Биохимия. Полный набор лекций. Нейромедиаторов
 Скачать 18.11 Mb.
|
|
глюкозо-6-фосфатазой. Она имеется только в печении почках, следовательно, только эти ткани могут продуцировать свободную глюкозу. ГЛЮК О ЗОЛА К ТАТ Н Ы Й ИГЛ Ю КОЗ О - А ЛАНИ НОВЫЙ ЦИКЛЫ bbГлюкозо-лактатный цикл (цикл Кори) – это связь глюконеогенеза в печении образования лактата в эритроцитах или мышцах из глюкозы. В эритроцитах молочная кислота образуется непрерывно, так как для них анаэробный гликолиз является единственным способом образования энергии. В скелетных мышцах высокое накопление молочной кислоты является следствием гликолиза при очень интенсивной, субмаксимальной мощности, работе. Но даже при работе низкой и средней интенсивности в скелетной мышце образуется некоторое количество лактата. Утилизоваться он может только одним способом – превратиться в пировиноградную кислоту. Однако, сама мышечная клетка ни при работе, ни вовремя отдыха неспособна превратить лактат в пируват из-за особенностей изофермента ЛДГ-5. Поэтому вовремя и после нагрузки (при восстановлении) лактат удаляется из мышцы. Это происходит довольно быстро, всего через 0,5-1,5 часа в мышце лактата уже нет. Малая часть молочной кислоты выводится с мочой. Большая часть лактата захватывается гепато- цитами , окисляется в пировиноградную кислоту и вступает на путь глюконеогенеза. Полученная глюкоза используется самим гепатоцитом или выходит в кровь, пополняя запасы в мышце или других клетках. Строение и обмен углеводов Целью глюкозо-аланинового цикла также является уборка пирувата, но, кроме этого решается еще одна немаловажная задача – уборка лишнего азота из мышцы. При мышечной работе ив покоев миоците распадаются белки и образуемые аминокислоты трансами- нируются с α-кетоглутаратом. Полученный глутамат взаимодействует с пируватом. Образующийся аланин является транспортной формой азота и пирувата из мышцы в печень. В ге- патоците идет обратная реакция трансаминирования, аминогруппа передается на синтез мочевины, пируват используется для синтеза глюкозы Глюкоза, образованная в печени из лактата или аланина, возвращается обратно в мышцы, восстанавливая вовремя отдыха запасы гликогена. Также она может распределиться по другим органам. Кроме мышечной работы, глюкозо-аланиновый цикл активируется вовремя голодания, когда мышечные белки распадаются и многие аминокислоты используются в качестве источника энергии, а их азот необходимо доставить в печень. ВЗАИМОСВЯЗЬ ГЛИКОЛИЗА ИГЛ ЮКОН Е О ГЕНЕЗА bТак как синтез и окисление глюкозы являются крайне важными для существования клетки (гликолиз) и всего организма (глюконеогенез), то регуляция этих процессов отвечает запросам органов и тканей при различных условиях существования. Поскольку гликолитическое окисление глюкозы является способом получения энергии ив аэробных ив анаэробных условиях, то оно непрерывно происходит во всех клетках и, конечно, должно и будет активировано при усилении работы клетки, например, сокращение миоцита, движение нейтрофилов является источником глицерола и ацетил-SКоА, используемых для синтеза жиров в гепатоцитах и адипоцитах, то такое окисление активируется при избытке глюкозы в клетке. Глюконеогенез , как образование глюкозы в печени из неуглеводных компонентов, необходим при гипогликемии вовремя мышечной нагрузки – синтез из молочной кислоты, поступающей из мышц, из глицерола, образующегося при мобилизации жиров при гипогликемии при голодании – синтез из аминокислот, образующихся при катаболизме белков. Таким образом, при голодании или физической нагрузке глюконеогенез, идущий в печени, обеспечивает глюкозой все остальные органы (эритроциты, нервная