцерогены можно разделить на следующие группы: 1) генотоксические канцерогены, вызывающие мутацию - прямого действия(УФО, радиация) - непрямого действия, нуждающиеся в предварительной канцерогенной переработке(анилиновые красители и др.) 2)негенотоксические(эпигенетические) канцерогены : - промоторы 2х стадийного канцерогенеза(кротоновое масло, фенобарбитал, гормоны) - стимуляторы пролиферации пероксим(клофибрат, дибутилфталалпластификат, тербициды, лимонен в цитрусовых маслах и фруктовых соках). 45. Онковирусы. Их классификация. Роль вирусов в канцерогенезе. Онковирус – вирус, вызывающий опухоль. В зависимости от нуклеиновой кислоты, которую они содержат, делятся на ДНК-содержащие и РНК-содержащие. 1) РНК-содержащие(онкорнавирусы) имеют обратную транскриптазу(ревертазу – РНК-зависимую ДНК-полимеразу), с помощью которой на вирусных РНК-генах происходит синтез их ДНК-копий. Наиболее важные – вирусы, вызывающие развитие сарком и лейкозов. 2) ДНК-содержащие встраиваются полностью или частично в геном клетки-хозяина. Чтобы вирус обладал онкогенными свойствами, он не должен вызывать гибель клеток, сохраняя вирусные гены из поколения в поколение. Вирусный ген, внедренный в хромосому хозяина, может транскрибироваться, подталкивая клетку к вступлению в S-фазу клеточного цикла, заставляя ее снова и снова совершать заново цикл деления. Вирусный ген проявляет в этом случае свойства онкогена. Онкоген – это участок ДНК, активация которого приводит к опухолевой трансформации клеток. 46. Молекулярные механизмы канцерогенеза. Значение онкогенов в канцерогенезе. Канцерогенез – сложный патофизиологический процесс зарождения и развития опухоли. В процессе канцерогенеза выделяют три основные стадии: инициацию, промоцию и прогрессию. Инициация – первичное повреждение клетки- заключается в возникновении мутации под воздействием различных факторов в одном из генов, регулирующих клеточное размножение. Клетка становится «инициированной», т.е. потенциально способной к неограниченному делению. Канцероген, вызвавший эту стадию получил название опухолевый инициатор. Инициированная клетка приобретает новое качество – иммортализации – свойство бессметрия, которое выражается в отсутствии феномена Хейфлика(ограничение циклов деления дифференцированной клетки) в условиях эксплантации инициированной клетки. Развитие этой стадии связывается экспрессией немедленных генов предранней реакции(c-jun, c-fos, c-myc), которые обеспечивают синтез онкобелков транскрипции, усиливая митотическое деление клеток и сохраняя эту способность в дочерних клетках. Повреждения, вызываемые инициаторами обычно скрыты и необратимы, могут проявляться спустя годы пока не встретится с другим неспецифическим фактором(промотором), который может инцуривать опухолевый рост. Промоция – промоторы (форболовые эфиры, стероидные гормоны, механические повреждения тканей и т.д.) не повреждают ДНК, не являются канцерогенами, но их хроническое воздействие на опухолевые клетки приводит к появлению опухоли. Опухоль возникает только после предваритльного действия опухолевого инициатора, а затем промотора. Промоция инициированной клетки в злокачественную опухолевую клетку происходит в результате экспрессии других протоонкогенов: - онкоген ras способствует синтезу GTP-связывающего онкобелка, который нарушает дифференцировку клетки путем снижения цАМФ; - экспрессия протоонкогена с-sis сопровождается синтезом онкобелков идентичных фактору роста, а экспрессия протоонкогена c-erb к синтезу рецепторного домена к фактору роста, таким образом обеспечивая механизм аутостимуляции опухолевого роста(положительная обратная связь) - экспрессия протоонкогена c-src вызывает синтез онкобелка с тирозинкиназной активностью, который фосфорилируя внутриклеточные регуляторные белки по тиразину, участвует в опухолевой трансформации. Прогрессия – процесс, в ходе которого первоначальное малозаметное нарушение клеточного поведения постепенно превращается в полноценную раковую опухоль. Опухоль приобретает все большую автономность от регулирующих воздействий организма, деструктивный рост, инвазивность, способность к образованию метастазов, имеет нестабильность генома и потому обладает хорошей приспособляемостью к условиям среды. 47. Механизмы активации протоонкогенов. Роль онкобелков в канцерогенезе. Классификация онкобелков. Протоонкогены есть у любых клеток организма. Эти локусы ДНК содержат гены, которые в физиологических условиях стимулируют деление и созревание клеток. Протоонкогены являются главными объектами при воздействии полных канцерогенов на геном клетки. Механизмы активации протоонкогенов: 1) Амплификация генов – увеличение числа протоонкогенов, обладающих в норме небольшой, следовой активностью; в результате этого общая активность протоонкогенов значительно возрастает, что и может вести к опухолевой трансформации клетки. 