Биохимия. Полный набор лекций. Нейромедиаторов
 Скачать 18.11 Mb.
|
|
Общая характеристика Липопротеины очень низкой плотности синтезируются в печени из эндогенных и экзогенных липидов, в их составе преобладают ТАГ, около 40% от массы составляют белок, фосфолипиды и холестерол (8% белка, 60% ТАГ, 6% ХС, 12% эфиров ХС, 14% фосфолипидов, основным белком является апоВ-100, выполняющий структурную функцию, в норме концентрация 1,3-2,0 гл, слабо атерогенны. Функция Транспорт эндогенных и экзогенных ТАГ от печени в ткани, запасающие и использующие жиры. Метаболизм 1. Первичные ЛПОНП образуются в печени из пищевых жиров, достигающих гепатоцитов с остаточными хиломикронами, и новосинтезированных из глюкозы жиров, содержат только апоВ-100; 2. В крови первичные ЛПОНП взаимодействуют с ЛПВП и приобретают от них апоС-II и апоЕ, образуя зрелые формы. 3. Аналогично хиломикронам, на эндотелии капилляров ряда тканей зрелые ЛПОНП подвергаются воздействию липопротеинлипазы с образованием свободных жирных кислот. Жирные кислоты перемещаются в клетки органа, либо остаются в плазме крови ив комплексе с альбумином разносятся с кровью в другие ткани. 4. Остаточные ЛПОНП (также называемые липопротеины промежуточной плотности, ЛППП) либо эвакуируются в гепатоциты посредством эндоцитоза, связанного с рецепторами к апоЕ и апоВ-100-белкам, либо после воздействия на них печеночной ТАГ-липазы Строение и обмен липидов только в синусоидах печени) превращаются в следующий класс липопротеинов – липо- протеины низкой плотности (ЛПНП). ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ОБМЕН ЛИПИДОВ ИСТОЧНИКИ И СУДЬБА ЖИРНЫХ КИСЛОТ bЖирные кислоты входят в состав большей части липидов. Поэтому вопросы обмена липидов – это, как правило, вопросы обмена жирных кислот, их источники и пути дальнейших превращений. Судьба жирной кислоты зависит от ее строения (насыщенная ЖК или полиненасыщен- ная ЖК) и от внутриклеточных условий (наличие или отсутствие энергии. Состояние покоя и отдыха в абсорбтивный период В течение нескольких часов после приема пищи насыщенные и мононенасыщенные жирные кислоты (НЖК) поступают в определенные ткани из хиломикронов и ЛПОНП, те. в ткани, имеющие липопротеинлипазу на эндотелии капилляров. Одновременно в печении жировой клетке жирная кислота синтезируется из глюкозы и также направляется в липоге- нез на синтез ТАГ. Параллельно в этот период времени в печени жирные кислоты способны синтезироваться из избытка экзогенной глюкозы и полученные эндогенные жирные кислоты этерифи- цируются с глицеролом в реакциях липогенеза с образованием ТАГ. Далее они транспортируются из печени в ткани, имеющие липопротеинлипазу, в составе ЛПОНП. В клетках жировой ткани после приема пищи насыщенная жирная кислота либо синтезируется из глюкозы, либо поступает из хиломикронов и ЛПОНП. Далее она направляется в липогенез и запасается в составе ТАГ. Если липопротеинлипазы нет в ткани, то жирная кислота доставляется сюда в комплексе с альбумином (как в случае со скелетной мышцей. Этот комплекс образуется после работы липопротеинлипазы в других тканях. Полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) обычно поступают в клетки в виде эфиров холестерола ив составе фосфолипидов ЛПВП и ЛПНП. Эти кислоты необходимы для синтеза эйкозаноидов в некоторых видах клеток либо они участвуют в синтезе фосфолипидов для мембран клетки. Голодание, мышечная работа, состояние покоя в постабсорбтивный период В постабсорбтивный период и при голодании хиломикроны и ЛПОНП в крови отсутствуют. Так как данному состоянию обычно сопутствует гипогликемия, то для