Биохимия. Полный набор лекций. Нейромедиаторов
 Скачать 18.11 Mb.
|
|
N 5 ,N 10 -метилен-ТГФК . Одновременно данная реакция является первой на пути катаболизма серина. Несмотря на простоту строения, глицин и серин являются весьма востребованными аминокислотами в клетках. Благодаря взаимопревращению перечень возможных путей метаболизма этих аминокислот еще больше расширяется. Частные пути обмена аминокислот и их нарушения ВЗАИМОСВЯЗЬ ОБМЕНА ГЛИЦИНА, СЕРИНА, ЦИСТЕИНА ИМ Е Т ИОН И НА Образованный в реакции распада серина до глицина N 5 ,N 10 -метилен-ТГФК при участии фермента метилен-ТГФК-редуктазы превращается в N 5 -метил-ТГФК. Она участвует в метионин-синтазной реакции реметилирования гомоцистеина в метионин. Метионин впоследствии присоединяет аденозильный остаток и превращается в активную форму метионина – S-аденозилметионин, участвующий во многих реакциях метилирования, в частности, при синтезе креатина, фосфатидилхолина, адреналина. В результате перемещения метильной группы и отщепления аденозина остается гомоцистеин, имеющий два пути метаболизма. Первый путь – реметилирование до метионина и вновь участие в реакциях метилирования. Второй путь – взаимодействие с серином при участии цистатионин- синтазы , превращение в цистатионин с последующим распадом в цистеин и гомосерин. www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии 127 Г ОМОЦИСТЕИНЕМИЯ В настоящее время самым актуальным нарушением является гомоцистеинемия – накопление гомоцистеина в крови. Причины. Все причины данного нарушения делят, как минимум, на две группы 1. Наследственный дефект ферментов – метионинсинтазы, цистатионин-синтазы, метилен- ТГФК-редуктазы: o гомозиготный (аутосомно-рецессивно) дефект цистатионин-синтазы (врожденная гомоцистинурия, пиридоксинзависимая форма, частота 1:100000, наблюдается повышение уровня общего гомоцистеина натощак до 40 раз. o гораздо чаще причиной умеренной гипергомоцистеинемии является гомозиготный дефицит метилен-тетрагидрофолат-редуктазы (пиридоксинрезистентная форма, при которой фермент имеет половиную активность от нормы. нарушенная активность метионинсинтазы, одновременно наблюдается повышение концентрации метилмалоновой кислоты. Описано всего несколько случаев такого дефекта. Предполагается, что дефектным является фермент кобаламин-редуктаза, работа которого предшествует образованию дезоксиаденозилкобаламина и метилкобаламина. Частные пути обмена аминокислот и их нарушения 128 2. Недостаточность витаминов В, В, В, которые участвуют в метаболизме гомоцистеи- на. Патогенез. Гомоцистеин, растворенный в плазме, провоцирует свободнорадикальное окисление липидов в липопротеинах крови и тем самым их задержку в крови, ускоряет агрегацию тромбоцитов, вызывает повреждение эндотелия сосудов. Сопутствующие заболевания. Гомоцистеинемия считается фактором риска и обнаруживается в 30% случаев атеросклероза, тромбозов, ишемической болезни сердца. Она выявляется при болезни Альцгеймера, нарушениях беременности – невынашивание, мертворо- ждения. Основы лечения. При дефекте цистатионин-синтазы применяется лечение витамином В в дозе 250-500 мг/день. При дефекте метилен-тетрагидрофолат-редуктазы уровень гомо- цистеина может быть снижен благодаря употреблению фолиевой кислоты по 5 мг/день. Витамин В оказывает положительное влияние. Одновременно назначается диета со сниженным содержанием метионина, что достигается специальным подбором продуктов, бедных этой аминокислотой. ОБМЕН ФЕНИЛАЛАНИНА И ТИРОЗИНА В организме фенилаланин используется только в синтезе белков. Весь неиспользованный запас аминокислоты превращается в тирозин. Тирозин, кроме синтеза белков, необходим для синтеза тиреоидных гормонов, катехоламинов и пигментов. КАТАБОЛИЗМ ФЕНИЛАЛАНИНА И ЕГО НАРУШЕНИЯ bФенилаланин относится к незаменимым аминокислотам, поскольку ткани животных не обладают способностью синтезировать его бензольное кольцо. В тоже время тирозин полностью заменим при достаточном поступлении фенилаланина с пищей. Объясняется это тем, что основной путь превращения фенилаланина начинается с реакции гидроксилирования с образованием тирозина. www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии 129 • ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ КЛАССИЧЕСКАЯ) По Mc Kusick выделяется несколько типов фенилкетонурии классическая (1 типа, вариантная типа, 3 типа, материнская. Фенилкетонурия 1 типа является наиболее распространенной аминоацидопатией. Частота ФКУ среди новорожденных поданным массового скрининга в различных странах составляет в среднем 1:10000, однако значительно варьирует в зависимости от популяции отв Ирландии, до 1:100000 в Японии. Этиология. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно и вызвано мутацией, которая вызывает снижение активности фермента фенилаланин-4-монооксигеназы, обеспечивающей превращение фенилаланина в тирозин. Фермент имеется только в печени, почках, поджелудочной железе. Патогенез. В патогенезе ФКУ имеют значение многие обстоятельства, в частности значительное накопление в тканях и жидкостях больного организма фенилаланина и его производных (фенилпировиноградная, фенилмолочная (миндальная, фенилуксус- ная, гиппуровая кислоты, фенилэтиламин, фенилацетилглютамин) и вызванный ими ацидоз, прямое токсическое действие указанных веществ на центральную нервную систему, которое заключается в торможении фенилаланином активности ряда ферментов, в том числе пируваткиназы (окисление глюкозы, тирозиназы (синтез меланина, тирозин- гидроксилазы (синтез катехоламинов) и нарушение синтеза моноаминовых нейроме- диаторов – тирамина, октопамина, нарушение синтеза серотонина, т.к. фенилаланин-4-монооксигеназа одновременно осуществляет гидроксилирование триптофана до 5-гидрокситриптофана, предшественника серотонина нарушение синтеза простых и сложных белков в тканях, что вызывает тяжелые повреждения мозга и нарушение функции печени у большинства больных. Клиническая картина. Ребенок с фенилкетонурией выглядит при рождении здоровым. Манифестация ФКУ происходит на первом году жизни, обычно в возрасте 2-6 мес. Первым симптомом заболевания может стать рвота. Другими ранними проявлениями болезни служат вялость ребенка, чрезмерная сонливость, отсутствие интереса к окружающему, иногда повышенная раздражительность, беспокойство, плаксивость, также отмечаются срыгивания, нарушение мышечного тонуса (чаще мышечная гипотония, судороги. Характерным признаком является повышенная потливость, отмочи и пота исходит необычный запах фенилуксусной кислоты, который характеризуют как заплесневелый, мышиный или волчий. Частные пути обмена аминокислот и их нарушения Дети отстают в физическом и нервно-психическом развитии. Основы лечения. Вовремя начатое лечение (диетотерапия) обеспечивает хороший клинический эффект, нормальную продолжительность жизни. Единственным методом лечения является диетотерапия – исключение из питания больного высокобелковых продуктов питания с высоким количеством фенилаланина (мясо, рыба, яйцо, молоко, крупы. Вместо натурального белка используют специальные гидролизаты белка, частично или полностью лишенные фенилаланина. Строгое ограничение белков животного происхождения требуется на протяжении первых лет жизни или как минимум до 6 лет, 5-10 лет, или до периода полового созревания по разным данным. Вовремя беременности больные женщины должны возвращаться к диете, чтобы не допустить развития у ребенка умственной отсталости. Больные нуждаются в дополнительном введении витаминов, особенно группы В, минеральных веществ и микроэлементов. ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ II Этиология. Аутосомно-рецессивный дефект дигидробиоптеринредуктазы. Патогенез. В результате недостаточности фермента нарушается восстановление активной формы тетрагидробиоптерина, участвующего в качестве кофактора гидроксилаз фенилаланина и триптофана. Вследствие этого нарушается превращение фенилаланина в тирозин, триптофана в 5-гидрокситриптофан. Патогенез. Отмечается снижение уровня фолатов в сыворотке крови, эритроцитах и цереброспинальной жидкости. Это объясняется тесной взаимосвязью обмена фолатов и био- птерина, в частности участием дигидробиоптеринредуктазы в метаболизме тетрагидрофо- лиевой кислоты. Клиническая картина. В клинической картине преобладает тяжелая умственная отсталость, судороги, признаки повышенной возбудимости, сухожильная гиперрефлексия, мышечная дистония и гипотония, хореиформные движения (непроизвольные трясущиеся движения головы, лица или конечностей, спастический тетрапарез. Течение болезни прогрессирующее и нередко приводит к смерти в 2-З-летнем возрасте. Появление клинической симптоматики, как правило, развивается вначале второго полугодия жизни, несмотря на диетотерапию. Основы лечения. В отличие от классической формы этот вариант не поддается лечению ранним ограничением содержания фенилаланина в пище Лечение тетрагидробиоптери- ном неэффективно, так как он не проникает через гематэнцефалический барьер. Заместительная терапия