2) Точечные мутации в самом онкогене, что может привести к синтезу другого регуляторного онкобелка, сдвигающего баланс метаболизма в направлении опухолевой трансформации. 3) Хромосомные транслокации – фрагмент одной хромосомы отщепляется и присоединяется к другой. В некоторых опухолевых клетках найдены характерные транслокации. При хроническом миелолейкозе в клетках обнаруживается Филадельфийская хромосома, которая образуется в результате транслокации участка 9й хромосомы на 22ю хромосому. Этот перемещенный онкоген попадает под контроль энхансера(провируса) и происходит усиление транскрипции и приобретение малигнизирующего эффекта. 4) Вставка энхансера в геном клетки и усиление транскрипции онкогена(при вирусном канцерогенезе вставка концевых длинных повторов ретровирусов) 5) Вставка промотора в геном клетки. Некоторые ретровирусы не содержат онкогены, но встраиваясь в геном клетки, где локализован протоонкоген, могут стать промотором. Подобным образом может влиять и транспозон. Онкобелки – опухолевые(раковые) белки. Их синтез программируется активными клеточными онкогенами. С их помощью опухолевая генетическая программа превращается в реальные опухолевые признаки и их совокупности(атипизмы). В следовых количествах онкобелки образуются также в нормальных клетках по коду протоонкогенов. В нормальных клетках они функционируют как регуляторы чувствительности их рецепторов к факторам роста. Известно более 20 онкобелков. По локализации онкобелки делятся на: - ядерные(стабильны всегда в ядре) - цитоплазматические - мембранные Из них цитоплазматические и мембранные не стабильные. По механизму действия различают: 1) Ядерные ДНК-связывающие белки - митогены. Они выполняют функцию стимуляции деления клетки. К этой группе относятся продукты онкогенов myc , myt, jun. 2) Онкобелки, обладающие протеинкиназной активностью. В опухолевой клетке появляется атипичная протеинкиназа, которая фосфорилирует все белки по тирозину с образованием фосфотирозина. Мишенью для онкобелков является винкулин, фибриноген. При действии онкобелка на эти мишени в них увеличивается содержание фосфотирозинов в 6-8 раз. При увеличении фосфотирозинов в этих белках, входящих в состав мембранны, изменяются свойства клеточной мембраны(свойство адгезивности снижается, нарушается контактное торможение). 3) Гуанозин трифосфатсвязывающие онкобелки(ГТФ). К этой группе относятся продукты онкогенов семейства ras. Способствуют накоплению в клетке циклического гуанозинмонофосфата, что способствует ориентации клетки в сторону опухолевого роста. 4) Рецепторы факторов роста; гомологи факторов роста. Эти рецепторы не обладают специфичностью, могут связываться с любым фактором, но при этом они подают сигнал на ядро клетки для образовании фактора роста самой клетки. Пример – онкобелок Psis28. Это тромбоцитарный фактор роста, то есть в нормальных тканях он стимулирует образование тромбоцитов, его мишенями являются клетки предшественники тромбоцитов. В этом случае ген sis слабо экспрессирован, но если происходит экспрессия онкогенов - внутри клеток начинает образовываться тромбоцитарный фактор роста и стимулирует рост клетки. 5) Псевдорецепторы(видоизмененные мембранные рецепторы). Выполняют 2 функции: функция фактора роста и рецептора фактора роста. Для того чтобы белки начали выполнять свою функцию необходима экспрессия протоонкогенов в онкогены. 48. Опухолевый процесс. Определение понятия. Виды опухолей, признаки малигнизации. Понятие о предопухолевом состоянии. Опухолевый процесс – бесконтрольное разрастание ткани, которое носит автономный характер, характеризующийся атипизмом строения, функции, метаболизма. Виды:
Малигнизация – приобретение клетками нормальной или патологически измененной ткани организма свойств злокачественной опухоли. В основе малигнизации лежат нарушения процессов дифференцировки и пролиферации клеток. Признаки малигнизации: - нарушение размножения клеток - нарушение дифференцировки клеток - изменение морфологии клеток с нарушением их функции - выраженный клеточный атипизм - прогрессирующий рост опухоли - развитие метастазов Предопухолевым состоянием(предраком) принято считать патологические процессы, предшествующие развитию любого вида злокачественной опухоли, но необязательно переходящие в нее. Морфологически проявляется очагом избыточной клеточной пролиферации с атипичными клетками, но без инфильтративного роста. Различают облигатные и факультативные предраковые состояния. Облигатные(обязательные) – патологические изменения, которые обязательно переходят в рак(наследственный полипоз толстой кишки, пигментная ксеродема кожи, аденоматозный полип желудка, некоторые виды мастопатии, некоторые доброкачественные опухоли). Факультативные(необязательные) – патологические состояния, на фоне которых может развиться рак(хронические воспалительные заболевания и очаги пролиферации, вызванные гормональной перестройкой, рубцы после ожогов, незаживающие язвы, эрозии шейки матки, полипы, старческие кератозы). 