ее компенсации из поджелудочной железы секретируется глюкагон. Под влиянием глюкагона и других гормонов в жировых депо активируется расщепление ТАГ до жирных кислот и глицерола (ли- полиз ). Транспорт жирных кислот, вышедших в кровь, осуществляется альбумином. В состоянии покоя, когда процессы пищеварения уже закончились, при длительном голодании (более 20 часов) и при физической нагрузке в большинстве клеток, кроме нейронов и эритроцитов, жирные кислоты используются для образования энергии в процессах окисления и ЦТК (50% и более всей энергии клетки. В печени при длительном голодании жирная кислота направляется в кетогенез на синтез кетоновых тел. www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ТРИ А Ц ИЛ ГЛ И Ц ЕР О ЛОВ Распад ТАГ (липолиз, мобилизация жира) идет в жировых клетках постоянно и обычно существует равновесие между синтезом и распадом ТАГ. В состоянии покоя печень, сердце, скелетные мышцы и другие ткани (кроме эритроцитов и нейроцитов) более 50% энергии получают из окисления жирных кислот, поступающих из жировой ткани благодаря фоновому липолизу. Мобилизация жира активируется при нормальных физиологических стрессовых ситуациях – эмоциональный стресс, мышечная работа, голодание, при патологических состояниях – сахарный диабет I типа, другие гормональные заболевания гиперкортицизм, гипертиреоз. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МОБИЛИЗАЦИИ ЖИРОВ В целом мобилизацию жира можно представить как последовательность следующих событий 1. Липолиз – гормонзависимый распад ТАГ в жировой ткани (см ниже) или резервных ТАГ в самой клетке. 2. Транспорт жирных кислот из жировой ткани по крови в комплексе с альбумином. 3. Проникновение жирной кислоты в цитозоль клетки-мишени. 4. Активация жирной кислоты через присоединение HSКоА. 5. Карнитин-зависимое перемещение жирной кислоты в митохондрию. Строение и обмен липидов 240 6. Окисление жирной кислоты с образованием ацетильных групп (ацетил-SКоА). 7. Сгорание ацетил-SКоА в цикле лимонной кислоты или синтез (только в печени) кетоновых тел. ГОРМОН ЗАВИСИМАЯ АКТИВАЦИЯ ТА ГЛ И ПАЗЫ bГормонзависимая активация ТАГ-липазы адипоцитов адреналином и глюкагоном происходит при напряжении организма (голодание, длительная мышечная работа, охлаждение. В первую очередь активность ТАГ-липазы зависит от соотношения инсу- лин /глюкагон. В целом последовательность событий липолиза выглядит следующим образом 1. Молекула гормона (адреналин, глюкагон, АКТГ) взаимодействует со своим рецептором. 2. Активный гормон-рецепторный комплекс воздействует на мембранный белок. 3. белок активирует фермент аденилатциклазу. 4. Аденилатциклаза превращает АТФ в циклический АМФ (цАМФ) – вторичный посредник (мессенджер). 5. цАМФ аллостерически активирует фермент протеинкиназу А. 6. Протеинкиназа А фосфорилирует ТАГ-липазу и активирует ее. 7. ТАГ-липаза отщепляет от триацилглицеролов жирную кислоту вили положении с образованием ДАГ. Кроме ТАГ-липазы, в адипоцитах имеются еще ДАГ-липаза и МАГ- липаза, активность которых высока и постоянна, однако в покое она не проявляется из-за отсутствия субстрата. Как только в клетке появляются ДАГ, начинает работать постоянно активная ДАГ-липаза, продукт ее реакции МАГ является субстратом для МАГ-липазы. Кроме гормонов, влияющих на активность аденилатциклазы через белки, существуют иные механизмы регуляции. Например, соматотропный гормон увеличивает количество аденилатциклазы, глюкокортикоиды способствуют синтезу ТАГ-липазы. www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии Инсулин препятствует влиянию остальных гормонов на липолиз, т.