ткань, мышцы и www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии др, в которых активен гликолиз и другие процессы, производящие энергию. Наличие глюкозы в указанных клетках необходимо, чтобы поддержать концентрацию оксалоацетата и обеспечить сгорание ацетил-SКоА в цикле трикарбоновых кислот. РЕГУЛЯЦИЯ ГЛИКОЛИЗА ИГЛ ЮКОН Е О ГЕНЕЗА bВ целом можно выделить два способа регуляции гликолиза и глюконеогенеза: гормональная и метаболическая, те. при помощи промежуточных или конечных продуктов обмена глюкозы. Существуют три основных участка, на которых происходит регуляция первая реакция гликолиза, третья реакция гликолиза и обратимая ей, десятая реакция гликолиза и обратимые ей. Регуляция глюконеогенеза Гормональная активация глюконеогенеза осуществляется глюкокортикоидами, которые увеличивают синтез пируват-карбоксилазы, фосфоенолпируваткарбоксикиназы, фруктозо-1,6-дифосфатазы . Глюкагон стимулирует те же самые ферменты через аденилат- циклазный механизм путем фосфорилирования. Кроме гормонов, имеются метаболическая регуляция, при которой аллостерически активируется пируваткарбоксилаза при помощи ацетил-SКоА, фруктозо-1,6-дифосфатаза при участии АТФ. Регуляция гликолиза Гликолиз стимулируется инсулином, повышающим количество молекул гексокиназы, фосфофруктокиназы , пируваткиназы. Строение и обмен углеводов В печени активность глюкокиназы регулируется гормонами активацию вызывает инсулин и андрогены, подавляют ее активность глюкокортикоиды и эстрогены. К метаболической регуляции наиболее чувствительна фосфофруктокиназа. Она активируется АМФ и собственным субстратом, ингибируется – АТФ, лимонной кислотой, жирными кислотами. Пируваткиназа активируется фруктозо-1,6-дифосфатом. Гексокиназа клеток ингибируется продуктом собственной реакции – глюкозо-6-фосфатом. СИНТЕЗ ГЛЮКОЗЫ ИЗ АМИНОКИСЛОТ Ряд аминокислот являются глюкогенными, то есть их углеродные скелеты в той или иной степени способны включаться в состав глюкозы. Такими является большинство аминокислот, кроме лейцина и лизина, углероды которых никогда не участвуют в синтезе углеводов. В качестве примера синтеза глюкозы из аминокислот рассмотрим участие в этом процессе глутамата, аспартата, серина и аланина. www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии Аспарагиновая кислота (после реакции трансаминирования) и глутаминовая кислота после дезаминирования) превращаются в метаболиты ЦТК, соответственно, в оксалоацетат и α-кетоглутарат. Аланин, трансаминируясь, образует пировиноградную кислоту, которая способна кар- боксилироваться до оксалоацетата. Оксалоацетат, являясь первым элементом в процессе глюконеогенеза, далее включается в состав глюкозы. Серин в трехступенчатой реакции под воздействием сериндегидратазы теряет аминогруппу и превращается в пируват, который вступает в глюконеогенез. МЕТАБОЛИЗМ ЭТАНОЛА В организм поступают ив результате метаболизма образуются в клетках головного мозга и печени, в других тканях, при жизнедеятельности микрофлоры кишечника различные спирты (алифатической, ароматической, стероидной природы, ретиноиды, фарнезол и др) и альдегиды (ароматические, алифатические, продукты пероксидации липидов и др, которые могут являться промежуточными метаболитами или конечными продуктами. Взаимопревращение спиртов и альдегидов осуществляют алкогольдегидрогеназы. Их существует классов, в каждом классе имеются многочисленные изоферменты, обнаруженные во многих тканях. С медицинской и социальной точки зрения определенный интерес вызывает метаболизм этилового спирта в организме человека. УТИЛИЗАЦИЯ ЭТАНОЛА bМетаболизм поступающего этанола в организме происходит в печени двумя