Биохимия. Полный набор лекций. Нейромедиаторов
 Скачать 18.11 Mb.
|
|
церебрози- дом является галактозилцерамид. Для других тканей более характерны глюкозилцерамиды. Еще одна группа гликолипидов, широко представленных в мозге – ганглиозиды. Они образуются из глюкозилцерамида и дополнительно содержат одну или несколько молекул сиаловой кислоты, моносахаров и их производных (сульфосахаров и аминосахаров). Если моносахариды несут на себе сульфогруппу, то такие гликолипиды называют сульфолипидами www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии ВНЕШНИЙ ОБМЕН ЛИПИДОВ Потребность в липидах взрослого организма составляет 80-100 г в сутки, из них растительных (жидких) жиров должно быть не менее 30%. С пищей в основном поступают триацилглицеролы, фосфолипиды и эфиры ХС. Условно внешний обмен липидов можно подразделить наследующие этапы 1. Эмульгирование жиров пищи – необходимо для того, чтобы ферменты ЖКТ смогли начать работу. 2. Гидролиз триацилглицеролов, фосфолипидов и эфиров ХС под влиянием ферментов ЖКТ. 3. Образование мицелл из продуктов переваривания (жирных кислот, МАГ, холестерола). 4. Всасывание образованных мицелл в эпителий кишечника. Однако короткие жирные кислоты (до 10 атомов углерода) всасываются вне мицелл сразу в воротную вену. Этот процесс важен для грудных детей, т.к. молоко содержит в основном коротко- и среднецепо- чечные жирные кислоты. 5. Ресинтез триацилглицеролов, фосфолипидов и эфиров ХС в энтероцитах. После ресинтеза липидов в кишечнике они собираются в транспортные формы – хило- микроны (основные) и ЛПВП (малое количество) – и разносятся по организму. РОТОВАЯ ПОЛОСТЬ bУ взрослых в ротовой полости переваривание липидов не идет, хотя длительное пережевывание пищи способствует частичному эмульгированию жиров. ЖЕЛУДОК Собственная липаза желудка у взрослого не играет существенной роли в переваривании липидов из-за ее небольшого количества итого, что ее оптимум рН 4,5-5,5. Также влияет отсутствие эмульгированных жиров в обычной пище (кроме молока. Строение и обмен липидов Тем не менее, у взрослых теплая среда и перистальтика желудка вызывает некоторое эмульгирование жиров. При этом даже низко активная липаза расщепляет незначительные количества жира, что важно для дальнейшего переваривания жиров в кишечнике, т.к. наличие хотя бы минимального количества свободных жирных кислот облегчает эмульгирование жиров в двенадцатиперстной кишке и стимулирует секрецию панкреатической липазы. КИШЕЧНИК Под влиянием перистальтики ЖКТ и составных компонентов желчи пищевой жир эмульгируется . Образующиеся лизофосфолипи- ды также являются хорошим поверхностно- активным веществом, поэтому они способствуют эмульгированию пищевых жиров и образованию мицелл. Размер капель такой жировой эмульсии не превышает 0,5 мкм. Переваривание ТАГ в кишечнике осуществляется под воздействием панкреатической липазы с оптимумом рН 8,0-9,0. В кишечник она поступает в виде пролипазы, активируемой при участии колипазы. Колипаза активируется трипсином и затем образует с липазой комплекс в соотношении 1:1. В панкреатическом соке также имеется активируемая трипсином фосфолипаза А, обнаружена активность фосфолипазы Си лизофосфолипазы. В кишечном соке имеется активность фосфолипазы Аи С. Имеются также данные о наличии в других клетках организма фосфолипаз Аи. Гидролиз эфиров ХС осуществляет холестерол-эстераза панкреатического сока. В результате воздействия на эмульгированные жиры ферментовпанкреатического и кишечного соков образуются 2-моноацилглицеролы, жирные кислоты и свободный холе- стерол , формирующие структуры