L-ДОФА и 5-гидроокситриптофаном частично обходит блок в синтезе дофамина и серотонина. МАТЕРИНСКАЯ ФКУ Этиология. Появление умственной отсталости среди потомства женщин с ФКУ, не соблюдающих диету в зрелом возрасте, получило наименование материнской ФКУ. Патогенез. Патогенез патологии мало изучен, однако предполагается, что он сходен с патогенезом остальных форм ФКУ. Тяжесть поражения плода коррелирует с уровнем фенилаланина в плазме матери. Причем в связи с накоплением этой аминокислоты в плаценте, ее содержание в организме плода оказывается выше, чему матери. Тем не менее, прямое токсическое действие фенилаланина точно не подтверждено. ОБМЕН ТИРОЗИНА И ЕГО НАРУШЕНИЯ bТирозин, помимо участия в синтезе белков, является предшественником гормонов надпочечников адреналина, норадреналина, медиатора дофамина, гормонов щитовидной железы тироксина и трийодтиронина, пигментов. www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии 131 Т ИРОЗИНЕМИЯ ТИПА I Этиология. Тирозинемия типа I (гепаторенальная тирозинемия) возникает при недостаточности фумарилацетоацетат-гидролазы. При этом накапливается фумарилацетоацетат и его метаболиты, поражающие печень и почки. Клиническая картина. Существует две формы – острая и хроническая. Острая форма составляет большинство случаев заболевания с началом в возрасте 2-7 меси смертью 90% больных в возрасте 1-2 года из-за недостаточности печени. К симптомам относится гипотрофия, рвота, "капустный запах" от тела и мочи, задержка развития, кровоточивость, диарея, мелена, гематурия, желтуха, анемия, периферические нев- ропатии и параличи, кардиомиопатия, слабость мышц, дыхательные нарушения. Отмечают гипогликемию вследствие гиперплазии островковых клеток поджелудочной железы. При хронической форме болезнь развивается позднее, медленнее прогрессирует. Продолжительность жизни около 10 лет. Наблюдаются гипотрофия, узелковый цирроз печении печеночная недостаточность, множественные дефекты почечной канальцевой реабсорбции с появлением синдрома Фан- кони (щелочная рН мочи, глюкозурия, протеинурия), аминоацидурия, лейкопения, тромбо- цитопения. Из-за поражения печении почек возникают проявления рахитоподобных заболеваний остеопороз, остеомаляция. В результате печеночной недостаточности возникают симптомы, напоминающие острую порфирию. Непостоянными признаками являются умственная отсталость и неврологические изменения. Основы лечения малоэффективно. Используется диета со снижением количества белка, фенилаланина и тирозина, инъекции глутатиона. Необходима трансплантация печени. Частные пути обмена аминокислот и их нарушения 132 www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии 133 Т ИРОЗИНЕМИЯ ТИПА II Гораздо более редкое заболевание по сравнению с тирозинемией I типа. Этиология. Тирозинемия типа II (глазокожная тирозинемия) возникает при недостаточности тирозин-аминотрансферазы. Клиническая картина. Наблюдается задержка умственного и физического развития, микроцефалия, катаракты и кератоз роговицы (псевдогерпетический кератит, гиперкератоз кожи, членовредительство, нарушение тонкой координации движений. Поражения почек и печени не наблюдается. Основы лечения. Эффективна диета с низким содержанием тирозина, при этом поражения кожи и роговицы быстро исчезают. Т ИРОЗИНЕМИЯ НОВОРОЖДЕННЫХ Этиология . Тирозинемия новорожденных (тип III) – результат недостаточности гид- роксифенилпируват-гидроксилазы . Чаще наблюдается у недоношенных детей. Клиническая картина. Наблюдается сниженная активность и летаргия. Аномалия считается безвредной. Дефицит аскорбиновой кислоты усиливает клиническую картину. Основы лечения. Диета со снижением количества белка, фенилаланина, тирозина и высокие дозы аскорбиновой кислоты (100 мг/день). А ЛКАПТОНУРИЯ Этиология . Генетическая аутосомно-рецессивная энзимопатия. В основе заболевания лежит снижение активности печеночного фермента гомогентизат-оксидазы, в результате в организме накапливается гомогентизиновая кислота. Клиническая картина. Так как гомогентизат на воздухе окисляется и полимеризуется в меланиноподобное соединение, то наиболее частыми постоянным симптомом является темная моча, на пеленке и нижнем белье остаются темно-коричневые пятна. Другим образом в детском возрасте болезнь не проявляется. С возрастом гомогентизиновая кислота, накапливается в соединительнотканных образованиях, склерах и коже, вызывает шиферно-глубокий оттенок ушного и носового хрящей, окрашивание участков одежды, контактирующих с потеющими участками