Биохимия. Полный набор лекций. Нейромедиаторов
 Скачать 18.11 Mb.
|
|
полиурия. Объем мочи возрастает в 2-3 раза. Активируется центр жажды и начинается полидипсия. 5. Повышенный распад ТАГ в жировой ткани и печени обуславливает аномально высокое окисление жирных кислот и накопление их недоокисленных продуктов – кетоновых тел. Это приводит к кетонемии, кетонурии и кетоацидозу. При сахарном диабете концентрация кетоновых тел возрастает враз и достигает 350 мг (норма 2 мг или 0,1-0,6 ммоль/л). 6. При полиурии с мочой теряются ионы натрия и калия, и ионы бикарбоната, что усугубляет ацидоз. Отдаленные последствия Характерны для обоих типов СД. 1. Неферментативное гликозилирование различных белков, изменение их свойств и активация их синтеза за счет избытка энергии увеличивается синтез гликопротеинов базальной мембраны почечных клубочков, что приводит к окклюзии капилляров и нарушению фильтрации, Строение и обмен углеводов 216 o увеличивается синтез гликопротеинов в стекловидном теле и сетчатке глаза, что вызывает отек сетчатки и кровоизлияния, o гликозилированные белки хрусталика объединяются в крупные агрегаты, рассеивающие свет, что вызывает помутнение хрусталика и катаракту, o гликозилирование гемоглобина в эритроцитах, образование гликозилированного гемоглобина, o гликозилирование белков свертывающей системы, что увеличивает вязкость крови, o гликозилирование белков ЛПНП уменьшает их связывание с рецепторами и повышает концентрацию ХС в крови, что вызывает макроангиопатии и развитие атеросклероза сосудов мозга, сердца, почек, конечностей. Из-за трех последних нарушений возникают макроангиопатии, развивается атеросклероз сосудов мозга, сердца, почек, конечностей. Характерно в основном для ИНЗСД. СТРОЕНИЕ И ОБМЕН ЛИПИДОВ КЛАССИФИКАЦИЯ Классификация липидов сложна, так как в класс липидов входят вещества весьма разнообразные по своему строению. Их объединяет только одно свойство – гидрофобность. По отношению к гидролизу в щелочной среде все липиды подразделяют на две большие группы омыляемые и неомыляемые. Среди неомыляемых определена большая группа стероидов, в состав которой входят холестерол и его производные стероидные гормоны, стероидные витамины, желчные кислоты. Среди омыляемых липидов существуют простые липиды, те. состоящие только из спирта и жирных кислот (воска, триацилглицеролы, эфиры холестеро- ла), и сложные липиды, включающие, кроме спирта и жирных кислот, вещества иного строения (фосфолипиды, гликолипиды, сфинголипиды. ФУНКЦИИ Функции липидов существенно зависят от их вида 1. Резервно-энергетическая функция – триацилглицеролы подкожного жира являются основным энергетическим резервом организма при голодании. В адипоцитах жиры могут составлять 65-85% веса. Для поперечно-полосатой мускулатуры, печении почек они являются основным источником энергии. 2. Структурная функция – мембраны клеток состоят из фосфолипидов, обязательным компонентом являются гликолипиды и холестерол. Основным компонентом сурфактанта легких является фосфатидилхолин. 3. Сигнальная функция – гликолипиды выполняют рецепторные функции и задачи взаимодействия с другими клетками. Фосфатидилинозитол непосредственно принимает участие в передаче гормональных сигналов в клетку. Производные жирных кислот – эйко- заноиды – являются "местными гормонами, обеспечивая регуляцию функций клеток. Т.к. активность мембранных ферментов зависит от состояния и текучести мембран, то жирнокислотный состав и наличие определенных видов фосфолипидов, количество холесте- рола влияет на активность мембранных липидзависимых ферментов (например, аденилат- циклаза, Nа + ,К + -АТФаза, цитохромоксидаза. 4. Защитная функция – подкожный жир является хорошим термоизолирующим средством, наряду с брыжеечным жиром он обеспечивает механическую защиту внутренних органов. Фосфолипиды играют определенную роль в активации свертывающей системы крови Строение и обмен липидов 218 www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии СТРОЕНИЕ ЛИПИДОВ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ bЖирные кислоты входят в состав практически всех указанных классов липидов, кроме производных холестерола. У человека жирные кислоты характеризуются следующими особенностями o четное число углеродных атомов вцепи отсутствие разветвлений цепи, o наличие двойных связей только в цис-конформации. В свою очередь, построению жирные кислоты неоднородны и различаются длиной цепи и количеством