мицеллярного типа (размер около 5 нм. Свободный гли- церол всасывается прямо в кровь. Примерно 3/4 ТАГ после гидролиза остаются в форме МАГ и только 1/4 часть ТАГ гидролизуется полностью. МАГ всасываются или превращаются моноглицерол-изомеразой в МАГ. Последний гидролизуется до глицерола и жирной кислоты. СВОЙСТВА, СОСТАВ И ФУНКЦИИ ЖЕЛЧИ Свойства и состав Желчь представляет собой сложную жидкость со щелочной реакцией. В ней выделяют сухой остаток – около 3% и воду -97%. В сухом остатке обнаруживается две группы веществ попавшие сюда путем фильтрации из крови натрий, калий, бикарбонат-ионы, креати- нин, холестерол, фосфатидилхолин, активно секретируемые гепатоцитами билирубин, желчные кислоты. Существуют три основные желчные кислоты – холевая, дезоксихолевая, хенодезоксихолевая. www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии В норме между основными компонентами желчи выдерживается соотношение желчные кислоты : ФХ : ХС равное 65:12:5. В сутки образуется около 10 мл желчи на кг массы тела, таким образом, у взрослого человека это составляет 500-700 мл. Желчеобразование идет непрерывно, хотя интенсивность на протяжении суток резко колеблется. Роль желчи 1. Наряду с панкреатическим соком нейтрализация кислого химуса, поступающего из желудка. При этом карбонаты взаимодействуют с НС, выделяется углекислый газ и происходит разрыхление химуса, что облегчает переваривание. 2. Усиление перистальтики кишечника. 3. Обеспечивает переваривание жиров эмульгирование для последующего воздействия липазой, необходима комбинация желчные кислоты+жирные кислоты+МАГ], уменьшает поверхностное натяжение, что препятствует сливанию капель жира, образование мицелл, способных всасываться. 4. Благодаря п.п.1 и 2 обеспечивает всасывание жирорастворимых витаминов. 5. Экскреция избытка ХС, желчных пигментов, креатинина, металлов Zn, Cu, Hg, лекарств. Для ХС желчь – единственный путь выведения, с ней может выводиться 1-2 г/сут. Образование желчных кислот Синтез желчных кислот идет в эндоплазматическом ретикулуме при участии цитохрома Р, кислорода, НАДФН и аскорбиновой кислоты. 75% ХС, образуемого в печени, участвует в синтезе желчных кислот. В печени синтезируются первичные желчные кислоты – холевая (гидроксилирована по С, С, Си хенодезоксихолевая (гидроксилирована по С, С, затем они образуют конъюгаты с глицином – гликопроизводные и с таурином – тауропроизводные, в соотношении соответственно. В дистальны отделах кишечника под действием микрофлоры эти желчные кислоты теряют НО-группу при Си превращаются во вторичные желчные кислоты – дезоксихолевую (гидроксилирована по Си Си литохолевую (гидроксилирована только по С. Кишечно-печеночная циркуляция Это непрерывная секреция желчных кислот в просвет кишечника и реабсорбция их большей части в подвздошной кишке, что сберегает ресурсы холестерола. В сутки происходит таких циклов. Таким образом, небольшое количество желчных кислот (всего 3-5 г) обеспечивает переваривание липидов, поступающих в течение суток. Потери в размере около г/сут соответствуют суточному синтезу холестерола de novo. Строение и обмен липидов 230 www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии Нарушение желчеобразования Нарушение желчеобразования чаще всего связано с хроническим избытком ХС в организме вообще ив желчи в частности, так как желчь является единственным способом его выведения. Избыток ХС в печени возникает при увеличении количества исходного материала для его синтеза (ацетил-SКоА) и снижении активности 7 α-гидроксилазы (гиповитаминозы Си РР). Избыток ХС в желчи может быть абсолютным – в