к. он активирует фермент фосфодиэстеразу, которая гидролизует цАМФ и, следовательно, снижает активность ТАГ-липазы. Также он активирует протеинфосфатазы, дефосфорилирующие ТАГ- липазу. ТРАНСПОРТ ЖИРНЫХ КИСЛОТ ИГЛ И Ц ЕР ОЛА В результате липолиза в адипоцитах образуются свободный глицерол и жирные кислоты. Глицерол с кровью доставляется в печень и почки, здесь фосфорилируется и окисляется в метаболит гликолиза диоксиацетонфосфат. В зависимости от условий ДАФ может включаться в реакции глюконеогенеза (при голодании, мышечной нагрузке) или окисляться в гликолизе до пировиноградной кислоты. Жирные кислоты транспортируются в крови в комплексе с альбуминами плазмы при физической нагрузке – в мышцы, в обычных условиях и при голодании – в мышцы и большинство тканей, однако при этом около 30% жирных кислот захватывается печенью. При голодании и физической нагрузке после проникновения в клетки жирные кислоты вступают на путь окисления. Строение и обмен липидов 242 β - ОКИСЛЕНИЕ ЖИРНЫХ КИСЛОТ bРеакции окисления происходят в митохондриях большинства клеток организма кроме нервных клеток. Для окисления используются жирные кислоты, поступающие в ци- тозоль из крови или появляющиеся при внутриклеточном липолизе ТАГ. 1. Прежде, чем проникнуть в матрикс митохондрий и окислиться, жирная кислота в цитозоле должна активироваться. Это осуществляется присоединением коэнзи- ма Ас образованием ацил-SКоА. Ацил- SКоА является высокоэнергетическим соединением. Необратимость реакции достигается гидролизом дифосфата на две молекулы фосфорной кислоты. 2. Ацил-SКоА неспособен проходить через митохондриальную мембрану, поэтому существует способ его переноса в комплексе с витаминоподобным веществом карнитином. На наружной мембране митохондрий имеется фермент карнитин-ацилтрансфераза I. Карнитин синтезируется в печении почках и затем транспортируется в остальные органы. Во внутриутробном периоде ив первые годы жизни значение карнитина для организма чрезвычайно важно. Энергообеспечение нервной системы детского организма ив частности, мозга осуществляется за счет двух параллельных процессов карнитин-зависимого окисления жирных кислот и аэробного окисления глюкозы. Карнитин необходим для роста головного и спинного мозга, для взаимодействия всех отделов нервной системы, ответственных за движение и взаимодействие мышц. Существуют исследования, связывающие с недостатком карнитина детский церебральный параличи феномен "смерти в колыбели. Дети раннего возраста, недоношенные и дети с малой массой особенно чувствительны к недостаточности карнитина. Эндогенные запасы у них быстро истощаются при различных стрессовых ситуациях (инфекционные заболевания, желудочно-кишечные расстройства, нарушения вскармливания. Биосинтез карнитина резко ограничен в связи с небольшой мышечной массой, а поступление с обычными пищевыми продуктами неспособно поддержать достаточный уровень в крови и тканях. 3. После связывания с карнитином жирная кислота переносится через мембрану транслока- зой. Здесь на внутренней стороне мембраны фермент карнитин-ацилтрансфераза II вновь образует ацил-SКоА который вступает на путь окисления. 