49. Атипизм опухолевой ткани. Морфологический, биохимический, функциональный атипизм. Атипизм – отклонение от нормы, отличающее опухолевые клетки от нормальных. 1)Морфологический атипизм делят на тканевой и клеточный. Тканевой атипизм характерен только для доброкачественных опухолей. В норме в ткани межклеточного пространства мало, между клетками есть нексусы, в которых работает винкулин(формирует контакты клетки с другими клетками и межклеточным матриксом). В опухолевых тканях структура теряется, межклеточное пространство увеличивается, нексусы исчезают, винкулин меняет свои свойства, происходит хаотичное нагромождение клеток друг на друга. Клеточный атипизм характерен для злокачественных опухолей. Проявляется полиморфизмом – разной формой и размерами клеток и ядер; увеличением ядерно-цитоплазматического отношения; гиперхромией ядер; изменением числа, формы и размеров хромосом(хромосомные аберрации); увеличением количества свободнолежащих в цитоплазме рибосом, т.к. активно идет синтез белка; увеличением размеров и числа ядрышек в ядрах; увеличением числа митоза; появлением различных по величине и форме митохондрий. 2) Биохимический атипизм Углеводный обмен: в опухолевой клетке возникает отрицательный эффект Пастера(окисление субстрата в кислород только гликозизом). Накапливаются кислые продукты, которые приводят к пролиферации, гибели. В опухолевой клетке появляется атипичная гексокиназа с расположением активного центра в положении 1,2(в норме 3,4), которая способна утилизировать глюкозу даже в самых низких концентрациях в крови. Жировой обмен: опухолевая клетка в качестве энергетического материала использует жирные кислоты, холестерин. ХС исчезает из клеточной мембраны, повышая ее проницаемость для субстрата. Белковый обмен: опухолевые клетки образуют атипичные белки(трансформирующие факторы). 3) Функциональный атипизм: опухолевая клетка только питается и делится. Специфические функции отсутствуют. 50. Механизмы антиканцерогенеза. Механизмы противоопухолевой резистентности организма. Механизмы антиканцерогенеза 1) Антиканцерогенные механизмы, действующие против химических канцерогенных факторов. К ним относятся: - реакции инактивации канцерогенов: окисление с помощью неспецифических оксидаз микросом, например полициклических углеводородов; восстановление с помощью редуктаз микросом, например аминоазокрасителей; деметилирование – ферментативное или неферментативное; конъюгация с глюкуроновой или серной кислотой с помощью ферментов(глюкуронидазы, сульфатазы); -элиминация экзо- и эндогенных канцерогенных агентов из организма в составе желчи, кала, мочи; - пиноцитоз и фагоцитоз канцерогенных агентов, сопровождающиеся их обезвреживанием; - образование АТ против канцерогенов как гаптенов; - ингибирование свободных радикалов антиоксидантами. 2) Антиканцерогенные механизмы, действующие против биологических этиологических факторов – онкогенных вирусов: - ингибирование онкогенных вирусов интерферонами; - нейтрализация онкогенных вирусов специфическими антителами 3) Антиканцерогенные механизмы, действующие против физических канцерогенных факторов – ионизирующих излучений. - реакции торможения образования и инактивации свободных радикалов и перекисей липидов и водорода. Антирадикальные и антиперекисные реакции обеспечиваются витамином Е, селеном, глютатион-дисульфидной системой, глутатион-пероксидазой, супероксиддисмутазой(инактивирует супероксидный анион-радикал), каталазой(расщепляет перекись водорода). Противоопухолевая(антибластомная) резистентность – это устойчивость организма к возникновению и развитию опухолей. Механизмы: 1) Антиканцерогенные, направленные на этап взаимодействия канцерогенного фактора с клетками, органеллами, макромолекулами(см выше) 2) Антитрансформационные, направленные на этап трансформации нормальной клетки в опухолевую и тормозящие его. К ним относятся: - антимутационные механизмы, устраняющие повреждения, ошибки ДНК(генов) и поддерживающих благодаря этому генный гемостаз; - антионкогенные механизмы, действие которых сводится к подавлению размножения клеток и стимуляции их дифференцировки. 