результате избыточного синтеза ХС и его потребления с пищей или относительным. Так как соотношение желчных кислот, фосфолипидов и холестерола должно составлять 65:12:5, то относительный избыток возникает при недостаточном синтезе желчных кислот (гиповитаминозы СВ, В) и/или фосфати- дилхолина (недостаток полиненасыщенных жирных кислот, витаминов В, В, В. В результате нарушения соотношения образуется желчь, из которой холестерол, как плохо растворимое соединение, кристаллизуется. Далее к кристаллам присоединяются ионы кальция и билирубин, что сопровождается образованием желчных камней. Застой в желчном пузыре, возникающий при неправильном питании, приводит к сгущению желчи из-за реабсорбции воды. Недостаток потребления воды или длительный прием мочегонных средств (лекарства, кофеин-содержащие продукты, этанол) также усугубляет эту проблему. ОСОБЕННОСТИ ПЕРЕВАРИВАНИЯ ЛИПИДОВ У ДЕТЕЙ У младенцев клетками слизистой корня языка и глотки (железы Эбнера) при сосании секретируется лингвальная липаза, продолжающая свое действие ив желудке. У грудных младенцев и детей младшего возраста липаза желудка более активна, чему взрослых, так как кислотность в желудке детей около 5,0. Помогает и то, что жиры молока эмульгированы. Жиры у младенцев дополнительно перевариваются за счет липазы, содержащейся в женском молоке, в коровьем молоке липаза отсутствует. Благодаря таким преимуществам у детей грудного возраста в желудке происходит 25-50% всего липолиза. В двенадцатиперстной кишке гидролиз жира дополнительно осуществляется панкреатической липазой. До 7 лет активность панкреатической липазы невысока, ее активность Строение и обмен липидов достигает максимума к 8-9 годам. Но, тем не менее, это не мешает уже впервые месяцы жизни ребенка достигать почти 100% гидролиза жира и 95% всасывания. В грудном возрасте содержание желчных кислот в желчи увеличивается примерно в три раза, позднее этот процесс замедляется. НАРУШЕНИЕ ПЕРЕВАРИВАНИЯ ЛИПИДОВ При снижении переваривания и всасывания липидов содержание жира в кале резко увеличивается – развивается стеаторея. Причинами таких нарушений являются 1. Снижение желчеобразования в результате недостаточного синтеза желчных кислот и фосфолипидов при болезнях печени, гиповитаминозах. 2. Снижение желчевыделения (обтурационная желтуха, билиарный цирроз, желчнокаменная болезнь. У детей часто причиной может быть перегиб желчного пузыря, который сохраняется и во взрослом состоянии. 3. Снижение переваривания при недостатке панкреатической липазы, который возникает при заболеваниях поджелудочной железы (острый и хронический панкреатит, острый некроз, склероз. Может возникать относительная недостаточность фермента при сниженном выделении желчи. 4. Избыток в пище катионов кальция и магния, которые связывают жирные кислоты, переводят их в нерастворимое состояние и препятствуют их всасыванию. Эти ионы также связывают желчные кислоты, нарушая их работу. 5. Снижение всасывания при повреждении стенки кишечника токсинами, антибиотиками (неомицин, хлортетрациклин). 6. Недостаточность синтеза пищеварительных ферментов и ферментов ресинтеза липидов в энтероцитах при белковой и витаминной недостаточности. ВСАСЫВАНИЕ ЛИПИДОВ Происходит в верхнем отделе тонкого кишечника в начальные 100 см. В норме всасывается пищевых липидов. 1. Короткие жирные кислоты (не более 10 атомов углерода) всасываются и переходят в кровь без каких-либо особенных механизмов. Глицерол тоже всасывается напрямую. 