Биохимия. Полный набор лекций. Нейромедиаторов
 Скачать 18.11 Mb.
|
|
малик"- ферментом (яблочный фермент. Строение и обмен липидов 248 3. Образование малонил-SКоА из ацетил-SКоА. Карбоксилирование ацетил-SКоА катализируется ацетил-SКоА-карбоксилазой, мульферментным комплексом из трех ферментов. 4. Синтез пальмитиновой кислоты. Осуществляется мультиферментным комплексом "синтаза жирных кислот" (синоним пальмитатсинтаза ) в состав которого входит 6 ферментов и ацил-переносящий белок (АПБ). Ацил-переносящий белок включает производное пантотеновой кислоты – 6-фосфопантетеин (ФП), имеющий группу, подобно HSКоА. Один их ферментов комплекса, 3-кетоацилсинтаза, также имеет группу. Взаимодействие этих групп обусловливает начало и продолжение биосинтеза жирной кислоты, а именно пальмитиновой кислоты. Для реакций синтеза необходим НАДФН. В первых двух реакциях последовательно присоединяются малонил-SКоА к фосфопан- тетеину ацил-переносящего белка (здесь и всегда) и ацетил-SКоА к цистеину 3- кетоацилсинтазы. 3-Кетоацилсинтаза катализирует третью реакцию – перенос ацетильной группы на С малонила с отщеплением карбоксильной группы. Далее кетогруппа в реакциях восстановления при участии НАДФН, дегидратации и опять восстановления превращается в метиленовую с образованием насыщенного ацила. Ацилтрансфераза переносит его нацисте- ин 3-кетоацил-синтазы, к фосфопантетеину присоединяется малонил-SКоА и цикл повторяется до образования остатка пальмитиновой кислоты. Пальмитиновая кислота отщепляется шестым ферментом комплекса тиоэстеразой. www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии УДЛИНЕНИЕ ЦЕПИ ЖИРНЫХ КИСЛОТ Синтезированная пальмитиновая кислота при необходимости поступает в эндоплазматический ретикулум или в митохондрии. Здесь с участием малонил-SКоА и НАДФН цепь удлиняется до С или С 20 Удлиняться могут и ненасыщенные жирные кислоты (олеиновая, линолевая, линоленовая) с образованием производных эйкозановой кислоты (С. Но двойная связь животными клетками вводится не далее 9 атома углерода, поэтому ω-3 и ω-6-полиненасыщенные жирные кислоты синтезируются только из соответствующих предшественников. Например, арахидоновая кислота может образоваться в клетке только при наличии линоленовой или линолевой кислот. При этом линолевая кислота (18:2) дегидрируется до линоленовой (18:3) и удлиняется до эйкозотриеновой кислоты (20:3), последняя далее вновь дегидрируется до арахидоновой кислоты (20:4). Так формируются жирные кислоты ω-6 ряда Для образования жирных кислот ряда, например, тимнодоновой (20:5), необходимо наличие линоленовой кислоты (18:3), которая дегидрируется (18:4), удлиняется (20:4) и опять дегидрируется (20:5). Строение и обмен липидов РЕГУЛЯЦИЯ ОБМЕНА ТРИ А Ц ИЛ ГЛ И Ц ЕР О ЛОВИ ЖИРНЫХ КИСЛОТ bibГормональная регуляция Синтез и окисление триацилглицеролов и жирных кислот зависит от соотношения ин- сулин /глюкагон. 1. Изменение количества ферментов. Ферменты комплекса пальмитатсинтазы и ацетил-SКоА-карбоксилазы являются адаптивными ферментами, количество их возрастает при усиленном питании и уменьшается при голодании и потреблении жира. Индуктором биосинтеза этих ферментов является инсулин. Ковалентная модификация. Благодаря инсулину, глюкагону, адреналину, тиреотропному и адренокортикотропному гормонам происходит ковалентная модификация ферментов ацетил-SКоА-карбоксилазы и ТАГ-липазы путем фосфорилирования-дефосфорилирования. Инсулин активирует протеинфосфатазу и способствует дефосфорилированию и активации ацетил-SКоА-карбоксилазы. Одновременно в клетке дефосфорилируется и инактиви- руется ТАГ-липаза. Глюкагон , адреналин или другие гормоны, действуя по аденилатциклазному механизму с участием цАМФ-зависимой протеинкиназы, вызывают фосфорилирование и ингибирование ацетил-SКоА-карбоксилазы и, следовательно, останавливают липогенез. Одновременно они активируют ТАГ-липазу. Приуменьшении количества инсулина и возрастании глюкагона усиливаются липо- лиз в жировой ткани, поступление жирных кислот в печень и другие ткани и реакции их окисления. Такое состояние наблюдается при гипогликемии любого происхождения. При обратном соотношении гормонов начинаются реакции синтеза жиров. Метаболическая регуляция В регуляции синтеза и окисления жирных кислот играют роль три участка 1. Активность ацетил-SКоА-карбоксилазы регулируется цитратом – аллостерический активатор фермента, накапливается в цитозоле при избыточном количестве энергии, o ацил-SКоА по принципу обратной отрицательной связи ингибирует фермент, препятствуя синтезу малонил-SКоА. Те. если ацил-SКоА не успевает вступить в этерификацию или усиливается липолиз в клетке или увеличивается поступление жирных кислот извне, то автоматически блокируется синтез новых жирных кислот. 2. Транспорт цитрата из митохондрии в цитозольподавляется избытком ацил-SКоА, это снижает синтез жирных кислот. www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии 251 3. Карнитин-ацилтрансфераза ингибируется при образовании малонил-SКоА, что останавливает поступление ацил-SКоА внутрь митохондрий и снижает окисление. Таким образом, усиление синтеза жирных кислот достигается при поступлении цитрата и при наличии малонил-SКоА. После синтеза молекулы ацил-SКоА быстро поступают на этерификацию глицерола до ТАГ и не накапливаются в цитозоле. Если в клетке недостаточно энергии, то необходимо активировать окисление жирных кислот. В этом случает гормональные влияния вызывают липолиз (или поступление жирных кислот извне) и накопление ацил-SКоА в цитозоле, что автоматически, через уменьшение количества цитрата и малонил-SКоА (см пункт 2), препятствует синтезу новых жирных кислот. Параллельно (см пункт 3) убыль малонил-SКоА и активация карнитин- ацил-трансферазы запускает окисление. Попавшая в митохондрию жирная кислота неизбежно окисляется до ацетил-SКоА. При появлении избытка ацетильных групп и накоплении АТФ в митохондриях печени они перенаправляются на синтез кетоновых тел СИНТЕЗ ТРИ А Ц ИЛ ГЛ И Ц ЕР О ЛОВИ ФОСФОЛИПИДОВ ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ БИОСИНТЕЗА Начальные реакции синтеза триацилглицеролов и фосфолипидов совпадают и происходят при наличии глицерола и жирных кислот. В реакциях биосинтеза можно выделить следующие события 1. Образование глицерол-3-фосфата из глюкозы через диоксиацетонфосфат или при фосфорилировании свободного глицерола. 2.. Биосинтез фосфатидной кислоты – требует наличия глицерол-3-фосфата и жирных кислот. При связывании глицерол-3-фосфата с жирными кислотами синтезируется фос- фатидная кислота Далее фосфатидная кислота может превращаться двумя путями – в ЦДФ-ДАГ или де- фосфорилироваться до 1,2-ДАГ. Строение и обмен липидов 252 3. Синтез триацилглицерола – идет из 1,2-ДАГ после дефосфорилирования фосфа- тидной кислоты. Образованный 1,2-ДАГ ацилируется до ТАГ. 4. Синтез фосфолипидов Сейчас рассматриваются два пути синтеза фосфолипидов. По одному пути 1,2-ДАГ не превращается в ТАГ, а связывается с этаноламином с образованием фосфатидилэтаноламина, либо с холином – образуется фосфатидилхолин. По другому пути, ЦДФ-ДАГ связывается либо с инозитолом, либо с серином с образованием соответственно фосфатидилинозитола или фосфатидилсерина. При декарбоксилировании фосфатидилсерина