двойных связей. К насыщенным жирным кислотам относится пальмитиновая (С, стеариновая (Си арахиновая (С. К мононенасыщенным – пальмитоолеиновая (С, Δ9), олеиновая (С, Δ9). Указанные жирные кислоты находятся в большинстве пищевых жиров ив жире человека. Полиненасыщенные жирные кислоты содержат от хи более двойных связей, разделенных метиленовой группой. Кроме отличий по количеству двойных связей, кислоты различаются их положением относительно начала цепи (обозначается через греческую букву Δ дельта) или последнего атома углерода цепи (обозначается буквой ω "омега. По положению двойной связи относительно последнего атома углерода полиненасы- щенные жирные кислоты делят на ω-9, ω-6 и жирные кислоты. 1. жирные кислоты, эти кислоты объединены под названием витамин F, и содержатся в растительных маслах. линолевая (С, Δ9,12), линоленовая (С, Δ6,9,12), арахидоновая (эйкозотетраеновая, С, Δ5,8,11,14). 2. жирные кислоты линоленовая (С, Δ9,12,15), o тимнодоновая (эйкозопентаеновая, С, Δ5,8,11,14,17), o клупанодоновая (докозопентаеновая, С, Δ7,10,13,16,19), o цервоновая (докозогексаеновая, С, Δ4,7,10,13,16,19). Наиболее значительным источником кислот группы служит жир рыб холодных морей. Исключением является линоленовая кислота, имеющаяся в конопляном, льняном, кукурузном маслах. Строение и обмен липидов РОЛЬ ЖИРНЫХ КИСЛОТ. Именно с жирными кислотами связана самая известная функция липидов – энергетическая. Благодаря окислению жирных кислот ткани организма получают более половины всей энергии (см окисление, только эритроциты и нервные клетки не используют их в этом качестве. Как энергетический субстрат используются, в основном, насыщенные и мо- ноненасыщенные жирные кислоты. 2. Для длинноцепочечных (С, С) полиненасыщенных жирных кислот установлена функция участия в механизмах запоминания и поведенческих реакциях. 3. Еще одна, и очень важная функция ненасыщенных жирных кислот заключается в том, что они являются субстратом для синтеза эйкозаноидов – биологически активных веществ, изменяющих количество цАМФ и цГМФ в клетке, модулирующих метаболизм и активность как самой клетки, таки окружающих клеток. Иначе эти вещества называют местные или тканевые гормоны. К эйкозаноидам относят окисленные производные эйкозановых кислот эйкозотриено- вой (С, арахидоновой (С, тимнодоновой (С) жирных кислот. Активность эй- козаноидов значительно разнится от числа двойных связей в молекуле, которое зависит от строения исходной жирной кислоты. Депонироваться эйкозаноиды не могут, разрушаются в течение нескольких секунд, и поэтому клетка должна синтезировать их постоянно из поступающих указанных жирных кислот. www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии Типы эйкозаноидов Выделяют три основные группы эйкозаноидов: простагландины, лейкотриены, тром- боксаны. Простагландины (Pg) – синтезируются практически во всех клетках, кроме эритроцитов и лимфоцитов. Выделяют типы простагландинов A, B, C, D, E, F. Функции простагландинов сводятся к изменению тонуса гладких мышц бронхов, мочеполовой и сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, при этом направленность изменений различна в зависимости от типа простагландинов, типа клетки и условий. Они также влияют на температуру тела. Простациклины являются подвидом простагландинов (Pg I), вызывают дилатацию мелких сосудов, но еще обладают особой функцией – ингибируют агрегацию тромбоцитов. Их активность возрастает при увеличении числа двойных связей. Синтезируются в эндотелии сосудов миокарда, матки, слизистой желудка. Тромбоксаны (Tx) образуются в тромбоцитах, стимулируют их агрегацию и вызывают сужение сосудов. Их активность снижается при увеличении числа двойных связей. Лейкотриены (Lt) синтезируются в лейкоцитах, в клетках легких, селезенки, мозга, сердца. Выделяют 6 типов лейкотриенов A, B, C, D, E, F. В лейкоцитах они стимулируют подвижность, хемотаксис и миграцию клеток в очаг воспаления, в целом они активируют реакции воспаления, предотвращая его хронизацию. Также вызывают сокращение мускулатуры бронхов (в дозах враз меньших, чем гистамин. Синтез эйкозаноидов Источником свободных эйкозановых кислот являются фосфолипиды клеточной мембраны. Под влиянием специфических и неспецифических стимулов активируются фосфоли- паза А или комбинация фосфолипазы Си ДАГ-липазы, которые отщепляют жирную кислоту из положения С фосфолипидов. Полиненасыщенная жирная кислота метаболизирует в основном двумя путями