4. Процесс собственно окисления состоит из х реакций, повторяющихся циклически. В них последовательно происходит окисление, гидратирование и вновь окисление го ато- www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии 243 ма углерода (положение. В последней реакции от жирной кислоты отщепляется аце- тил-SКоА. Оставшаяся укороченная на два углерода жирная кислота возвращается к первой реакции и все повторяется снова, до тех пор, пока в последнем цикле не образуются два ацетил-SКоА. Окисление жирных кислот с нечетным числом углеродных атомов Жирные кислоты с нечетным числом углеродов поступают в организм с растительной пищей и морепродуктами. Их окисление происходит по обычному пути до последней реакции, в которой образуется пропионил-SКоА. Суть превращений пропионил-SКоА сводится к его карбоксилированию, изомеризации и образованию сукцинил-SКоА. В этих реакциях участвуют биотин и витамин В Строение и обмен липидов Окисление ненасыщенных жирных кислот При окислении ненасыщенных жирных кислот возникает потребность клетки в дополнительных ферментах изомеразах. Эти изомеразы перемещают двойные связи в жирнокис- лотных остатках изв положение, и переводят природные двойные связи из цис- в транс- положение. Таким образом, уже имеющаяся двойная связь готовится к окислению и пропускается первая реакция цикла, в которой участвует ФАД. ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЙ БАЛАНС β - ОКИСЛЕНИЯ При расчете количества АТФ, образуемого при окислении жирных кислот необходимо учитывать количество образуемого ацетил-SКоА – определяется обычным делением числа атомов углерода в жирной кислоте на 2. число циклов окисления. Число циклов окисления легко определить исходя из представления о жирной кислоте как о цепочке двухуглеродных звеньев. Число разрывов между звеньями соответствует числу циклов окисления. Эту же величину можно подсчитать по формуле (n/2 -1), где n – число атомов углерода в кислоте. наличие двойных связей в жирной кислоте. Впервой реакции окисления происходит образование двойной связи при участии ФАД. Если двойная связь в жирной кислоте уже имеется, то необходимость в этой реакции отпадает и ФАДН 2 не образуется. Количество необразованных ФАДН 2 соответствует числу двойных связей. Остальные реакции цикла идут без изменений. количество энергии АТФ, потраченной на активацию. Пример 1. Окисление пальмитиновой кислоты Так как имеется 16 атомов углерода, то при окислении образуется 8 молекул ацетил- SКоА . Последний поступает в ЦТК, при его окислении водном обороте цикла образуется 3 www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии молекулы НАДН, 1 молекула ФАДН 2 и 1 молекула ГТФ, что эквивалентно 12 молекулам АТФ. Итак, 8 молекул ацетил-SКоА обеспечат образование 8×12=96 молекул АТФ. Для пальмитиновой кислоты число циклов окисления равно 7. В каждом цикле образуется молекула ФАДН 2 и 1 молекула НАДН. Поступая вдыхательную цепь, в сумме они "дадут" 5 молекул АТФ. Таким образом, в 7 циклах образуется 7×5=35 молекул АТФ. Двойных связей в пальмитиновой кислоте нет. На активацию жирной кислоты идет 1 молекула АТФ, которая, однако, гидролизуется до АМФ, то есть тратятся 2 макроэргические связи. Таким образом, суммируя, получаем 96+35-2 =129 молекул АТФ. Пример 2. Окисление линолевой кислоты Т.к. число атомов углерода равно 18, то количество молекул ацетил-SКоА равно 9. Значит в ЦТК образуется 9×12=108 молекул АТФ. Число циклов окисления равно 8 . При расчете получаем 8×5=40 молекул АТФ. В кислоте имеются 2 двойные связи. Следовательно в двух циклах окисления не образуется молекулы ФАДН 2 , что равноценно потере 4 молекул АТФ. На активацию жирной кислоты тратятся 2 макроэргические связи. Таким образом, энергетический выход 108+40 −4−2=142 молекулы АТФ. КЕТОНОВЫЕ ТЕЛА К кетоновым телам относят три соединения близкой структуры – ацетоацетат, 3-гидроксибутират и ацетон. Стимулом для образования кетоновых тел служит поступление большого количества жирных кислот в печень. Как уже указывалось, при состояниях, активирующих липо- лиз в