далее образуется фосфатидилэтанола- мин , который может превратиться, в свою очередь, в фосфатидилхолин. Синтезированный любым способом фосфатидилэтаноламин также способен взаимодействовать с серином и обратно образовывать фосфатидилсерин. Таким образом, каждый из основных фосфолипидов – фосфатидилсерин, фосфатидил- этаноламин, фосфатидилхолин – способен поступать из разных источников, что благоприятствует поддержанию требуемого баланса. ЦДФ-ДАГ, являясь активной формой фосфатидной кислоты, способен превращаться не только в фосфатидилинозитол, фосфатидилсерин, но ив другие фосфолипиды, например в кардиолипин. ОБРАЗОВАНИЕ ГЛ И Ц ЕР О Л- 3 -ФОСФАТА bВ начале всего процесса происходит образование глицерол-3-фосфата. Глицерол в печени активируется в реакции фосфорилирования с использованием мак- роэргического фосфата АТФ. В мышцах жировой ткани и других данная реакция отсутствует, поэтому в них глицерол-3-фосфат образуется из диоксиацетонфосфата, метаболита гликолиза. www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии СИНТЕЗ ФОСФАТ И ДНО Й КИСЛОТЫ bbЖирные кислоты, поступающие из крови при распаде ХМ, ЛПОНП или синтезированные в клетке de novo из глюкозы также должны активироваться. Они превращаются в ацил-SКоА в АТФ-зависимой реакции. При наличии глицерол-3-фосфата и ацил-SКоА синтезируется фосфатидная кислота. В зависимости от вида жирной кислоты, образующаяся фосфатидная кислота может содержать насыщенные или ненасыщенные жирные кислоты, в некотором роде это определяет ее дальнейшую судьбу если используются насыщенные и мононенасыщенные кислоты (пальмитиновая, стеариновая, пальмитолеиновая, олеиновая, то фосфатидная кислота направляется на синтез ТАГ, при включении полиненасыщенных жирных кислот (линоленовая, арахидоновая, кислоты омега ряда) фосфатидная кислота является предшественником фосфолипидов. Строение и обмен липидов СИНТЕЗ ТРИ А Ц ИЛ ГЛ И Ц ЕР О ЛОВ Биосинтез ТАГ заключается в дефосфорилировании фосфатидной кислоты и присоединении ацильной группы. Биосинтез ТАГ клетками увеличивается при соблюдении хотя бы одного из следующих условий наличие источника "дешевой" энергии. Например, 1) диета богатая простыми углеводами (глюкоза, сахароза) – при этом концентрация глюкозы в крови после еды резко повышается и под влиянием инсулина активно происходит синтез жиров в ади- поцитах и печени 2) наличие этанола при условии нормального питания, примером может служить "пивное ожирение, повышение концентрации жирных кислот в крови – происходит в печени, например, при усиленном липолизе в жировых клетках под воздействием каких-либо веществ (фармпрепараты, кофеин и т.п.), при эмоциональном стрессе и отсутствии (!) мышечной активности, высокие концентрации инсулина и низкие концентрации глюкагона – после приема пищи. После синтеза ТАГ они эвакуируются из печени в другие ткани, точнее в ткани, имеющие на эндотелии своих капилляров липопротеинлипазу (см Транспорт ТАГ в крови. Транспортной формой служат ЛПОНП. Строго говоря, клеткам организма нужны только жирные кислоты, все остальные компоненты ЛПОНП не являются необходимыми. СИНТЕЗ ФОСФОЛИПИДОВ Биосинтез фосфолипидов по сравнению с синтезом ТАГ имеет существенные особенности. Они заключаются в дополнительной активации компонентов ФЛ – фосфатидной кислоты или холина и этаноламина. 1. Активация холина (или этаноламина) происходит через промежуточное образование фосфорилированных производных с последующим присоединением ЦМФ. В следующей реакции активированный холин (или этаноламин) переносится на ДАГ. Этот путь особенно характерен для легких и кишечника, но идет ив других тканях. 