путями. Первый путь заключается в окислении спирта по алкогольдегидрогеназному пути до уксусной кислоты, которая в виде ацетил-SКоА поступает в ЦТК. Через этот путь проходит от 70% до 90% всего этанола. Оставшаяся часть окисляется в эндоплазматическом ретикулуме (микросомах) алко- гольоксидазой . При регулярном поступлении этанола доля микросомального окисления возрастает, количество молекул алкогольоксидазы увеличивается. Так как избыток "алкогольного" ацетил-SКоА ингибирует пируватдегидрогеназу и при утилизации этанола образуется большое количество НАДН, тов цитозоле гепатоцитов активируется реакция превращения пирувата в лактат. Это приводит к гипогликемии, поскольку пировиноградная кислота является субстратом глюконеогенеза. Свободное проникновение молочной кислоты в кровь обуславливает лактатацидемию. СПИРТОВОЕ БРОЖЕНИЕ Образование этилового спирта из глюкозы происходит в анаэробных условиях в дрожжах и некоторых видах плесневых грибков. Суммарное уравнение реакции О 2 О + 2 С 2 Н 5 ОН + 2 АТФ Строение и обмен углеводов До стадии образования пирувата реакции спиртового брожения совпадают с реакциями гликолиза. Отличия заключаются только в дальнейшем превращении пировиноградной кислоты. Цель этих превращений у указанных организмов – удалить пируват из клетки и окислить НАДН, который образовался в й реакции. ПЕНТОЗ О ФОСФАТНЫЙ ПУТЬ ОКИСЛЕНИЯ ГЛЮКОЗЫ Наиболее активно реакции пентозофосфатного пути (ПФП) идут в цитозоле клеток печени, жировой ткани, эритроцитах, коре надпочечников, молочной железе при лактации, в гораздо меньшей степени в скелетных мышцах. Этот путь окисления глюкозы не связан с образованием энергии, а обеспечивает анаболизм клеток. В связи с этим у новорожденных и детей первых лет жизни его активность довольно высока. Пентозофосфатный путь включает два этапа – окислительный и неокислительный. На первом, окислительном, этапе глюкозо-6-фосфат в трех реакциях превращается в рибулозо-5-фосфат, реакции сопровождаются восстановлением двух молекул НАДФ до НАДФН. На этом этапе происходит регуляция процесса инсулин повышает активность глюко- зо-6-фосфат-дегидрогеназы и фосфоглюконат-дегидрогеназы. Второй этап – этап структурных перестроек, благодаря которым пентозы способны возвращаться вфонд гексоз. В этих реакциях рибулозо-5-фосфат изомеризуется до рибозо- 5-фосфата и ксилулозо-5-фосфата. Далее под влиянием ферментов транскетолазы и тран- сальдолазы происходят структурные перестройки с образованием других моносахаридов. При реализации всех реакций второго этапа пентозы превращаются во фруктозо-6-фосфат и глицеральдегидфосфат. Из глицеральдегид-3-фосфата при необходимости могут образоваться гексозы. www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии Значение пентозофосфатного пути Значение первого этапа пентозофосфатного пути заключается в синтезе НАДФН и ри- бозо-5-фосфата. Строение и обмен углеводов 212 Образованный НАДФН используется для синтеза жирных кислот, o холестерола и других стероидов, для синтеза глутаминовой кислоты из α-кетоглутаровой кислоты (реакция восстановительного аминирования, для синтеза дезоксирибонуклео- тидов, o для систем защиты клетки от свободно-радикального окисления (антиоксидантная защита. Рибозо-5-фосфат абсолютно необходим для синтеза пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов и нуклеиновых кислот. При определенных условиях клетка может подключать второй неокислительный этап. Благодаря этому рибозо-5-фосфат не будет накапливаться и его углероды перейдут в состав фруктозо-6-фосфата (например, в эритроците) и уйдут в гликолиз. Либо глицеральдегид-3-фосфат восстановится до глицерол- 3-фосфата