2. Другие продукты переваривания (жирные кислоты, холестерол, моноацилглицеро- лы) образуют с желчными кислотами мицеллы с гидрофильной поверхностью и гидрофобным ядром. Размеры мицелл враз меньше самых мелких эмульгированных жировых капелек. Через водную фазу мицеллы мигрируют к щеточной каемке слизистой оболочки. На поверхности плазматической мембраны энтероцитов мицеллы распадаются или- пидные компоненты проникают внутрь клетки, после чего транспортируются в эндоплазматический ретикулум. Желчные кислоты частично также могут попадать в клетки и далее в кровь воротной вены, однако большая их часть остается в химусе и достигает подвздошной кишки, где всасывается при помощи активного транспорта. www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии РЕ СИНТЕЗ ЛИПИДОВ В СТЕНКЕ КИШЕЧНИКА Ресинтез липидов – это синтез липидов в стенке кишечника из поступающих сюда экзогенных жиров, иногда могут использоваться и эндогенные жирные кислоты. Основная задача этого процесса – связать поступившие с пищей средне- и длинноцепочечные жирные кислоты с глицеролом или холестеролом. Это позволит их переносить по крови в ткани. Поступившая в энтероцит жирная кислота обязательно активируется через присоединение коэнзима А. Ресинтез триацилглицеролов Образовавшийся ацил-SКоА участвует в реакциях ресинтеза триацилглицеролов по двум независимым путям. Первый путь, основной – 2-моноацилглицеридный – происходит при участии экзогенных МАГ и ЖК в гладком эндоплазматическом ретикулуме энтероцитов: мультифер- ментный комплекс триацилглицерол-синтазы формирует ТАГ. Поскольку 1/4 часть ТАГ в кишечнике полностью гидролизуется, то возникает относительный избыток жирных кислот для которых не хватает глицерола. Поэтому существует второй, глицеролфосфатный, путь в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме. Источником глицерол-3-фосфата служит окисление глюкозы, так как пищевой глицерол быстро покидает энтероциты и уходит в кровь. Здесь можно выделить следующие реакции 1. Образование глицерол-3-фосфата из глюкозы. 2. Превращение глицерол-3-фосфата в фосфатидную кислоту. 3. Превращение фосфатидной кислоты в ДАГ. 4. Синтез ТАГ. Строение и обмен липидов 234 Ресинтез эфиров холестерола Холестерол этерифицируется с использованием ацил-SКоА и фермента ацил- КоА:холестерол-ацилтрансферазы (АХАТ). Реэтерификация холестерола напрямую влияет на его всасывание в кровь. В настоящее время ищутся возможности подавления этой реакции для снижения концентрации ХС в крови. Ресинтез фосфолипидов Фосфолипиды ресинтезируются двумя путями – с использованием 1,2-ДАГ для синтеза фосфатидилхолина или фосфатидилэтаноламина, либо через фосфатидную кислоту при синтезе фосфатидилинозитола (см "Биосинтез фосфолипидов. www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии ФОРМЫ ТРАНСПОРТА ЛИПИДОВ В КРОВИ Липиды транспортируются вводной фазе крови в составе особых частиц – липопро- теинов . Поверхность частиц гидрофильна и сформирована белками, фосфолипидами и свободным холестеролом. Триацилглицеролы и эфиры холестерола составляют гидрофобное ядро. Белки в липопротеинах обычно называются апобелками, выделяют несколько их типов А, ВСЕ. В каждом классе липопро- теинов находятся соответствующие ему апо- белки, выполняющие структурную, ферментативную и кофакторную функции. Липопротеины различаются по соотношению триацилглицеролов, холестерола и его эфиров, фосфолипидов и как сложные белки состоят из четырех классов. o хиломикроны (ХМ, o липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП, пре-β-липопротеины, пре- β-ЛП), o липопротеины низкой плотности (ЛПНП, β-липопротеины, β-ЛП), o липопротеины высокой плотности (ЛПВП, α-липопротеины, α-ЛП). Хиломикроны и ЛПОНП ответственны, в первую очередь, за транспорт жирных кислот в составе ТАГ. Липопротеины высокой и низкой плотности – за транспорт холестерола и жирных кислот в составе эфиров ХС. ТРАНСПОРТ ТРИ А Ц ИЛ ГЛ И Ц ЕР О ЛОВ В КРОВИ Транспорт ТАГ от кишечника к тканям (экзогенные ТАГ) осуществляется в виде хи- ломикронов, от печени к тканям (эндогенные ТАГ) – в виде липопротеинов очень низкой плотности. В транспорте ТАГ к тканям можно выделить последовательность следующих событий 1. Образование незрелых первичных ХМ в кишечнике. 