гормоны. Гормоны-2-1. Нейроэндокринные взаимосвязи
 Скачать 484.5 Kb.
|
|
Практическое применение инсулина. Препараты инсулина используются главным образом для лечения сахарного диабета. С этой целью применяют препараты инсулина разной продолжительности действия, что зависит от тяжести и особенностей течения заболевания. В настоящее время во многих странах испытываются программируемые портативные насосы для инфузии инсулина. Такой насос снабжен резервуаром с многодневным запасом инсулина, который подается малыми порциями в соответствии с составленной для каждого больного программой. Такой способ, называемый «непрерывной подкожной инфузией инсулина», более эффективен, чем обычная инсулинотерапия. Гормоны надпочечников Надпочечники – парные эндокринные железы, расположенные над верхними полюсами почек. Этот эндокринный орган фактически представляет собой сочетание в одном анатомическом образовании двух самостоятельных желез: мозгового вещества, составляющего внутреннюю часть органа, и наружного слоя – коры надпочечников. Обе структуры различаются по своему строению и вырабатывают различные гормоны. Гормоны мозгового вещества надпочечников Мозговое вещество надпочечников состоит из хромаффинных клеток и представляет собой производное нервной ткани. Его можно рассматривать как специализированный симпатический ганглий, лишенный продолжения в виде аксона. Хромаффинные клетки мозгового вещества надпочечников вырабатывают два биологически активных соединения с гормональной активностью – адреналин и норадреналин. Эти гормоны и близкие к ним амины, содержащие в своей структуре катехоловое ядро, имеют общее название катехоламины. В мозговом слое надпочечников человека адреналин составляет » 80% и 10–20% приходится на долю норадреналина. Адреналин образуется только в мозговом слое, в то время как основным источником норадреналина служат симпатические нервы. Третий катехоламин – нейромедиатор дофамин функционирует главным образом в нервных путях в мозге. Он является промежуточным продуктом биосинтеза адреналина и норадреналина в мозговом веществе надпочечников и в нервных клетках. При болезни Паркинсона нарушается синтез дофамина в мозге. Для лечения данного заболевания используют ДОФА, так как только это соединение легко преодолевает гематоэнцефалический барьер (катехоламины через указанный барьер не проникают). Биосинтез и секреция катехоламинов Предшественником катехоламинов является аминокислота тирозин. В мозговом слое надпочечников содержатся хромаффинные гранулы – специализированные органеллы, способные к синтезу, запасанию и секреции катехоламинов. Синтез и секреция катехоламинов находятся под контролем центральной нервной системы и значительно возрастают в условиях острого стресса, в том числе – эмоционального возбуждения. Сигналом к секреции гормонов является нервная стимуляция мозгового слоя надпочечников. Поступающий из преганглионарных волокон ацетилхолин взаимодействует с рецепторами хромаффинных клеток, вызывая деполяризацию мембран и вхождение Ca2+ в клетки, который стимулирует высвобождение адреналина и норадреналина путем экзоцитоза. Этот процесс усиливается холинергическими и b-адренергическими агентами и ингибируется a-адренергическими агентами. Катехоламины крови подавляют свой собственный синтез и секрецию. В плазме крови гормоны транспортируются в комплексе с альбумином в слабосвязанном виде. Они имеют очень короткий период полужизни, который составляет 10–30 с. Концентрация адреналина в плазме крови – около 0,05 мкг/л, а норадреналина – обычно в четыре раза выше (0,2 мкг/л). Стресс повышает содержание катехоламинов в 4–8 раз. Действие катехоламинов Эффекты адреналина и норадреналина затрагивают практически все функции организма. Их главными мишенями являются: сердце, печень, мозг, скелетные мышцы, гладкая мускулатура сосудов, бронхов, матки, желудочно-кишечного тракта. Катехоламины действуют через два главных класса рецепторов: a-адренергические и b-адренергические, которые, в свою очередь, подразделяются на подклассы, соответственно a1 и a2, b1 и b2. Адреналин связывается как с a-, так и с b-рецепторами, и его действие на ткань, содержащую оба класса рецепторов, зависит от их относительного сродства к гормону. Норадреналин в физиологических концентрациях связывается главным образом с a-рецепторами. Взаимодействие гормонов с b1 и b2-рецепторами приводит к активации аденилатциклазы и повышению уровня цАМФ, тогда как связывание с