3) Антицеллюлярные, направленные на ингибирование и уничтожение отдельных опухолевых клеток и опухолей в целом. Делятся на иммуногенные и неиммуногенные. Иммуногенные осуществляют иммунологический надзор за постоянством нормального антигенного состава тканей и органов организма. Делятся на специфические и неспецифические. Специфические иммуногенные механизмы оказывают оказывают цитотоксическое действие, ингибирование роста и уничтожение опухолевых клеток: иммунными Т-лимфоцитами-киллерами; иммунными макрофагами с помощью секретируемых ими факторов: макрофаг-лизина, лизосомальных ферментов, факторов комплемента, ростингибирующего компонента интерферона, фактора некроза опухолей; К-лимфоцитами, обладающими Fc-рецепторами к Ig и благодаря этому проявляющими сродство и цитотоксичность к опухолевым клеткам, покрытым IgG. Неспецифические – неспецифическое цитотоксическое действие, ингибирование роста и лизис опухолевых клеток: натуральными киллерами, неспецифически активированными(например под влиянием митогенов) Т-лимфоцитами; неспецифически активированными макрофагами; «перекрестными» АТ. Неиммуногенные. К ним относят: - фактор некроза опухолей(вызывает деструкцию и гибель опухолевых клеток); - интерлейкин-1(стимулирует К-лимфоциты, Т-лимфоциты-киллеры, синтез ИЛ-2, активацию макрофагов, образование гамма-интерферона); - аллогенное торможение(подавление жизнидеятельности и уничтожение опухолевых клеток окружающими нормальными клетками); - кейлонное ингибирование(ингибирование размножения клеток); - канцеролиз, индуцированный липопротеидами(растворение опухолевых клеток); - контактное торможение(увеличение концентрации цАМФ активирует, а цГМФ тормозит контактное торможение и стимулирует деление клеток); - лаброцитоз(препятствует развитию метастазов благодаря торможению превращения ракового клеточного эмбола в клеточный – тромбоэмбол); - регулирующее влияние гормонов. 51. Механизмы взаимодействия опухоли и организма. Опухолевая кахексия. Паранеопластические синдромы. Взаимоотношения опухоли и организма противоречивы: организм создает для опухоли необходимые условия для существования и роста, но и противодействует ее развитию. Паранеопластический синдром – проявление генерализованного воздействия опухоли на организм. Его формы разнообразны – состояние иммунодепрессии, тенденция к повышению свертываемости крови, сердечно-сосудистая недостаточность, мышечная дистрофия, некоторые редкие дерматозы, понижение толерантности к глюкозе, острая гипогликемия при опухолях больших размеров. Механизмы развития: 1. Воздействие секретированных опухолью биологически активных белков или полипептидов, факторов роста, интерлейкинов, цитокинов, простагландинов, эмбриональных (раково-эмбрионального антигена, или альфа-фетопротеина) и других протеинов, таких как иммуноглобулины, а так же энзимов. 2. Образование аутоиммунных и иммунных комплексов, наличие иммунной супрессии. 3. Образование эктопических рецепторов или конкурентное блокирование действия нормальных гормонов биологически неактивными гормонами, продуцированными опухолью. 4. «Запрещенный контакт», при котором освобождаются энзимы или другие продукты, в норме отсутствующие в кровяном русле, но циркулирующие в условиях патологической васкуляризации опухоли или при разрушении базальных мембран, что ведет к развитию антигенных реакций, не соответствующих нормальным физиологическим функциям. Одним из проявлений паранеопластического синдрома является раковая кахексия. Опухолевая кахексия – синдром истощения и общей слабости организма. Кахексия, сопутствующая развитию злокачественных опухолей, называется раковой. В развитие опухолевой кахексии вносят вклад: - нарушение нервно-эндокринной регуляции обменя веществ - усиление образования АТФ за счет гликолиза, что повышает расход субстратов энергообразования - ингибирование липопротинлипазы, катализирующей накопление липидов в организме - снижение синтеза РНК, обеспечивающих синтез белков и дифференцировку адипоцитов - образование белка кахектина - снижение синтеза фермента каталазы, что способствует накоплению избытка продуктов свободнорадикального перекисного окисления - сопутствующие опухоли осложнения: боль, кровотечение, нарушение функций гастроинтестинальной системы, феномен улавливания опухолью субстрата из крови. Кахексия может быть и при доброкачественных опухолях при их определенной локализации: в ЖКТ(из-за развития непроходимости или резкого нарушения секреторной, моторной и всасывательной функций); в головном мозге(из-за нарушения нервно-гормональной регуляции обмена веществ и энергии). |