2. Движение первичных ХМ через лимфатические протоки в кровь. 3. Созревание ХМ в плазме крови – получение белков апоС-II и апоЕ от ЛПВП. 4. Взаимодействие с липопротеинлипазой эндотелия и потеря большей части ТАГ. Образование остаточных ХМ. 5. Переход остаточных ХМ в гепатоциты и полный распад их структуры. 6. Синтез ТАГ в печени из пищевой глюкозы. Использование ТАГ, пришедших в составе остаточных ХМ. 7. Образование первичных ЛПОНП в печени. 8. Созревание ЛПОНП в плазме крови – получение белков апоС-II и апоЕ от ЛПВП. 9. Взаимодействие с липопротеинлипазой эндотелия и потеря большей части ТАГ. Образование остаточных ЛПОНП (по-другому липопротеины промежуточной плотности, ЛППП). 10. Остаточные ЛПОНП переходят в гепатоциты и полностью распадаются, либо остаются в плазме крови. После воздействия на них печеночной ТАГ-липазы в синусоидах печени ЛПОНП превращаются в ЛПНП. Строение и обмен липидов ХАРАКТЕРИСТИКА ХИЛОМИКРОНОВ Общая характеристика o формируются в кишечнике из ресинтезированных жиров, в их составе преобладают ТАГ, мало белка, фосфолипидов и холестерола (2% белка, 87% ТАГ, 2% ХС, 5% эфиров ХС, 4% фосфолипидов, основным апобелком является апоВ-48, это структурный липопротеин, в плазме крови получают от ЛПВП белки апоС-II и апоЕ, в норме натощак не обнаруживаются, в крови появляются после приема пищи, поступая из лимфы через грудной лимфатический протоки полностью исчезают через 10- 12 часовне атерогенны. Функция Транспорт экзогенных ТАГ из кишечника в ткани, запасающие или использующие жиры, в основном жировую ткань, легкие, печень, миокард, лактирующую молочную железу, костный мозг, почки, селезенку, макрофаги. На эндотелии капилляров этих тканей имеется фермент липопротеинлипаза. www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии Метаболизм 1. После ресинтеза жиров в эпителиоцитах кишечника формируются первичные хиломик- роны, имеющие только апоВ-48. 2. Из-за большого размера они не проникают напрямую в кровеносное русло и эвакуируются через лимфатическую систему, попадая в кровь через грудной лимфатический проток. 3. В крови хиломикроны взаимодействуют с ЛПВП и приобретают от них апоС-II и апоЕ, образуя зрелые формы. Белок апоС-II является активатором фермента липопротеинли- пазы, белок апоЕ необходим для удаления из крови остаточных хиломикронов. 4. На эндотелии капилляров вышеперечисленных тканей находится фермент липопроте- инлипаза (ЛПЛ). Количество фермента увеличивается при действии инсулина и прогестерона. После взаимодействия хиломикрона сфер- ментом триацилглицеролы, находящиеся в составе хиломикронов, гидролизуются с образованием свободных жирных кислот. Жирные кислоты перемещаются в клетки органа, либо остаются в плазме крови ив комплексе с альбумином разносятся с кровью в другие ткани. Липопротеинлипаза способна удалить до 90% всех ТАГ, находящихся в хиломикроне или ЛПОНП. 6. После окончания работы ЛПЛ остаточные хиломикроны попадают в гепатоциты посредством апоЕ-рецепторного эндоцитоза и разрушаются. ХАРАКТЕРИСТИКА ЛИПОПРОТЕИНОВ ОЧЕНЬ НИЗКОЙ ПЛОТНОСТИ |