тела (подмышки. Одновременно гомогентизиновая кислота ингибирует лизилгидроксилазу, препятствуя синтезу коллагена, что делает хрупкими хрящевые образования. К пожилому возрасту наступает дегенеративный артрит позвоночника и крупных суставов, межпозвонковые пространства сужены. Основы лечения. Хотя эффективные способы неизвестны, по аналогии с другими аминокислотными нарушениями рекомендуется с раннего возраста ограничить потребление фенилаланина и тирозина, что должно препятствовать развитию охроноза и суставных нарушений. Назначают большие дозы аскорбиновой кислоты для защиты активности лизил- оксидазы. А ЛЬБИНИЗМ Этиология . Заболевание обусловлено полным или частичным дефектом синтеза фермента тирозиназы (частота 1:20000), необходимой для синтеза диоксифенилаланина в пигментных клетках. Клиническая картина. При полном отсутствии фермента – тотальная депигментация кожи, волос, глаз, причем окраска одинакова для всех расовых групп и не меняется с возрастом. Кожане загорает, совершенно отсутствуют невусы, какие-либо пигментные пятна, развиваются фотодерматиты. Сильно выражены нистагм, светобоязнь, дневная слепота (т.к. Частные пути обмена аминокислот и их нарушения имеется депигментация сетчатки и ускоренный распад родопсина, красный зрачковый рефлекс. При частичной недостаточности фермента отмечаются светло-желтые волосы, слабо- пигментированные родинки, очень светлая кожа. Основы лечения. Рекомендуется использовать различные средства защиты от ультрафиолетовых лучей. П АРКИНСОНИЗМ Этиология . Причиной паркинсонизма (частота после 60 лет 1:200) является низкая активность тирозин-гидроксилазы или ДОФА-декарбоксилазы в нервной ткани, при этом развивается дефицит нейромедиатора дофамина и накопление тирамина. Клиническая картина. Наиболее распространенными симптомами являются ригидность мышц, скованность движений, тремор и самопроизвольные движения. Основы лечения. Требуется систематическое введение лекарственных аналогов дофамина и применение ингибиторов моноаминоксидазы. КАТАБОЛИЗМА МИН О КИСЛОТ С РАЗВЕТВЛЕННОЙ ЦЕПЬЮ К аминокислотам с разветвленной цепью относятся валин, лейцин, изолейцин. Все они являются незаменимыми для человека. Аминокислоты активно участвуют в синтезе белков, особенно в мышечной ткани, играют роль в энергетике и метаболизме нервных клеток. Л ЕЙЦИНОЗ ( БОЛЕЗНЬ МОЧИ С ЗАПАХОМ КЛЕНОВОГО СИРОПА) Известно примерно о 50 случаях лейциноза. Причины. В основе заболевания лежит аутосомно-рецессивно наследуемый ферментативный блок окислительного декарбоксилирования кетокислот с разветвленной цепью, образующихся при распаде лейцина, изолейцина, валина. Эту реакцию осуществляет ферментативный комплекс дегидрогеназа кетокислот с разветвленной цепью. Патогенез до сих пор окончательно не выяснен. Но, так как известно, что лейцин активно поглощается нервной тканью, вероятно, нарушается его роль в энергетике нервных клеток и синтезе миелиновой оболочки. Обнаружено также понижение активности глутамат- декарбоксилазы и образования ГАМК в мозге больных под влиянием повышенных количеств разветвлённых кетокислот. Недоокисленные кетокислоты выделяются с мочой и придают ей специфический запах. Клиническая картина. Клинически заболевание проявляется на первой неделе жизни рвотой, пронзительным криком и появлением характерного запаха мочи, напоминающего запах кленового сиропа, карамели, пережженного сахара или отвара овощей. Одновременно появляется неврологическая симптоматика отсутствие сухожильных рефлексов, мышечная гипотония, генерализованные и очаговые судороги, нарушение ритма дыхания. Отмечается замедленное психомоторное развитие, в дальнейшем – умственная отсталость. Возможно развитие коматозного состояния, ранний летальный исход. Основы лечения. Лечение осуществляется только диетой с исключением соответствующих аминокислот. www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии 135 И ЗОВАЛЕРАТАЦИДЕМИЯ Сходную с лейцинозом картину имеет и связанное с дефектом изовалерил-S-KoA- дегидрогеназы изолированное нарушение обмена лейцина – изовалератацидемия. Некоторым отличием от лейциноза является появление у больных запаха "потных ног, идущего от тела. ОБМЕН ТРИПТОФАНА Поступающий в составе белков пищи триптофан в основном используется для биосинтеза белков организма и гормона мелатонина. Метаболизм остальной части осуществляется в трех направлениях, которые сложны и на некоторых участках перекрещиваются друг с другом. Принципиально можно выделить следующие пути 1. |