a2-рецепторами ингибирует ее и снижает содержание цАМФ в клетке. При взаимодействии гормонов с a1-рецепторами происходит увеличение внутриклеточной концентрации Ca2+ или продуктов метаболизма фосфатидилинозитола (либо и то и другое). Увеличение внутриклеточной концентрации цАМФ, образующейся в клетках-мишенях при связывании адреналина с b1 и b2-рецепторами, обусловливает многие его эффекты. В мышцах и в меньшей степени в печени гормон через цАМФ-зависимый механизм стимулирует распад гликогена, активируя фосфорилазный каскад. Это приводит к повышению уровня глюкозы в крови и увеличению образования молочной кислоты в мышцах, которая частично переносится в печень, где превращается в гликоген. Норадреналин в отличие от адреналина оказывает незначительное влияние на углеводный обмен. Влияние катехоламинов на липидный обменпроявляется в их липидмобилизующем действии. Действие избыточного количества адреналина на белковый обменвпервые было установлено А.В.Палладиным и А.М.Утевским, показавшими, что гиперадреналинемия сопровождается усиленным расщеплением белков и повышенным выведением конечных продуктов азотистого обмена (особенно креатина) с мочой. Одним из главных направлений действия катехоламинов является их влияние на сердечно-сосудистую систему. Постоянное тонкое приспособление функции сердца к меняющимся условиям и регуляция артериального давления в основном обусловливается норадреналином, в то время как адреналин действует в условиях стресса, включая напряжение, связанное со страхом и тревогой. Через b1-рецепторы катехоламины увеличивают силу и частоту сердечных сокращений, минутный объем сердца, что ведет к повышению артериального давления. Адреналин оказывает сложное влияние на коронарное кровообращение, преимущественно расширяя коронарные сосуды. Действуя через b2-рецепторы, он вызывает мощное бронхорасширяющее действие, в то время как норадреналин отличается более слабым бронхолитическим эффектом. Оба гормона вызывают сужение сосудов органов брюшной полости, кожи и слизистых оболочек. В целом действие катехоламинов и всей симпатоадреналовой системы направлено на быструю дополнительную мобилизацию энергии в условиях острого стресса и обеспечивает готовность организма к защитным реакциям. Нарушение функции мозгового вещества надпочечников Экспериментальных или клинических состояний, связанных с гипофункцией мозгового вещества надпочечников, не описано. Гиперфункцияэтой структуры возникает у человека при опухоли хромаффинной ткани, называемой феохромоцитомой. При этом заболевании нередко наблюдается гипертония, повышение основного обмена, глюкозурия, в плазме повышается содержание свободных жирных кислот. Содержание адреналина и норадреналина в плазме крови может увеличиться более чем в 500 раз, кроме того, повышается их уровень в моче. Практическое применение катехоламинов. Катехоламины применяют для стимуляции сердечных сокращений и для повышения артериального давления. Адреналин используют при аллергических реакциях, анафилактическом шоке; он является эффективным средством для снятия бронхоспазма при бронхиальной астме. Его также применяют для устранения гипогликемии, вызванной передозировкой инсулина. Введение катехоламинов может оказаться необходимым при недостаточности периферического кровообращения, а также как местное сосудосуживающее средство. Гормоны коры надпочечников В коре надпочечников образуется около 50 стероидных соединений, но лишь очень немногие из них обладают значительной гормональной активностью. Гормоны коры надпочечников, получившие общее название «кортикостероиды», разделяют на три класса в соответствии с их преобладающим действием: глюкокортикоиды, действующие преимущественно на углеводный обмен, минералокортикоиды, регулирующие минеральный обмен, и вырабатываемые в небольших количествах половые гормоны. Все стероидные гормоны построены на основе 17-углеродной структуры циклопентанпергидрофенантрена. Глюкокортикоиды и минералокортикоиды являются производными прегнана, образующегося из холестерина и содержащего 21 углеродный атом. Надпочечники человека в норме секретируют глюкокортикоиды – кортизол(основной глюкокортикоид) и кортикостерон и минералокортикоид – альдостерон: Синтез и секреция. Синтез и секреция глюкокортикоидов находится под контролем АКТГ гтпофиза, выделение которого, в свою очередь, регулируется кортиколиберином гипоталамуса. Эти гормоны связаны между собой петлей обратной связи. Повышение уровня