2. Активация фосфатидной кислоты заключается в присоединении к ней ЦМФ с образованием ЦДФ-ДАГ. Далее к нему присоединяется шестиатомный спирт инозитол или серин с образованием фосфатидилинозитола и фосфатидилсерина. Синтезированный фосфа- тидилсерин подвергается декарбоксилированию с образованием фосфатидилэтаноламина. Последний метилируется при участии S-аденозилметионина в фосфатидилхолин. 3. Между фосфатидилэтаноламином и серином может происходить обмен с образованием в результате реакции фосфатидилсерина и этаноламина. www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии 255 Строение и обмен липидов ЛИП ОТ РО П Н Ы Е ВЕЩЕСТВА bВсе вещества, способствующие синтезу ФЛ и препятствующие синтезу ТАГ, называются липотропными факторами. К ним относятся 1. Структурные компоненты фосфолипидов полиненасыщенные жирные кислоты, инози- тол, серин, холин, этаноламин. 2. Метионин – донор метильных групп для синтеза холина и фосфатидилхолина. 3. Витамины пиридоксин (В, способствующий образованию ФЭА из ФС. o цианкобаламин (В) и фолиевая кислота, участвующие в образовании активной формы метионина (см "Взаимосвязь обмена глицина, серина, цистеина и метионина) и, следовательно, в синтезе фосфатидилхолина. При недостатке липотропных факторов в печени начинается жировая инфильтрация печени. НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ТРИ А Ц ИЛ ГЛ И Ц ЕР О ЛОВ ЖИРОВАЯ ИНФИЛЬТРАЦИЯ ПЕЧЕНИ Жировая инфильтрация печени заключается в накоплении в цитозоле и межклеточном пространстве печени триацилглицеролов в виде жировых капель ив функциональной невозможности клеток их удалить. Главной причиной жировой инфильтрации печени является метаболический блок синтеза ЛПОНП. Так как ЛПОНП включают разнородные соединения, то блок может возникнуть на разных уровнях синтеза часто причиной может быть относительная недостаточность апобелков и фосфолипидов при избытке ТАГ: при избыточном синтезе жирных кислот из глюкозы, при поступлении готовых жирных кислот из крови (немотивированный липолиз в жировой ткани, синтез повышенного количества ХС, недостаток апобелков – нехватка белка или незаменимых аминокислот в пище, воздействие токсинов и ингибиторов синтеза белка, снижение синтеза фосфолипидов – отсутствие липотропных факторов (витаминов, метионина, полиненасыщенных жирных кислот, блок сборки липопротеиновых частиц в ЭПР при воздействии токсинов (наример, хлороформ, мышьяк, свинец, нарушение секреции липопротеинов в кровь – патологии мембран гепатоцитов при активации перекисного окисления липидов вследствие недостаточности антиокси- дантных систем (в первую очередь гиповитаминозы С, А, Е, нехватка цинка и железа, О ЖИРЕНИЕ Ожирение – избыточное количество нейтрального жира в подкожной жировой клетчатке. Выделяют два типа ожирения – первичное и вторичное. Первичное ожирение является следствием нарушения баланса энергии в результате гиподинамии и переедания. В здоровом организме количество поглощаемой пищи регулируется гормоном адипоцитов лептином. Лептин вырабатывается в ответ на увеличение жировой массы в клетке ив конечном итоге, снижая в гипоталамусе образование нейропептида Y (который стимулирует поиск пищи, подавляет пищевое поведение. Улиц с первичным ожирением гипоталамус нечувствителен к лептину, у 20% имеется дефект структуры лептина. www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии Вторичное ожирение – возникает при гормональных заболеваниях. К таким заболеваниям относятся, например, гипотиреоз, гиперкортицизм. Основы лечения При лечении ожирения в первую очередь необходимо учитывать тот факт, что любое