жировой ткани, около 30% образованных жирных кислот задерживаются печенью. К этим состояниям относится голодание, сахарный диабет I типа, длительные физические нагрузки, богатая жирами диета. В обычных условиях синтез кетоновых тел также идет, хотя в намного меньшем количестве. У детей до 7 лет под влиянием различных стимулов (краткое голодание, инфекции, эмоциональное возбуждение) ускоряется синтез кетоновых тел и может легко возникать ке- тоацидоз, сопровождающийся неукротимой рвотой ("ацетонемическая рвота. Причиной этому служит неустойчивость углеводного обмена и малые запасы гликогена у детей, что усиливает липолиз в адипоцитах, накопление жирных кислот в крови и, следовательно, кето- генез. Синтез ацетоацетата происходит только в митохондриях печени, далее ацетоацетат либо восстанавливается до 3-гидроксибутирата, либо спонтанно декарбоксилируется до ацетона. Далее все три соединения поступают в кровь и разносятся по тканям. Ацетон, как летучее вещество, удаляется с выдыхаемым воздухом и потом. Все кетоновые тела могут выделяться с мочой. Используются кетоновые тела всеми тканями, кроме печении эритроцитов. Особенно активно, даже в норме, они потребляются миокардом и корковым слоем надпочечников. Строение и обмен липидов Синтез ацетоацетата происходит только в митохондриях печени, далее ацетоацетат либо восстанавливается до 3-гидроксибутирата, либо спонтанно декарбоксилируется до ацетона. Далее все три соединения поступают в кровь и разносятся по тканям. Ацетон, как летучее вещество, удаляется с выдыхаемым воздухом и потом. Все кетоновые тела могут выделяться с мочой. Используются кетоновые тела всеми тканями, кроме печении эритроцитов. Особенно активно, даже в норме, они потребляются миокардом и корковым слоем надпочечников. Реакции утилизации происходят в обратном порядке. В цитозоле 3-гидроксибутират окисляется, образующийся ацетоацетат проникает в митохондрии, активируется за счет сук- цинил-SКоА и превращается в ацетил-SКоА, который сгорает в ЦТК. www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии ЗАПАСАНИЕ ЖИРОВ Реакции биосинтеза липидов могут идти клетках всех органов. Субстратом для синтеза жиров de novo является глюкоза. Как известно, попадая в клетку, глюкоза окисляется по гликолитическому пути до пировиноградной кислоты. Пируват в митохондриях декарбоксилируется в ацетил-SКоА и вступает в ЦТК. Однако в состоянии покоя, при отдыхе, при наличии достаточного количества энергии в клетке реакции ЦТК (в частности, изоцитратдегидрогеназная реакция) блокируются избытком АТФ и НАДН. В результате накапливается первый метаболит ЦТК – цитрат. По градиенту концентрации он перемещается в цитозоль, расщепляется с образованием ацетил-SКоА, который далее используется в биосинтезе холестерола, жирных кислот и триацилглицеролов. БИОСИНТЕЗ ЖИРНЫХ КИСЛОТ bБиосинтез жирных кислот наиболее активно происходит в цитозоле клеток печени, кишечника, жировой ткани в состоянии покоя или после еды. Условно можно выделить 4 этапа биосинтеза 1. Образование ацетил-SКоА из глюкозы или кетогенных аминокислот. 2. Перенос ацетил-SКоА из митохондрий в цитозоль: может быть в комплексе с карнитином, также как переносятся высшие жирные кислоты, но здесь транспорт идет в другом направлении, обычно в составе лимонной кислоты, образующейся впервой реакции ЦТК. Поступающий из митохондрий цитрат в цитозоле расщепляется АТФ-цитрат-лиазой до оксалоацетата и ацетил-SКоА. Оксалоацетат в дальнейшем восстанавливается до малата, и последний либо переходит в митохондрии (малат-аспартатный челнок, либо декарбоксилируется в пируват " |