и будет использован для синтеза триацилглицеролов. Нарушения пентозофосфатного пути Генетическая недостаточность глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы отмечается примерно с частотой 1:60, то есть на Земле имеется около 100 млн. человек с этим заболеванием, которое, к счастью, не всегда проявляется. Следствием ферментного дефекта является снижение синтеза НАДФН в клетке. Особенно существенно это влияет на эритроциты, в которых окислительный этап пентозофосфатного цикла является единственным источником НАДФН. Из разнообразных функций НАДФН в данном случае имеет значение одна – участие в работе антиоксидантной системы, При употреблении некоторых лекарственных препаратов (сульфаниламиды (стрептоцид, сульфацил-Na, норсульфазол, парацетамол, аспирин, примахин, метиленовый синий) в клетках активируются процессы свободнорадикального окисления. Здоровая клетка, и эритроцит в том числе, довольно легко справляются с дополнительной нагрузкой. При недостаточности глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы активность антиоксидантных систем ослабевает и перекись водорода накапливается в эритроците, усиливается повреждение его мембран и гемолиз до 20% всех эритроцитов. РЕГУЛЯЦИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ ГЛЮКОЗЫ В КРОВИ Нервная регуляция концентрации глюкозы в крови выражается в положительном влиянии n.vagus на секрецию инсулина и тормозящем влиянии на этот процесс симпатической иннервации. Кроме этого, выделение адреналина в кровь подвержено симпатическим влияниям. Основными факторами гормональной регуляции являются глюкагон, адреналин, глюкокортикоиды, соматотропный гормон с одной стороны, и инсулин с другой. Инсулин является единственным гормоном организма, действие которого нацелено на снижение уровня глюкозы крови. При его влиянии глюкозу поглощают мышцы и жировая ткань. Все остальные гормоны увеличивают гликемию, влияя на печень. www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии Снижение глюкозы крови Повышение глюкозы крови Инсулин Повышение ГлюТ зависимого транспорта глюкозы в клетки Усиление синтеза гликогена Активация ПФП Активация гликолиза и ЦТК Адреналин Активация гликогенолиза в печени Глюкагон Активация гликогенолиза в печени Стимуляция глюконеогенеза Глюкокортикоиды Усиление глюконеогенеза Уменьшение проницаемости мембран для глюкозы Уменьшениеконцентрации глюкозы в крови инсулином достигается следующими путями переход глюкозы в клетки – активация белков-транспортеров ГлюТ 4 на цитоплазматической мембране, вовлечение глюкозы в гликолиз – повышение синтеза глюкокиназы – фермента, получившего название "ловушка для глюкозы, стимуляция синтеза других ключевых ферментов гликолиза – фосфофруктокиназы, пируваткиназы, увеличение синтеза гликогена – активация гликогенсинтазы и стимуляция ее синтеза, что облегчает превращение излишков глюкозы в гликоген, активация пентозофосфатного пути – индукция синтеза глюкозо-6-фосфат- дегидрогеназы и 6-фосфоглюконатдегидрогеназы, усиление липогенеза – вовлечение глюкозы в синтез триацилглицеролов (см "Липиды, "Синтез триацилглицеролов"). Многие ткани совершенно нечувствительны к действию инсулина, их называют инсу- линнезависимыми . К ним относятся нервная ткань, стекловидное тело, хрусталик, сетчатка, клубочковые клетки почек, эндотелиоциты, семенники и эритроциты. Глюкагон повышает содержание глюкозы крови увеличивая мобилизацию гликогена через активацию гликогенфосфорилазы, стимулируя глюконеогенез – повышение работы ферментов пируваткарбоксилазы, фосфоенолпируват-карбоксикиназы, фруктозо-1,6-дифосфатазы. Адреналин вызывает гипергликемию активируя