ожирение – это вопрос баланса, те. прихода и расхода энергии. увеличение физической нагрузки, при этом она должна быть аэробной и по мере снижения веса тела интенсивность нагрузки должна нарастать, оптимально 3 раза вдень помин до состояния легкой усталости, диета с резким уменьшением количества сладких продуктов и насыщенных жиров молочные продукты, сыр, сливочное масло, сало, жирное мясо) при умеренном потреблении черного хлеба, злаковых, круп, растительных масел и рыбы, введение в рацион жирных кислот ряда, возможен прием биологически активных пищевых добавок (БАД) подавляющих ли- погенез, стимулирующих липолиз и окисление жирных кислот (цитримакс, гуарана, карнитин), поливитаминных и полиминеральных препаратов при обязательной физической нагрузке, при вторичном ожирении обязательно лечение основного заболевания. САХАРНЫЙ ДИАБЕТ II ТИПА Основной причиной сахарного диабета II типа считается генетическая предрасположенность у родственников больного риск заболеть возрастает на 50%. Однако диабет не возникнет, если не будет частого и/или длительного повышения глюкозы в крови, что бывает при несбалансированном питании. При таком питании накопление жира в адипоците является "стремлением" организма предотвратить гипергликемию. При этом неизбежные изменения метаболизма и мембран адипоцитов ведут к нарушению связывания инсулина с рецепторами, развивается инсулинорезистентность. Нарастающая гипергликемия и компенсаторная гиперсекреция инсулина приводят к усилению липогенеза. Одновременно фоновый (спонтанный) липолиз в разросшейся жировой ткани вызывает увеличение концентрации насыщенных жирных кислот в крови. Эти кислоты встраиваются в мембраны клеток, что также способствует инсулинорезистентности. Таким образом, два противоположных процесса – липолиз и липогенез – усиливаются и обуславливают развитие сахарного диабета II типа. Основы лечения Лечение сахарного диабета II типа должно включать все те же мероприятия, что и при лечении ожирения. При высоком уровне глюкозы обязательно применение гипогликемиче- ских средств (глибенкламид, диабетон и т.п.) ОБМЕН ХО ЛЕСТЕР ОЛА ИСТОЧНИКИ bbСинтезb холестерола в организме составляет примерно 0,5-0,8 г/сут, при этом половина образуется в печени, около 15% в кишечнике, оставшаяся часть в любых клетках, не утративших ядро. Таким образом, все клетки организма способны синтезировать холестерол. Из пищевых продуктов наиболее богаты холестеролом (в пересчете наг продукта) сметана (0,002 г, сливочное масло (0,03 г, яйца (0,18 г, говяжья печень (0,44 г. В целом за сутки с обычным рационом поступает около 0,4 г. Строение и обмен липидов ВЫВЕДЕНИЕ bВыведение холестерола из организма происходит практически только через кишечник с фекалиями в виде холестерола поступающего из желчи и образованных микрофлорой нейтральных стеролов (до 0,5 г/сут), в виде желчных кислот (до 0,5 г/сут), около 0,1 г удаляется со слущивающимся эпителием кожи и секретом сальных желез, примерно 0,1 г превращается в стероидные гормоны и после их разрушения выводится с мочой. БИОСИНТЕЗ Биосинтез холестерола происходит в эндоплазматическом ретикулуме. Источником всех атомов углерода в молекуле является ацетил-SКоА, поступающий сюда в составе цитрата, как и при синтезе жирных кислот. При биосинтезе холестерола затрачивается 18 молекул АТФ и 13 молекул НАДФН. Образование холестерола идет более чем в 30 реакциях, которые можно сгруппировать в несколько этапов. 1. Синтез мевалоновой кислоты. Первые две реакции синтеза совпадают с реакциями кетогенеза, но после синтеза 3-гидрокси-3-метилглутарил-SКоА вступает в действие фермент |