глюкокортикоидов прямо тормозит секрецию АКТГ или через кортиколиберин, а падение их уровня ниже нормы активирует систему. Кортикотропин усиливает синтез глюкокортикоидов в клетках коры надпочечников через цАМФ-зависимый механизм. Синтез и секреция альдостерона регулируются в основном через ренин-ангиотензиновую систему и К+, но в этом процессе участвует также Na+ и АКТГ. Ангиотензин II, увеличивая проницаемость мембран клеток коры надпочечников для Са2+, стимулирует синтез альдостерона. Низкое содержание Na+ и повышенное - К+, в сыворотке крови усиливает синтез и секрецию минералокортикоида. У человека корковый слой надпочечников секретирует в норме за сутки 10-30 мг кортизола, 2-4 мг кортикостерона и 300-400 мкг альдостерона. Гормоны практически не накапливаются в клетках надпочечников, а высвобождаются в плазму по мере образования. Кортизол и кортикостерон в плазме связываются главным образом со специфическим a-глобулином крови – транскортином. Небольшое количество кортизона может связываться с альбумином. Период полужизни кортизола составляет 1,5-2 часа, а кортикостерона – 1 час. Альдостерон транспортируется преимущественно альбумином. Действие глюкокортикоидов. Органами-мишенями для глюкокортикоидов являются печень, почки, лимфоидная ткань, соединительная ткань (кости, жировая ткань и др.), скелетные мышцы. Глюкокортикоиды прямо или опосредованно регулируют практически все физиологические и биохимические процессы в организме, однако в их действии условно можно выделить следующие основные направления: 1) влияние на метаболизм углеводов, липидов и белков; 2) влияние на метаболизм электролитов и воды; 3) влияние на иммунный ответ организма; 4) влияние на воспалительные процессы; 5) влияние на устойчивость к повреждающим факторам. Действие глюкокортикоидов на метаболизм углеводов характеризуется повышением образования глюкозы, которое обеспечивается координированным гормональным воздействием на разные ткани и включает как катаболические, так и анаболические процессы. Увеличение содержания глюкозы в плазме крови достигается: 1) увеличением скорости глюконеогенеза в печени и почках; 2) стимуляцией высвобождения аминокислот (субстратов глюконеогенеза (субстратов глюконеогенеза) из периферических тканей (мышечной, лимфоидной); 3) торможением использования глюкозы во внепеченочных тканях (мышцах, жировой и лимфоидной тканях). На обмен белков и нуклеиновых кислотглюкокортикоиды оказывают противоположное влияние в разных типах тканей. В печени они стимулируют синтез белков, в частности ферментов, участвующих в глюконеогенезе, и синтез РНК, а в других органах, таких как мышцы, кожа, лимфоидная и жировая ткани, кости, сильно тормозят синтез белков и в некоторых (лимфоидная ткань, мышцы) даже вызывают их распад. Гормоны также снижают скорость синтеза РНК в периферических тканях (особенно в лимфоидной и мышечной). Такой характер действия глюкокортикоидов увеличивает концентрацию свободных аминокислот в плазме и этим создает оптимальные условия для глюконеогенеза. Усилению процесса глюконеогенеза способствует активация гормонами аминотрансфераз, что приводит к быстрому превращению аминокислот в кетокислоты и углеводы. Усиление деградации аминокислот приводит к отрицательному азотистому балансу. Влияние глюкокортикоидов на обмен липидовв печени и в периферических тканях также носит противоположный характер: избыточные количества гормонов стимулируют липогенез в печени и липолиз в периферических тканях. Усиление липолиза в жировой ткани приводит к увеличению уровня свободных жирных кислот в плазме крови. Это повышение связано как с прямой стимуляцией липолиза, так и со снижением потребления глюкозы жировой тканью для образования глицерина, что тормозит синтез триацилглицеринов и высвобождает жирные кислоты в плазму. В результате усиливается их окисление в печени, обеспечивая ее энергетические потребности, а избыток ацетил-КоА используется в кетогенезе. Образовавшиеся кетоновые тела поступают в кровь. Помимо прямого влияния глюкокортикоидов на обмен липидов, гормоны усиливают через цАМФ липолитическое действие катехоламинов, секреция которых повышается глюкокортикоидами. На водно-электролитный обменглюкокортикоиды оказывают сходное с минералокортикоидами действие, однако оно слабее по сравнению с последними. В высокой концентрации глюкокортикоиды тормозят иммунный ответорганизма. Они угнетают воспалительные процессы, которые запускаются реакциями гиперчувствительности, обусловленными взаимодействием антител с антигенами, т.