мобилизацию гликогена – стимуляция гликогенфосфорилазы, Глюкокортикоиды повышают глюкозу крови за счет подавления перехода глюкозы в клетку, стимулируя глюконеогенез – увеличивают синтез ферментов пируваткарбоксилазы, фосфоенолпируват-карбоксикиназы, фруктозо-1,6-дифосфатазы. Г И ПЕР ГЛ ИК ЕМ И ЧЕСКИ Е СОСТОЯНИЯ является состояние, при котором концентрация глюкозы в крови более 6 ммоль/л. По происхождению выделяют две группы таких состояний 1. Физиологические алиментарные – связаны с приемом пищи и продолжаются в норме не более 2 часов после еды. нейрогенные – нервное напряжение, стимулирующее секрецию адреналина и мобилизацию гликогена в печени, гипергликемия беременных – связана с относительной недостаточностью инсулина при увеличении массы тела и потребностью плода в глюкозе. Строение и обмен углеводов 214 2. Патологические при заболеваниях гипофиза, коры и мозгового слоя надпочечников, щитовидной железы, поджелудочной железы, при органических поражениях ЦНС. САХАРНЫЙ ДИАБЕТ Сахарный диабет (СД) – полиэтиологическое заболевание, связанное o со снижением количества клеток островков Лангерганса, o с нарушениями на уровне синтеза инсулина, o с мутациями, приводящими к молекулярному дефекту гормона, o со снижением числа рецепторов к инсулину и их аффинности в клетках-мишенях, o с нарушениями внутриклеточной передачи гормонального сигнала. Выделяют два основных типа сахарного диабета 1. Инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД, диабет I типа) – диабет детей и подростков ювенильный, его доля составляет около 20% от всех случаев СД; 2. Инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНЗСД, диабет II типа) – диабет взрослых, его доля – около 80%; Подразделение типов СД на взрослый и ювенильный не всегда корректно, так как встречаются случаи развития ИНЗСД в раннем возрасте, также ИНЗСД может переходить в инсулинзависимую форму. Причины Развитие ИЗСД обусловлено недостаточным синтезом инсулина в клетках островков Лангерганса поджелудочной железы. Среди причин этого в настоящее время на первый план выдвигаются аутоиммунные поражения и инфицирование β-тропными вирусами (вирусы Коксаки, Эпштейна-Бар, эпидемического паротита. www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии Для ИНЗСД ведущей причиной является инсулинорезистент- ность из-за снижения чувствительности клеток-мишеней к гормону в результате функциональных или структурных нарушений инсули- новых рецепторов, а также из-за вероятных нарушений механизмов передачи и реализации сигнала. Например, эти нарушения возникают при увеличении диаметра жировых клеток, из-за повышенной вязкости мембран и сниженной подвижности рецепторов и, соответственно, возрастания времени до "встречи" гормона с рецептором. Основные осложнения сахарного диабета Быстрые последствия Быстрые последствия, как правило, характерны для ИЗСД. 1. Высокая гипергликемия – так как практически отсутствует влияние эндогенного инсулина и превалирует влияние глюкагона, адреналина, кортизола, гормона роста. 2. Глюкозурия – в результате превышения почечного порога для глюкозы, те. концентрации глюкозы в крови при которой она появляется в моче (около 10,0 ммоль/л). В норме в моче уровень глюкозы 0,8 ммоль/л и до 2,78 ммоль/сут, в других единицах около 0,5 г/сут, при СД количество теряемой глюкозы составляет до 100 г/сут и более. 3. Преобладание катаболизма белков над анаболизмом ведет к накоплению продуктов азотистого обмена, в первую очередь мочевины и ее повышенному выведению. Углеродный скелет аминокислот уходит в глюконеогенез. 4. Глюкоза и мочевина осмотически удерживают воду в просвете почечного канальца и возникает |