цикло- оксигеназным и липоксигеназным, которые в разных клетках выражены в разной степени. Строение и обмен липидов 222 Циклооксигеназный путь отвечает за синтез простагландинов и тромбоксанов, липоксиге- назный – за синтез лейкотриенов. Лекарственная регуляция синтеза Глюкокортикоиды , опосредованно через синтез специфических белков, блокируют синтез эйкозаноидов, вероятно за счет снижения связывания фосфолипидов фосфолипазой А, что предотвращает высвобождение арахидоновой кислоты из фосфолипида. Нестероидные противовоспалительные средства (аспирин, индометацин, ибупро- фен) необратимо ингибируют циклооксигеназу и снижают выработку простагландинов и тромбоксанов. Разновидности эйкозаноидов В зависимости от исходной жирной кислоты и числа двойных связей все эйкозаноиды делят натри группы Первая группа – образуется из эйкозотриеновой кислоты (Св соответствии с числом двойных связей простагландинами тромбоксанам присваивается индекс 1, лейкот- риенам – индекс 3: например, Pg E1, Pg I1, Tx A1, Lt A3. Например известно, что PgE1 ингибирует аденилатциклазу в жировой ткани и препятствует липолизу. Вторая группа синтезируется из арахидоновой кислоты (С, потому же правилу ей присваивается индекс 2 или 4: например, Pg E2, Pg I2, Tx A2, Lt A4. Третья группа эйкозаноидов происходит из тимнодоновой кислоты (С, по числу двойных связей присваиваются индексы 3 или 5: например, Pg E3, Pg I3, Tx A3, Lt A5 Подразделение эйкозаноидов на группы имеет клиническое значение. Особенно ярко это проявляется на примере простациклинов и тромбоксанов: Исходная жирная кислота Число двойных связей в молекуле Активность простацикли- нов Активность тромбоксанов Линоленовая, С 1 Арахидоновая, С 2 Тимнодоновая, С 3 ↓ возрастание активности ↓ убывание активности Результирующим эффектом применения более ненасыщенных жирных кислот является образование тромбоксанов и простациклинов с большим числом двойных связей, что сдвигает реологические свойства крови к снижению вязкости, понижению тромбообразования, расширяет сосуды, снижает повышенное давление и улучшает кровоснабжение тканей. Например, внимание исследователей к ω-3 кислотам привлек феномен эскимосов, коренных жителей Гренландии и коренных народов российского Заполярья. На фоне высокого потребления животного белка и жира и очень незначительного количества растительных продуктов у них отмечался ряд положительных особенностей отсутствие заболеваемости атеросклерозом, ишемической болезнью сердца и инфарктом миокарда, инсультом, гипертонией увеличенное содержание ЛПВП в плазме крови, уменьшение концентрации общего ХС и ЛПНП; сниженная агрегация тромбоцитов, невысокая вязкость крови иной жирнокислотный состав мембран клеток по сравнению с европейцами – Сбыло в 4 раза больше, Св раз Такое состояние назвали антиатеросклероз. ТРИ А Ц ИЛ ГЛ И Ц ЕР О Л Ы Триацилглицеролы (ТАГ) являются наиболее распространенными липидами в организме человека. В среднем доля их составляет 16-23% от массы тела взрослого. www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии ФУНКЦИИ ТРИАЦИЛГЛИЦЕРОЛОВ o резервно-знергетическая – у среднего человека запасов подкожного жира хватает на поддержание жизнедеятельности в течение 40 дней полного голодания, теплосберегающая – за счет толщины подкожного жира, в составе подкожной и брыжеечной жировой ткани механическая защита тела и внутренних органов. В состав ТАГ входит трехатомный спирт глицерол и три жирные кислоты. Жирные кислоты могут быть насыщенные (пальмитиновая, стеариновая) и мононенасыщенные (паль- митолеиновая, олеиновая. Триацилглицеролы плода и новорожденных отличаются большим содержанием насыщенных жирных кислот. Они являются основным источником энергии и тепла для новорожденных, т.к. запасы гликогена у младенцев малы и зачастую имеется "незрелость" ферментативного окисления глюкозы. Недостаточное развитие жировой прослойки повышает требования к уходу за младенцами, особенно за недоношенными. Их необходимо чаще кормить, принимать дополнительные меры против переохлаждения. Построению можно выделить простые и сложные ТАГ. В простых ТАГ все жирные кислоты одинаковые, например трипальмитат, тристеарат. В сложных ТАГ жирные кислоты отличаются, например, дипальмитоилстеарат, пальмитоилолеилстеарат. ПРОГОРКАНИЕ ЖИРОВ Прогоркание жиров – это бытовое определение широко распространенного в природе явления. Выделяют два типа прогоркания биологическое – начинается с бактериального