е. уменьшают состояние сенсибилизации (повышенной чувствительности к чужеродным агентам), развитие последующих аллергических реакций и воспаления. Депрессивное действие гормонов на иммунные процессы связано с их способностью уменьшать количество лимфоцитов и вызывать инволюцию лимфоидной ткани. Именно поэтому глюкокортикоиды служат ценным вспомогательным средством при лечении тяжелых аллергических состояний и используются для подавления реакции отторжения при пересадке тканей. На способности глюкокортикоидов подавлять воспалительные реакцииосновано их широкое применение в клинике. В фармакологических дозах они тормозят практически все фазы воспалительного процесса; блокируют расширение капилляров, адгезию и миграцию лейкоцитов, секрецию гистамина и серотонина (что имеет значение в механизме развития аллергических реакций), образование кининов, синтез простагландинов и др. Торможение синтеза простагландинов связано с ингибированием фосфолипазы А2, освобождающей арахидоновую кислоту из состава фосфолипидов, которая является предшественником простагландинов. В результате тормозится синтез простагландинов, стимулирующих реакции воспаления. Механизм ингибирования фосфолипазы А2 заключается в резкой стимуляции глюкокортикоидами синтеза и секреции липопротеина, названного липокортином, который и ингибирует фермент. Глюкокортикоиды повышают устойчивость организмак различным стрессорным факторам (хирургическое вмешательство, травма, инфекции, голодание). Действие минералокортикоидов Основной мишенью действия самого мощного минералокортикоида альдостерона являются почки. Гормон регулирует баланс в организме жизненно необходимых ионов. Он повышает реабсорбцию в дистальных почечных канальцах Na+, Cl– и HCO3– из мочи в межклеточную жидкость и далее в кровь. Одновременно увеличивается экскреция с мочой K+ (который в почках обменивается на Na+), H+ и NH4+. Альдостерон влияет на транспорт ионов и в других эпителиальных тканях: потовых железах, слизистой кишечника и слюнных железах. В итоге эффект гормона проявляется в задержке Na+, Cl–, HCO3– и воды в организме и выведении из него K+, H+, NH4. Нарушения гормональной функции коры надпочечников Гипофункция, или гипокортицизм,проявляется как заболевание, называемое Аддисоновой,или бронзовой болезнью. Оно обусловлено дефицитом как глюкокортикоидов, так и минералокортикоидов и выражается соответствующими нарушениями обмена веществ и функций организма. При недостатке глюкокортикоидов снижается устойчивость организма к эмоциональному стрессу, действию повреждающих факторов (инфекционных, химических); наблюдается гипогликемия, крайне высокая чувствительность к инсулину, потеря веса. Недостаток альдостерона приводит к нарушениям водно-электролитного обмена. Организм теряет натрий и воду и задерживает калий, вследствие чего развивается гипотония, резкая мышечная слабость, прогрессирующая утомляемость как результат нарушений калий-натриевого градиента на мембране мышечных клеток (гиперполяризации). У больных часто усилена пигментация кожи и слизистых, что обусловлено компесаторно повышенной секрецией АКТГ и соответствующих продуктов проопиомеланокортина. Гиперфункция, или гиперкортицизм, связанный с избытком глюкокортикоидов, называют болезнью Иценко-Кушинга. Она может быть следствием возникновения опухоли надпочечника (активно синтезирующей главным образом кортизол), опухоли гипофиза или следствием нарушения образования кортиколиберина в гипоталамусе. При этом заболевании снижается толерантность к глюкозе, возникает гипергликемия и другие симптомы, характеризующие развитие стероидного диабета. Резкое усиление катаболизма белков приводит к истончению кожи, уменьшению мышечной массы и в целом к отрицательному азотистому балансу. Характерным проявлением гиперкортицизма является остеопороз – изменение минерального состава костной ткани, в результате чего резко снижается прочность кости. Это может быть следствием ингибирования кортизолом активности некоторых ферментов, участвующих в образовании коллагена и гликозаминогликанов, в связи с чем нарушается синтез коллагена в костях, а вследствие этого и включение в костную ткань солей кальция и фосфатов. При гиперкортицизме, связанном с повышенной секрецией альдостерона (болезни Конна), развиваются гипертензия, отеки, гипернатриемия и алкалоз, а также наблюдается сильная слабость, обусловленная низкой концентрацией К+. |