гидролиза ТАГ и накопления свободных жирных кислот. Их дальнейшее ферментативное окисление приводит к накоплению короткоцепочечных жирных кислот, кетокислот, альдегидов и кетонов, которые и являются причиной изменения вкуса и запаха жира. химическое – результат окисления жиров под действием О воздуха или под действием активных форм кислорода с образованием гидроперекисей. В пищевых продуктах гидроперекиси далее распадаются до гидроксикислот, эпокси- дов, кетонов и альдегидов, которые вызывают изменение вкуса и запаха жира. В клетке окисление клеточных липидов под действием активных форм кислорода (АФК) называется перекисное окисление липидов и представляет собой цепную реакцию, в которой образование одного свободного радикала стимулирует образование других свободных радикалов. В результате из полиеновых жирных кислот (R) образуются их гидроперекиси (ROOH). Строение и обмен липидов В организме перекисному окислению противодействуют антиоксидантные системы, включающие витамины Е, АС, трипептид глутатион и ферменты (каталаза, пероксидаза, супероксиддисмутаза). ФОСФОЛИПИДЫ Фосфолипиды представляют собой соединение спирта глицерола или сфингозина с высшими жирными кислотами и фосфорной кислотой. В их состав также входят азотсодержащие соединения холин, этаноламин, серин, циклический шестиатомный спирт ино- зитол (витамин В. В организме человека наиболее распространены глицерофосфолипиды. Глицерофосфолипиды Жирные кислоты, входящие в состав этих фосфолипидов, неравноценны. Ко второму атому углерода присоединена, как правило, полиненасыщенная жирная кислота. При углероде С находятся любые кислоты, чаще мононенасыщеннные или насыщенные. www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии Наиболее простым глицерофосфолипидом является фосфатидная кислота (ФК) – промежуточное соединение для синтеза ТАГ и ФЛ. Фосфатидилсерин (ФС), фосфатидилэтаноламин (ФЭА, кефалин), фосфатидилхо- лин (ФХ, лецитин – структурные ФЛ, вместе с ХС формируют липидный бислой клеточных мембран, регулируют активность мембранных ферментов, вязкость и проницаемость мембран. Кроме этого, дипальмитоилфосфатидилхолин, являясь поверхностно-активным веществом, служит основным компонентом сурфактанта легочных альвеол. Его недостаток в легких недоношенных младенцев приводит к развитию синдрома дыхательной недостаточности. Еще одной функцией ФХ является участие в образовании желчи и поддержании находящегося в ней ХС в растворенном состоянии. Фосфатидилинозитол (ФИ – играет ведущую роль в фосфолипид-кальциевом механизме передачи гормонального сигнала в клетку. Лизофосфолипиды – продукт гидролиза фосфолипидов фосфолипазой А, образуются при определенных стимулах, вызывающих в клетке синтез эйкозаноидов (простагландинов, лейкотриенов). Гораздо более редким является кардиолипин – структурный фосфолипид в мембране митохондрий. Плазмалогены при С содержат высший спирт вместо жирной кислоты. Они участвуют в построении структуры мембран, составляют до 10% фосфолипидов мозга и мышечной ткани. Сфингофосфолипиды Основным представителем у человека являются сфингомиелины – основное их количество расположено в сером и белом веществе головного и спинного мозга, в оболочке аксонов периферической нервной системы, есть в печени, почках, эритроцитах и других тканях. В качестве жирных кислот выступают насыщенные и мононенасыщенные. Строение и обмен липидов ХО ЛЕСТЕР О Л Холестерол относится к группе соединений, имеющих в своей основе циклопентанпергидрофенантреновое кольцо, и является ненасыщенным спиртом. ФУНКЦИИ ХОЛЕСТЕРОЛА структурная – входит в состав мембран, обуславливая их вязкость и жесткость, переносит полиненасыщенные жирные кислоты между органами и тканями в составе липопротеинов низкой и высокой плотности, является предшественником желчных кислот, стероидных гормонов и витамина D. Примерно 1/4 часть всего холестерола в организме этерифицирована олеиновой кислотой и полиненасыщенными жирными кислотами. В плазме крови соотношение эфиров холе- стерола к свободному холестеролу составляет 2:1. ГЛИКОЛИПИДЫ bГликолипиды широко представлены в нервной ткани и мозге. Размещаются они на наружной поверхности плазматических мембран, при этом олигосахаридные цепи направлены наружу. Большую часть гликолипидов составляют гликосфинголипиды, включающие церамид (соединение аминоспирта сфингозина с длинноцепочечной жирной кислотой) и один или несколько остатков сахаров В нервной ткани главным |